Fosfor kontrolünde ilaç dışı tedaviler: Diyet ve Diyaliz Dr. H. Asuman Yavuz Kemerburgaz Üniversitesi MedicalPark Hastanesi 15.11.2013, Antalya
Fosfor kontrolünde ilaç dışı tedaviler: Diyet ve Diyaliz
Dr. H. Asuman Yavuz
Kemerburgaz Üniversitesi
MedicalPark Hastanesi
15.11.2013, Antalya
Fosfor
Atomik ağırlığı 31 Dalton, doğada Fosfat olarak bulunmaktadır.
Doğada ilk elemental fosfor 17. yüzyılda idrarda çözünmüş fosfat iyonu olarak bulunmuştur.
Ölçülen Fosfor düzeyi vücut Fosfor düzeyinin %0.1’ini oluşturmaktadır
Fosfor Yaşayan organizmalarda fosfor elementi esansiyeldir
Fosforun %85’i vücutta kemik ve dişlerde kalsiyum fosfat tuzu olarak bulunmaktadır
Fosfolipidler (örn.fosfotidil kolin) hücre membranının ana yapıtaşıdır
Enerji üretimi ya da enerjinin kimyasal olarak saklanması ATP ve Cre-PO4
Nükleik asitler fosfat içeren uzun zincirledir
Çeşitli enzimler, hormonlar ve hücre içi ileti molekülleri fosforilasyon ile görev yapmaktadırlar
Fosfor vücut sıvılarında H iyonu için en önemli tampon maddedir
2-3 Difosfo gliserat RBC lerde Hg e bağlanır ve doku oksijenizasyonunda önemli rol oynar
Giriş&Son söz
Böbrek fosfor dengesini sağlayan ana organdır.
Evre 3-5 yani diyaliz hastaları için hiperfosfatemi en önemli kardiyovasküler mortalite nedenidir.
Hiperfosfatemi tedavisi; diyet fosfor alımının azaltılması, fosfor bağlayıcı ajan kullanımı, ve değişik diyaliz modaliteleri ile fosfor eliminasyonu sağlanarak yapılır
Böbrek yetmezliğinde yüksek serum fosforu;
Hiperparatiroidizm ve renal osteodistrofiyi kötüleştirerek,
Vasküler kalsifikasyon ve kardiyovasküler olayları arttırarak,
Mortaliyeti arttırır!
GFH ↓
Fosfor ↑
PTH ↑ Kalsitriol ↓
Kestenbaum B, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-8
Ca ↓
Vasküler kalsifikasyon
KV mortalite
Kemik hastalığı
Kronik Böbrak Hastalığı Progresyonu
Glomerül Filtrasyon Oranı (mL/min/1.73 m2)
1
90
2
60–89
Orta Böbrek Fx
3
30–59
Ciddi Böbrek Fx
4
15–29
Böbrek
Yetmezliği
5
< 15 (diyaliz)
Adapted from NKF-K/DOQI. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 2):S1-S266.
Hafif Böbrek Fx
Böbrek Hasarı
ESRD
Kronik Böbrek Yetmezliği Evreleri
Evre GFR (ml/dak/1.73 m2) Homestaz üzerine etkileri
1 ≥90 Minimal, sekresyon ve ekskresyon fonksiyonları normal
2 60-89 Semptom yok;HT, anemi, Ca ve P met. bozuklukları
3 30-59 Halsizlik, anemi, ödem, HT, anemi, Ca ve P met. Fx. bozuklukları
4 15-29 Genellikle semptomatik, RRT için hazırlanma
5 <15 Diyaliz veya Tx
Fosfat Dengesi
1 200 mg
130 mg700 mg
(< %1)
(%85)
(15%)
Yumuşak doku
PlazmaKemik
Bağırsak
500 mg
130 mg(< %1)
Böbrek
Bağırsak
700 mg
Goodman WG. Med Clin North Am. 2005;89:631-647.
