Technische Universität München Fakultät für Medizin Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie des Klinikums rechts der Isar (Direktorin: Univ.-Prof. Dr. Stephanie E. Combs) Langzeitergebnisse von Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nach kurativer Radiochemotherapie von 1988-2006 Johanna Marie Heilmann Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation. Vorsitzender: Prüfer der Dissertation: Univ.-Prof. Dr. Ernst J. Rummeny 1. apl. Prof. Dr. Hans Carl-Wilhelm Eike Geinitz 2. Univ.-Prof. Dr. Stephanie E. Combs Die Dissertation wurde am 06.10.2014 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 11.03.2015 angenommen.
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Technische Universität München Fakultät für Medizin
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Technische Universität München
Fakultät für Medizin
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie
des Klinikums rechts der Isar
(Direktorin: Univ.-Prof. Dr. Stephanie E. Combs)
Langzeitergebnisse von Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nach
kurativer Radiochemotherapie von 1988-2006
Johanna Marie Heilmann
Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität
München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin
genehmigten Dissertation.
Vorsitzender:
Prüfer der Dissertation:
Univ.-Prof. Dr. Ernst J. Rummeny
1. apl. Prof. Dr. Hans Carl-Wilhelm Eike Geinitz
2. Univ.-Prof. Dr. Stephanie E. Combs
Die Dissertation wurde am 06.10.2014 bei der Technischen Universität München
eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 11.03.2015 angenommen.
Meiner Großmutter Eva gewidmet
Inhaltsverzeichnis
I
UINHALTSVERZEICHNIS
UU
ABBILDUNGSVERZEICHNIS III
TABELLENVERZEICHNIS IV
0BABKÜRZUNGSVERZEICHNIS V
1. EINLEITUNG 1
9B8B1.1 KLINIK UND MORPHOLOGIE DES ÖSOPHAGUSKARZINOMS 1
35B34B1.1.1 INZIDENZ, EPIDEMIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE 1 36B35B1.1.2 ANATOMIE DES ÖSOPHAGUS UND AUSBREITUNGSMUSTER DES ÖSOPHAGUSKARZINOMS 2 10B1.2 TNM-K LASSIFIKATION UND GRADING 3
11B10B1.3 DIAGNOSTIK 4
37B36B1.3.1 ANAMNESE UND SYMPTOMATIK 4 38B38B1.3.2 TUMOR- UND THERAPIEBEZOGENE UNTERSUCHUNG 5 12B11B1.4 THERAPIE 6
SOMA subjective, objective, management and analytic categories
TD Toleranzdosis
vs. versus
W weiblich
WHO World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation)
1. Einleitung
1
1. Einleitung
9B8B1.1 Klinik und Morphologie des Ösophaguskarzinoms
35B34B1.1.1 Inzidenz, Epidemiologie und Ätiologie
Jährlich erkranken in Deutschland 4.800 Männer und 1.380 Frauen an einem
Ösophaguskarzinom. Männer erkranken insgesamt dreimal häufiger und im Mittel auch
zwei Jahre früher als Frauen mit einem Altersgipfel um das 67. Lebensjahr (Kaatsch et
al., 2012). Damit zählt das Ösophaguskarzinom mit einem Anteil von 1,8% aller
bösartigen Neubildungen bei Männern bzw. 0,6% bei Frauen zu den selteneren
Tumoren. Dennoch ist die Mortalitätsrate in Deutschland und auch weltweit mit einigen
Ausnahmen jährlich steigend (Mühlhöfer et al., 2002). Dabei bestehen geographische
Unterschiede: besonders häufig ist das Ösophaguskarzinom in dem sogenannten „cancer
belt“, bestehend aus China, dem Iran und Teilen der früheren asiatischen
Sowjetrepubliken. Hier treten Inzidenzen von 100+ pro 100.000 Personen auf. Da in
dieser Arbeit lediglich Patienten mit Plattenepithelkarzinom eingeschlossen sind, wird
auf die gesonderte Ätiologie des Adenokarzinom sowie der Karzinome des
gastroösophagealen Übergangs nicht weiter eingegangen. Alkohol- und Nikotinabusus
sind vor allem in westlichen Kulturen die bekanntesten Risikofaktoren für das
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. Es herrscht eine direkte Korrelation zwischen
zugeführter Alkohol- und/ oder Nikotinmenge und dem Risiko einer Erkrankung.