Plazma PO4: 2. 5–4. 5 mg/dL
Total vücut PO4 : 500–700 g
KBY’de Fosfat Alımı ile Sekonder HPT’nin İlişkisi
0
200
400
600
800
1000
1200
0 20 40 60 80
GFR (ml/dk)
PT
H (
U)
Normal diyet
Düşük P diyet
Slatopolsky, Caglar, J Clin Invest, 1971
Fosfat Retansiyonunun Etkileri
Fosfat retansiyonu
Kalsitriol PTH ya direnç Paratiroid hücre proliferasyonu
Paratiroidde Kalsitriole
direnç
Kalsemik yanıtta Hipokalsemi
PTH sekresyonu
Kronik Böbrek Hastalığında Anormal D vi t amini , PTH, Ca ve P Düzeyleri
Kestenbaum, B, J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528
Hesaplanan kreatinin kl i rensine göre ortalama serum fosfor düzeyleri
Medscape Nephrology, 2012
GFD ↓
Fosfat atılımında azalma
FGF23 sekresyonunda ar t ış
Fosfat reabsorbsiyonunda azalma
Aktif vit D düzeyinde azalma PTH sekresyonunda artış
Barsaklardan Ca ve P reabsorbsiyonunda azalma
Serum C
a
düzeyinde azalma
Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): Kardiyovasküler (KVS) Risk ve Vasküler Kalsifikasyon
KBH ABD de yaklaşık 20 milyon insanı (NKF, 2006), Türkiye’de yaklaşık 7 milyon insanı etkilemektedir (CREDİT).
Diyaliz hastalarında KVS mortalite>%50 (Albaaj 2003, p 581)
Otopside KV kalsifikasyon >%60 (Albaaj 2003, p 581)
Yüksek serum PO4 ve CaxPO4 oranı KV ölümü arttırmaktadır (Ganesh 2001, p 2134-2135)
KV ölüm KBY Evre 3 te bile başlamaktadır (Go 2004, p 1300)
Mortality Increases With Serum Phosphate Levels In Stage 3 CKD
0,95
1,91,83
1,341,32
1,14
1.0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
<2.5 2.5-3.0 3.0-3.5 3.5-4.0 4.0-4.5 4.5-5.0 >5.0
Kestenbaum et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528.
Serum Phosphate mg/dL
Ad
juste
d H
aza
rds R
atio
0.01
0.1
1
10
100
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85
GP Male
GP Female
GP Black
GP White
Dialysis Male
Dialysis Female
Dialysis Black
Dialysis White
Age (years)
An
nu
al C
VD
Mo
rtal
ity
(%)
GP = General Population
Foley et al. Am J Kidney Dis. 1998;32(suppl 3):S112-S119.
Son Dönem Böbrek Yetmezliği
Hastalarında KVS mortalitesi artmıştır
K/DOQI Önerileri
Plasma PTH Serum Ca Serum P Ca*P
Evre 3 35 to 70 pg/mL
8.4 to 10.4 mg/dL
2.7 to 4.6 mg/dL
<55 mg2/dL2
Evre 4 70 to 110 pg/mL
8.4 to 10.4 mg/dL
2.7 to 4.6 mg/dL
<55 mg2/dL2
Evre 5 150 to 300 pg/mL
8.4 to 9.5 mg/dL
3.5 to 5.5 mg/dL
<55 mg2/dL2
Diyette Fosfor Kısıtlaması
•Evre 3 ve 4 KBH’ da serum fosforu >4.6 mg/dL**,
•Evre 5 KBH da >5.5 mg/dL’ nin* üzerindeyse diyetteki fosfor alımı 800-1000 mg/gün olarak kısıtlanmalıdır (diyet ile alınan protein miktarı ayarlanmış)
* KANIT
** GÖRÜŞ
Tüm nedenlere bağlı mortalite riski; PTH, Ca, ve P ilişkili (DOPPS)
Tentori F, et al. AJKD 52:519, 2008
KDOQI hedeflerine göre fo sfat düzeyleri ve sağkalım i
l
işkisi
Eddington H et al. CJASN 2010;5:2251-2257
KDIGO Hedeflerine Ulaşan Hasta Oranları
%
Fuque D, NDT 2013;28:360-367
8377 HD h
a
stası
İzlem s
ü
resi 2 yıl
Mortality predictability of the difference of the percentiles of the changes in dietary protein intake,
represented by nPNA (nPCR), and serum P concentration in 30,075 MHD patients.