Weitere Risikofaktoren sind Vitamin- und Eisenmangel (Plummer-Vinson-Syndrom),
Achalasie, häufiger Verzehr nitrosaminhaltiger Speisen und die autosomal-dominant
vererbte Keratosis palmaris et plantaris. Des Weiteren erhöht der Konsum
krebserregender Teerbestandteile, wie sie in Opium enthalten sind, oder aber auch
direkte Noxen, wie heiße Flüssigkeit/ Getränke, das Risiko einer Erkrankung. Die selten
vorkommenden Laugenverätzungen gelten ebenso als prädisponierende Faktoren für ein
Plattenepithelkarzinom (Czito et al., 2008, Fritz, 2006, Kaatsch et al., 2012, Ruf et al.,
2001). Der Großteil der Plattenepithelkarzinome befindet sich im mittleren und unteren
Ösophagusdrittel, nur etwa 10 bis 15% sind im oberen Drittel lokalisiert.
Bis vor einigen Jahren überwog in Deutschland der Anteil von Patienten mit
Plattenepithelkarzinom deutlich gegenüber jenen mit Adenokarzinom. Inzwischen
erreicht das Adenokarzinom gerade in stark industrialisierten Ländern wie den USA und
anderen angloamerikanischen Ländern einen Gesamtanteil von 40% bis 50% (vs.
2
1. Einleitung
Plattenepithelkarzinom 50-60%). Die Gründe für diese steigende Inzidenz der
Adenokarzinome sind bisher noch unklar (Fritz, 2006, Kaatsch et al., 2012).
36B35B1.1.2 Anatomie des Ösophagus und Ausbreitungsmuster des Ösophaguskarzinoms
Der Ösophagus beginnt auf Höhe des Ringknorpels und erstreckt sich etwa über 25 bis
30 cm. 1 bis 4 cm unterhalb des Zwerchfells mündet er in den Magen. Die endoskopisch
bzw. endosonographisch angegebene Tumorlokalisation bemisst sich ab den oberen
Schneidezähnen und beträgt etwa 40 cm ab Zahnreihe (aZr.) bis zum Magen (Schiebler,
2007). Der Ösophagus besteht aus einem zervikalen (15-18 cm aZr.) und einem
thorakalen Abschnitt. Der thorakale Abschnitt kann nochmals in einen suprabifurkalen
(19-25 cm aZr.), einen infrabifurkalen (26-34 cm aZr.) und einen abdominellen Anteil
bis zum gastroösophagealen Übergang (35-40cm aZr.) unterteilt werden. Oft beinhaltet
der Begriff der infrabifurkalen Lokalisation ebenso den abdominellen Anteil. Die Wand
des Ösophagus besteht von innen nach außen aus folgenden Schichten: innere
Epithelschicht, innere zirkuläre Muskelschicht, äußere longitudinale Muskelschicht und
die Adventitia (siehe Abb. 1). Verglichen mit anderen Organen des Verdauungstraktes
fehlt dem Ösophagus eine äußere Serosa, wodurch die Ausbreitung von Krankheiten,
vor allem einer lymphogenen Metastasierung begünstigt wird. Die Abflüsse der Tela
mucosa und Tela submucosa kommunizieren mit den Muskelschichten der Speiseröhre.
Somit kann die Lymphe den gesamten Ösophagus entlang abfließen, bevor sie in die
Lymphknoten drainiert wird. Auf diesem Weg können bis zu 8 cm entfernte
Mikrometastasen entstehen. Die Neigung zu Lymphknotenmetastasen sowie sein
rasches Wachstum sind typisch für das Ösophaguskarzinom, sodass bei 70% der
Autopsien von verstorbenen Patienten mit Ösophaguskarzinom
Lymphknotenmetastasen festgestellt werden. Ein Befall weiterer benachbarter
Strukturen wie des N. laryngeus recurrens, der Aa. Carotides internae oder der Trachea
im zervikalen Ösophagus sowie das Auftreten tracheo- oder bronchoösophagealer
Fisteln ist nicht unwahrscheinlich. Sind beim thorakalen Ösophaguskarzinom Aorta
oder Perikard infiltriert ist eine Mediastinitis oder ein Emphysem häufig die Folge
(Czito et al., 2008).
1. Einleitung
3
Abbildung 1: Wandaufbau des Ösophagus und Infiltrationstiefe der Tumorstadien
Quelle: eigene Abb.
10B1.2 TNM-Klassifikation und Grading
Tabelle 1 zeigt die TNM-Klassifikation gemäß der Union for International Cancer
Control (UICC) bzw. die entsprechenden UICC-Stadien.
Das Grading beschreibt den Differenzierungsgrad, also die Abweichung eines Gewebes
von seiner normalen Struktur. Es dient neben der TNM-Klassifikation als weitere
Einteilungsmöglichkeit um prognostische Aussagen geben zu können.
1. Einleitung
4
Tabelle 1: TNM-Klassifikation, Grading und Stadien des Ösophaguskarzinoms der UICC, 2010
Modifiziert nach: (Wittekind et al., 2010)
11B10B1.3 Diagnostik
Bei der Diagnostik des Ösophaguskarzinoms steht zum einen die genaue Identifizierung
der Tumorerkrankung mit exakter Tumorausbreitung und des allgemeinen
Gesundheitszustands des Patienten im Vordergrund. Zum anderen sollte aus
diesen Erkenntnissen eine situationsgerechte Therapie abgeleitet werden können (Bohle,
2002, Ruf et al., 2001).
37B36B1.3.1 Anamnese und Symptomatik
Da sich das Ösophaguskarzinom kaum durch Frühsymptome bemerkbar macht, liegt
zum Diagnosezeitpunkt meist schon ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor.
Anamnestischer Nikotin- und Alkoholabusus können bei weiteren Symptomen
pathognomisch für das Ösophaguskarzinom sein. Anamnestisch sind ebenfalls
prädestinierende Faktoren wie gastroösophagealer Reflux mit Barrett-Ösophagus,
Verätzungen oder Achalasie zu erfragen.
Die häufigsten Symptome des Ösophaguskarzinoms sind Tabelle 2 zu entnehmen. Bis
zu 96% der Patienten berichten über Schluckbeschwerden mit Dysphagie als erstes
TNM-Klassifikation UICC-Stadium T1 Tumor infiltriert Lamina propria oder Submucosa I A T1 N0 M0 T1a Tumor ist auf Lamina propria oder muscularis mucosae
begrenzt I B T2 N0 M0
T1b Tumor infiltriert die Submucosa IIA T3 N0 M0 T2 Tumor infiltriert die Muscularis propria IIB T1-2 N1 M0 T3 Tumor infiltriert die Adventitia T4 Tumor infiltriert Nachbarstrukturen T4a Infiltration von Pleura, Perikard, Diaphragma oder
benachbartes Peritoneum
III A
T4 N0 M0 T3 N1 M0 T1-2 N2 M0
T4b Infiltration anderer benachbarter Strukturen wie Aorta, Wirbelkörper, Trachea
III B
T3 N2 M0
N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen T4a N1-2 M0 N1 1-2 regionale Lymphknotenmetastasen T4b jedes N M0 N2 3-6 regionale Lymphknotenmetastasen
III C
jedes T N3 M0 N3 > 6 regionale Lymphknotenmetastasen IV jedes T jedes N M1 M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen G1 hoch differenziert G2 mäßig differenziert G3 wenig differenziert G4 undifferenziertes bzw. anaplastisches Gewebe
1. Einleitung
5
Symptom und ein daraus resultierender Gewichtsverlust von über 5% wird bei bis zu
46% der Patienten verzeichnet. Weitere Symptome sind retrosternale Schmerzen sowie
verminderte Leistungsfähigkeit. Anhaltende Heiserkeit gilt als eines der Leitsymptome
wenn bereits das Mediastinum infiltriert ist, Husten und Dyspnoe bei
Nahrungsaufnahme weisen auf eine tracheo- oder bronchoösophageale Fistelbildung
hin. Rezidivierende Blutungen, Pneumonien als Folge ösophagotrachealer Fistelbildung
mit mehrfacher Aspiration oder Mediastinitis bei ösophagomediastinaler Fistelbildung
sind oft folgenschwere Komplikationen (Czito et al., 2008, Fritz, 2006, Ruf et al.,
2001).