Kalantar-Zadeh K. et al. JASN 2010, 5
Fosfor K
o
n trolünü Etkileyen Faktörler
Diyet ve hasta uyumu
Fosfor bağlayıcılar
Diyaliz yeterliliği
Fosfor en çok proteinlerde bulunur
Organik fosfor hidrolize edildikten sonra inorganik fosfat olarak barsaktan emilmektedir
Pek çok sebze ve meyve az miktarda fosfor içermektedir
Organik fosfat bitkisel kaynaklı besinler içinde en fazla kurubaklagillerde fitat olarak bulunmaktadır
İnsan vücudunda fitaz enzimi bulunmadığı için bitkisel kaynaklı fosforun emilimi düşüktür
KBH evresi Protein alımı Fosfor alımı
Evre 3 0.6-0.8 gr/kg/gün 8-10 mg / kg/ gü n
Evre 4 0.6-0.8 gr/kg/gün 5-10 mg / kg/ gü n
Evre 50.6-0.8 gr/kg/gün
0.3-0.5 gr/kg/gün + EA A -KA
+ fosfor b
a
ğlayıcı ajan
4-6 mg/kg/gün
Diyaliz 1.0-1.4 gr/kg/gün1000-800 mg
+ fosfor b
a
ğlayıcı ajan
Hemodiyaliz&Periton diyalizi protein alımı?
• 1.2 gr protein/ Kg Hemodiyaliz Hastaları
• 1.2 - 1.3 gr protein/Kg Periton Diyaliz Hastaları
Serum Fosfor kontrolü
Serum fosfor düzeyi 2.7-4.6 mg/dL
Kronik böbrek hasarı ilerleyinceye kadar serum fosfor düzeyleri PTH ve FGF-23 etkisi ile normal aralıkta kalabilmektedir
Barsak emilimi 1,25 (OH)2 Vit D nedeniyle artmaktadır
Fosfor bağlayıcıların kullanımı gerekebilir
Diyette fosfor kısıtlaması yapılması gerekebilir
Fosfor emilimi≅Fosfor atılımı
Emilim hem aktif hem de pasif olmaktadır
Organik yiyeceklerde ki fosfor emilimi %40-60
Fosforlu yiyecek katkı maddelerinde ki inorganik fosfor %90 oranında emilmektedir
Fosfor %90 ı glomerülden filtre edilmekte ve çoğunluğu tübülden reabsorbe
Böbrekler regülasyonda ana rolü oynamaktadır
Fosfor emilimi kaynağa göre değişiklik gösterir organik<inorganik
Organik fosfor
%40-60 emilim, fitatların emilimi az
Süt ve süt ürünleri
Et, kümes ürünleri, balık
Soya, mantar
Fındık ve tohumlar
Kurutulmuş gıdalar, bezelye
Tahıllar
Inorganik fosfor
%90 emilim
Yiyecek katkı ve destek maddeleri
Kalsiyum güçlendirme
Fosfat içeren katkı maddeleri Disodyum fosfat
Dikalsiyum fosfat
Monosodyum fosfat
Fosforik asid
Sodyum heksametafosfat
Sodyum tripolifosfat
Tetrasodyum pirofosfat
Trisodyum fosfat
Fosfat içeren katkı maddeleri
Tipik amerikan diyetinde günlük katkı maddesiyle PO4 alımı 1990 lı yıllarda 470 mg/gün
1000 mg/gün…..2000 li yıllar
Katkı maddesi içeren yiyecekler düşük kaliteli ve düşük maliyetli
Bu nedenle toplumun gelir seviyesi düşük kesimi için fosfor yükü daha fazla olmakta
Gutiérrez O M et al. JASN 2010;21:1953-1960
Gelir düzeyi, ırk ve serum fosfat düzeyleri ilişkisi
Fosfat içeren katkı maddeleri barsaklardan % 100 emilirken doğal fosfatlar %30-60 oranında emilirler. …tatlandırıcılar, koruyucular, renklendiriciler, raf ömrünü uz atan katkı maddeleri..