Tabelle 2: Symptome des Ösophaguskarzinoms und deren Häufigkeiten (%)
38B38B1.3.2 Tumor- und therapiebezogene Untersuchung
Eine endoskopische Untersuchung ist nicht nur zur Histologiegewinnung durch Biopsie
und zum Erfassen der Tumorausdehnung unerlässlich. Sie dient gleichzeitig zum
Ausschluss eines synchronen Magenkarzinoms. Es muss zudem festgestellt werden, ob
bereits Stenosen vorliegen und ob diese endoskopisch noch passierbar sind. Neben
Standarduntersuchungen wie Laborbestimmungen von Blutbild, Gerinnung,
Elektrolyten und Leber- und Nierenwerten müssen ebenso therapierelevante Aussagen
bezüglich Tumorhistologie (Plattenepithel- oder Adenokarzinom) und Grading des
Tumormaterials histologisch getroffen werden (Bohle, 2002, Czito et al., 2008, Ruf et
al., 2001). Zur weiteren Diagnosesicherung werden bildgebende Verfahren wie eine
Röntgen-Thorax-Untersuchung, die Röntgenkontrastmittel-Untersuchung des
Ösophagus (Ösophagusbreischluck) sowie die Abdomen-Sonographie eingesetzt. Ein
CT von Thorax/Hals/Abdomen zur Bewertung der Lymphknoten sowie weiterer
potentiell betroffener Organe ist ebenfalls notwendig (Czito et al., 2008). Besonders für
die Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung und T-Klassifikation ist die
endosonographische Untersuchung hilfreich (Fritz, 2006, Ruf et al., 2001). Durch ihre
Hilfe gelingen detaillierte Aussagen sowohl über die intra- und extraösophageale
Tumormasse als auch über die Lymphknotenbeteiligung. Die wesentlichen Vorteile der
Endosonographie liegen in der Unterscheidung von T1/T2-Tumoren wodurch sich eine
höhere Treffsicherheit der Klassifikation erzielen lässt als mit dem CT. Die für die
1. Einleitung
6
Entscheidung zu einem chirurgischen Eingriff sehr wichtige Differenzierung zwischen
T3- und T4-Stadium fällt weniger akkurat aus. Liegt eine totalen Stenose vor, so muss
erst der Versuch einer Bougierung unternommen werden (Bohle, 2002, Czito et al.,
2008, Fritz, 2006, Ruf et al., 2001). Die Bronchoskopie im zervikalen und oberen
thorakalen Drittel kann Hinweise auf eine Infiltration oder Pelottierung der Trachea,
Unregelmäßigkeiten in der Mucosa, Fistelbildung oder direkte Ausweitung des Tumors
auf die Atemwege liefern. Bei proximaler Lage eines Ösophaguskarzinoms ist in jedem
Fall eine bronchoskopische Untersuchung durchzuführen um ein bereits
endosonographisch bestimmtes T3-/T4-Stadium zu untermauern (Bohle, 2002). Nur bei
Verdacht auf ossäre Beteiligung oder bei unklarem Röntgenbefund wird eine
Skelettszintigraphie durchgeführt. Zur Erkennung von Fernmetastasen hat sich die
Positronen-Emissionstomographie (PET) als nützlich erwiesen. Bei 20% der Patienten,
die im CT und bei der Endosonographie als metastasenfrei eingestuft wurden, konnte
mittels PET-Untersuchung eine Fernmetastase nachgewiesen werden. Eine peritumorale
Lymphknotenbeteiligung wird mittels PET jedoch weniger genau detektiert als mit
alleiniger CT- oder kombinierter CT-/Endosono-Untersuchung (Bohle, 2002, Czito et
al., 2008). Das Behandlungsschema sollte sowohl den Gesamtzustand des Patienten
berücksichtigen als auch in Abhängigkeit von Tumorentität, -lokalisation und
-ausdehnung gewählt werden.
12B11B1.4 Therapie
Aufgrund des oft fortgeschrittenen Tumorstadiums zum Diagnosezeitpunkt hat
Palliation mit dem Ziel einer verbesserten Lebensqualität gegenüber einer
Langzeitprognose oft Vorrang. Die Therapiemöglichkeiten sind sehr vielfältig und
werden individuell auf jeden Patienten abgestimmt. Die drei therapeutischen Standbeine
setzen sich aus Operation, Strahlen- und Chemotherapie zusammen. Eine weitere
Unterteilung stellen die uni- und multimodalen sowie die kurativen und palliativen
Therapieprinzipien dar.
39B39B1.4.1 chirurgische Therapie
Die Resektion eines Ösophaguskarzinoms ist die Therapie erster Wahl, soweit es der
Allgemeinzustand des Patienten zulässt und sich die Erkrankung in einem frühen
Stadium befindet. Bei thorakalen oder abdominalen Tumoren wird in der Regel die
Standard- Ösophagektomie angewandt. Hierbei erfolgt die Resektion der Speiseröhre
durch einen thorakoabdominalen Zugang mit anschließendem Magenhochzug und
1. Einleitung
7
Bildung einer zervikalen Anastomose. Zusätzlich werden die abdominalen und
mediastinalen, teilweise auch die zervikalen Lymphknoten entfernt. Ist ein
Magenhochzug nicht möglich, kann ein Kolon- oder in individuellen Fällen auch ein
Jejunuminterponat als „Neoösophagus“ fungieren (Bohle, 2002, Czito et al., 2008, Ruf
et al., 2001). Bei supra- und infrabifurkalen T1-/T2-Tumoren ohne extraregionale
Lymphknotenbeteiligung und Fernmetastasierung kann obiger Eingriff durchgeführt
werden, insofern der Patient nicht funktionell inoperabel ist. Bei fortgeschrittenen
Stadien muss individuell abgewogen werden, ob die Behandlung und der Nutzen
hinsichtlich eines erhöhten Operationsrisikos und schlechter Langzeitprognose in
Relation stehen (Fritz, 2006, Ruf et al., 2001, Siewert et al., 2006).
Ein Karzinom im zervikalen Bereich stellt in der Regel ein Ausschlusskriterium für eine
Operation dar, da bei den meistens nicht zu verhindernden Teilresektionen von Larynx,
Pharynx und der Schilddrüse eine hohe Mortalität und Morbidität mit einhergeht.
Ebenso können jene Tumore nicht reseziert werden, welche die prävertebrale Faszie,
den hinteren Larynx oder die Trachea und wichtige neurologische bilaterale Strukturen
infiltriert haben (Czito et al., 2008). Die exakte Klassifikation des Ösophaguskarzinoms
stellt die wichtigste Grundlage dar um eine Operationsindikation zu stellen (Fritz,
2006).
40B40B1.4.2 Radiotherapie
Die strahlentherapeutische Behandlung des Ösophaguskarzinoms bietet neoadjuvante,
adjuvante, definitive oder palliative Therapiekonzepte. Einen weiteren
strahlentherapeutischen Ansatz stellt die intraluminale Bestrahlung (Brachytherapie)
dar.
Neoadjuvante Radio- bzw. Radiochemotherapie
Neoadjuvante Therapieansätze mit einer der Strahlentherapie folgenden Operation,
dienen in der Regel der Verkleinerung primär resektabler Tumore bzw. um bei bereits
fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen eine sekundäre Resektabilität zu erlangen.
Darüber hinaus kann im Optimalfall ein progressives Tumorwachstum bis zum
Operationstermin reduziert werden (Bosset et al., 1997, Schmidt, 2002). Als
multimodales Therapiekonzept, meist kombiniert mit ein bis zwei Zyklen 5-FU und
Cisplatin bei einer Gesamtdosis von 30 bis 45 Gy, konnte eine Reduktion der
Tumormasse von 25% im Mittel erreicht werden. Nach neoadjuvanter
Radiochemotherapie kann bei erfolgreicher Remission des Tumors überdacht werden,
1. Einleitung
8
ob das ursprünglich neoadjuvant geplante Konzept als definitive Therapie fortgeführt
werden kann (Fritz, 2006).