Kesitsel çalışma çalışma Hemodiyalize girmeyen 2879 KBH
Fosfor Kaynağı Fosfor İçeriği Emilim
Organik fosfor
Hayvansal Yüksek % 40-60
Bitkisel Yüksek % 10-30
İnorganik fosfor
(İşlenmiş ve katkılı
yiyecekler)
Değişken % 80-90
Fosfor/Protein Oranı: Yiyeceklerde Fosfor miktarını değerlendirmenin yeni yolu
Fosfor (mg)/Protein (gr) Yüksek orana sahip yiyeceklerden kaçınmak gereklidir
HAYVANSAL
Eritilmiş peynir 944
Kaşar peyniri 563
Yumurta sarısı 508
Beyaz peynir 302
Hamsi 300
Dana eti 200
Tavuk 200
Balık 180
Bütün yumurta 180
Kuzu eti 138
Süt 93
Yağsız yoğurt 87
BİTKİSEL
Kabak çekirdeği 1144
Ay çekirdeği 837
Tahin 732
Badem 504
Antep fıstığı 500
Barbunya 457
Börülce 457
Taze fasulye 426
Mercimek 425
Kuru fasulye 425
Bakla 391
Ceviz 380
Fındık 337
Bulgur 300Neskafe 460
Kola 375
Yumurta beyazı 1.4
Kuzu eti 6.3
Tavuk budu 6.5
Sığır eti 7.0
Tavuk g
ö
ğsü 7.5
Morina balığı 9.3
Cheeseburger 10.5
Salam 10.7
Salmon 13.4
Fasulye 14.4
Fıstık 15.1
Krem peynir 16.7
Mercimek 20.0
Badem 23.0
Ceviz 25.0
Çikolata 27.0
Bisküvi 28.1
Süt (az yağlı) 28.3
Tahin 43.1
Ay çekirdeği 59.7
Fosforun kaynağı
Fosfor/protein oranı
İşlenmiş veya katkı maddesi içerip içermediği
Peynir <100 – 1000 mg/100 gr
Protein içeriği Fosfor İçeriği Fosfor/Protein
Bütün yumurta 6.0 gr 85 mg 14 mg/gr
Sarısı 2.5 gr 80 mg 32 mg/gr
Beyazı 3.5 gr 5 mg 1.4 mg/gr
Bitkisel kaynaklı proteinler daha fazla fo sfor iç e rse de, fosforun
emilimi daha a
z
dı r
Ne yapmalı?
Suda bekletmek…sebze ve kurubaklagiller için fosfor miktarında
%51 azalma, et için %38 azalma, peynir için %19 azalma olmaktadır
Kaynatmak…
Diyet 1000 mg/g 7000 mg/hafta
Intestinal emilim (50-70%)
600 mg/g 4200 mg/hafta
Uzaklaştırma (HD) 800 mg/seans 2400 mg/ hafta
Uzaklaştırma (PD) 300-400 mg/g 2400 mg/ hafta
Fark + 1800 mg/ hafta
DİYALİZ HASTALARINDA FOSFAT BALANSI
Ketteler M, Gross ML, Ritz E. Kidney Int 2005;67:s120-7
• İnorganik fosfor küçük molekül ağırlıklı üremik toksin gibi davranmakta ve dağılım hacmi total vücut suyu dağılım hacmine eşittir.
• Hidrofilik doğasından ötürü fosfatın molekül ağırlığı anlamlı olarak artmaktadır.
• Fosfat molekülü üre ile kıyaslandığı zaman hücre membranından kolaylıkla geçememektedir.
• HD ve PD’de fosfat atılım karakteri bu nedenle küçük molekül ağırlıklı üremik toksin atılımından ziyade orta molekül ağırlıklı üremik toksin atılımına benzemektedir.
Fosfor klerensi fazları FAZ 1
Serum fosfor düzeyi
Filtre yüzey alanı
1/Filtre flux
Diyalizat akım hızı (Qd)
1/Kan akım hızı (Qb)
1/Antikoagülan (örn. Heparin)
Bikarbonat bazlı diyalizatın asidifikasyonunun Sitrat la yapılması
FAZ 2
Fosfor havuzlarından mobilizasyon hızı
Fiziksel aktivite
Diyaliz öncesinde veya diyaliz sırasında fiziksel aktivite %6-9 oranında Pi uzaklaştırılmasını arttırabilir ve kas perfüzyonunu kolaylaştırır.
HD ve HDF hastalarında serum PO4 düzeyleri
Davenport A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:897-901
Frequency distribution curves of the pre-dialysis midweek serum phosphate concentrations in the haemodialysis
patients
(black bars) and haemodiafiltration patients (white bars).
Davenport A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:897-901
Hemodiyafiltrasyon (HDF)
Online HDF orta molekül ağırlıklı üremik toksinlerin ve fosfatın atılımı daha fazla olmaktadır.
Geleneksel postdilüsyon ve predilüsyon modu bu tedavide uygulanabilmektedir.
Postdilüsyon HDF’nin predilüsyon HDF’e göre daha etkili olduğu gösterilmiştir.