Noch vor einigen Jahren wurde der Nutzen einer neoadjuvanten Therapie kontrovers
diskutiert. Sowohl Bosset et al. als auch Urba et al. ermittelten, dass bei neoadjuvanter
Radiochemotherapie gegenüber alleiniger Operation kein signifikant längeres
Gesamtüberleben erzielt werden konnte, die postoperative Mortalität bei
vorausgegangener Radiochemotherapie jedoch erhöht war. In der Studie von Bosset et
al. wurden jedoch ungewöhnlich hohe Einzeldosen von 3,7 Gy für die Bestrahlung des
Ösophaguskarzinoms verwendet. Bei dem Patientenkollektiv von Urba et al. waren
sowohl Patienten mit Platten- und Adenokarzinom als auch mit adenosquamösen
Karzinom des Ösophagus oder AEG vertreten. Zudem kam es bei der Bestrahlung zu
einer ungewöhnlichen Fraktionierung von zweimal täglich 1,5 Gy (Bosset et al., 1997,
Urba et al., 2001). Auch die alleinige neoadjuvante Radiotherapie ohne simultane
Chemotherapie erbrachte hinsichtlich des Gesamtüberlebens gegenüber alleiniger
Operation keinen Vorteil, die lokale Tumorkontrolle konnte aber verbessert werden
(Czito et al., 2008, Schmidt, 2002).
Aktuellere Metaanalysen, wie die 24 Studien umfassenden Metaanalyse von Sjoquist et
al., weisen auf einen Überlebensvorteil durch neoadjuvante Radio- bzw.
Radiochemotherapie gegenüber alleiniger Operation hin ohne die Morbiditätsrate zu
erhöhen. Es konnte kein klarer Vorteil einer neoadjuvanten Radiochemotherapie
gegenüber einer alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie festgestellt werden (Sjoquist
et al., 2011). In Kranzfelders Metaanalyse wurden Studien untersucht, welche die
Ergebnisse neoadjuvanter Chemotherapie bzw. Radiochemotherapie vs. alleiniger
Operation und definitiver Radiochemotherapie vs. alleiniger Operation verglichen. Jene
Patienten, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhielten, wiesen, ohne
gleichzeitigen Anstieg der Mortalität, einen signifikanten Überlebensvorteil auf. Eine
definitive Radiochemotherapie wirkte sich in keiner der analysierten Studien der
Metaanalyse positiv auf das Gesamtüberleben aus, jedoch wurde eine niedrigere
behandlungsbedingte Mortalitätsrate verzeichnet (Kranzfelder et al., 2011). Hagen et al.
ermittelte in einer randomisierten Phase 3 Studie, dass die Überlebenszeit von Patienten,
welche eine alleinige Operation erhielten von 24 Monaten auf ca. 49 Monate verdoppelt
werden konnte, wenn eine neoadjuvanter Radiochemotherapie der Operation vorausging
(van Hagen et al., 2012).
9
1. Einleitung
Adjuvante Radio- bzw. Radiochemotherapie
Gelingt bei operativer Therapie lediglich eine R1- bzw. R2-Resektion, d.h.
mikroskopische oder makroskopische Tumoranteile können nicht vollständig entfernt
werden, schließt sich meist, sofern es der Allgemeinzustand des Patienten zulässt, eine
adjuvante postoperative Strahlentherapie an. Appliziert werden meist Dosen zwischen
40 und 60 Gy (Ruf et al., 2001, Schmidt, 2002). Ziel der adjuvanten Bestrahlung ist eine
Verminderung der lokoregionalen Rezidivrate. Eine positive Auswirkung auf das
Gesamtüberleben konnte jedoch nicht festgestellt werden (Czito et al., 2008, Fritz,
2006, Schmidt, 2002). Nur bei Patienten mit wenig fortgeschrittenen Tumoren (N0, M0)
konnte bei adjuvanten gegenüber nicht nicht-adjuvanten Therapiekonzepten
ein Überlebensvorteil festgestellt werden (5-Jahres-Überlebensrate 5% vs. 0%)
(Schmidt, 2002). Problematisch sind die erhöhten Toxizitätsraten nach
adjuvanter Radiochemotherapie, die verminderte Strahlentoleranz von Gewebestellen,
an denen ein Magenhochzug oder eine Dünndarminterposition stattfand sowie die
Bestrahlung von devaskularisiertem Tumorbett (Czito et al., 2008, Fritz, 2006).