Karışık dilüsyon prediyaliz Hct yüksek olan ve postdilüsyon HDF de filtrede pıhtılaşmaya neden olabileceği için daha avantajlı olabilir.
Diyaliz sayısının 3-6/hafta olması yaşam kalitesini arttırmakta ve daha iyi fosfor kontrolü sağlamaktadır
Haftalık diyaliz saatinin 12 saatten 15 saate çıkarılması posfat atılımında %13 artış sağlamaktadır.
Penne EL, et al. Am J Kidney Dis 2009;55:77-87
251 h
a
s ta →
HD F
242 h
a
s ta →
Low-flux HDİzlem süresi 6
ay
p<0.001
p=0.5
p=0.04
Periton Diyalizi (PD) Hiperfosfatemi PD hastalarında da sık görülür ve KVS mortalite ile ilişkilidir.
Fosfat anyonları, kapiller duvar ve interstisyel matriksde olduğu gibi negatif elektrik yüklüdür.
Bu nedenle fosfat üreye göre daha zor periton membranından difüze olur.
Sonuç olarak, akış direnci artar. Periton membranından fosfat transferi ozmotik, kimyasal ve elektriksel farklılığa göre olmaktadır. Ayrıca transmembran fosfat taşıyıcıları da transferi etkilemektedir.
Bu nedenle karışık bir işlemdir.
PD hastalarında periton Pi klerensi kreatinin ve üre klerensine göre daha düşüktür.
Peritoneal Diyalizinde Fosfat Dengesi: Ultrafiltrasyonun rolü
Granja CA et al Contrib Nephrol 2009; 163:198-205
Periton Membranının Transport Özelliklerine göre Fosfat Klerensi
Sedlacek M et al Am J Kidney Diseases 2000; 36: 1020-1024
Badve SV et al Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1711–1717
Periton membranının transfer özelliklerine göre fosfat klerensi
49,5
42,4
35,6
49,7
36,4
28,9
0
10
20
30
40
50
60
H HA LA & L
CAPD APD
Periton membranının transfer özelliklerine göre fosfat klerensi
Badve SV Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1711–1717
0
10
20
30
40
50
60
Evenepoel Sedlacek Gallar
CAPD
CCPD
PD modalitesine göre periton fosfat klerensi
Sonuç olarak; PD de toplam PO4 klerensi= RRF+Peritoneal klerens
PD de PO4 klerensi limitli
NIPD nin fosfat klerensi CAPD e göre daha düşük çünkü PO4 klerensinde zaman önemli
Yüksek akımlı CCPD periton PO4 klerensinde marjinal artış yapmakta
K/DOQI klavuzlarına göre KT/V 1.7 e düştüğü zaman PD de PO4 klerensi daha da zorlaşmakta
Hiperfosfatemiyi önlemek için hastaların fosfat bağlayıcı tedavi almaları gereklidir.
Çalışmanın özellikleri
Cross sectional, 24 merkez, 3 ülke (Kanada, Yunanistan ve Türkiye), 530 hasta (235 kadın, 295 erkek)
Mean serum fosfor düzeyi 4.971.3 mg/100 ml, serum kalsiyum düzeyi 9.47±1.07 mg/100 ml, iPTH 267.73pg/ml, CaXPo=43.9, 25(OH)D3 8.379.3 ng/ml,
Hastaların %14’ü hipofosfatemik, serum P < 3.5 mg/ml, büyük çoğunluğu (307 hasta, 58%) serum fosfat=3.5-5.5 mg/ml. Serum P≥ 5.5 mg/ml 28% (149 hasta) .
Sonuçlarımıza göre, periton diyalizi hastalarının büyük çoğunluğunda diyet ve oral fosfor bağlayıcıların kullanımı ile yeterli fosfor kontrolü sağlanabilmektedir.
Sonuç
Ciddi hiperfosfatemi Evre 3-5 böbrek yetmezliği hastalarında total ve KVS mortalitesinde ciddi artışa neden olmaktadır
Serum fosfor düzeylerini normale getirme hedefi diyaliz orderinın bireyselleştirilmesi ve diyet ve tedavi seçeneklerinin de uygun seçilmesi ile olmaktadır.
Hiperfosfatemi tedavisi son dönem böbrek yetmezliği hastalarında ana hedeftir
Ek risk faktörlerinin birlikteliği mortaliteyi ayrıca arttırmaktadır.