Definitive Radio- bzw. Radiochemotherapie
Bei durch Metastasen, fortgeschrittenem Tumorstadium oder Komorbiditäten bedingter
Inoperabilität gilt die definitive Radio- bzw. Radiochemotherapie bei
gutem Allgemeinzustand des Patienten als Therapie der ersten Wahl (Ajani et al., 2008,
Bohle, 2002).
Die RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) 8501-Studie von Herskovic et al.
lieferte entscheidende Hinweise auf die Überlegenheit einer simultanen Gabe von
Chemotherapeutika und Strahlentherapie: die Chemotherapie besteht aus vier Zyklen
5-Fluoruracil (5-FU) 1000 mg/qm/d an Tag 1-5 und Tag 29-33 plus Cisplatin
75 mg/qm/d an Tag 1 und 29 mit einer simultanen Strahlentherapie von einer
Gesamtdosis von 50,4 Gy bei einer Fraktionierung von 2 Gy. Aus einer solchen
kombinierten Radiochemotherapie resultierte ein signifikant höheres medianes
Überleben von 12,5 Monaten gegenüber 8,9 Monaten bei alleiniger Strahlentherapie
(Gesamtdosis 64 Gy). Noch deutlicher wurde dieser Vorteil bei Betrachtung des
2-Jahres-Überlebens mit 38% gegenüber 10% (Herskovic et al., 1992). Der Erfolg einer
weiterführenden Chemotherapie nach Strahlentherapieabschluss ist nicht eindeutig. So
ähneln sich die Ergebnisse von al-Sarraf et al., in welcher die Patienten zwei zur
Strahlentherapie simultane Chemotherapiezyklen mit 5-FU/Cisplatin und zwei Zyklen
1. Einleitung
10
nach Ende der Strahlentherapie erhielten, mit denen der Studie von Herskovic
(medianes Überleben von 14,1 Monaten bei kombinierter Radiochemotherapie
gegenüber 9,3 Monaten bei alleiniger Radiotherapie). Verdeutlicht wird bei al-Sarraf et
al., dass durch die kombinierte Radiochemotherapie das Auftreten von Lokalrezidiven
und Fernmetastasen reduziert werden kann (al-Sarraf et al., 1997).
Mücke et al. konnten im Jahr 2000 die Ergebnisse der RTOG 8501-Studie von
Herskovic et al. in ihrer 162 Patienten umfassenden Studie, welche das
Gesamtüberleben bei alleiniger Strahlentherapie mit kombinierter Radiochemotherapie
verglich, untermauern. Im Gegensatz zur RTOG 8501-Studie, in der zwei Drittel der
Patienten T2-N0-Tumore hatten, gelang es Mücke diesen Erfolg auch für die
Tumorstadien 3 und 4 nachzuweisen. So betrug das mediane Gesamtüberleben 13
Monate bei einer 4-Jahres-Überlebensrate von 18% gegenüber 9 Monaten bzw. 3,2%
bei alleiniger Radiotherapie (Mücke et al., 2000).
Der Frage der notwendigen Gesamtdosis gingen Minsky et al. nach. Demnach konnte
mit der Erhöhung der Gesamtdosis von den üblichen 50,4 Gy (RTOG) auf 64,8 Gy bei
kombinierter Chemotherapie keine Verbesserung bezüglich lokaler Kontrolle und
Überleben erreicht werden. Die therapiebedingte Toxizität stieg jedoch bei erhöhter
Gesamtdosis an (Minsky et al., 2002).
Nach bisherigen Ergebnissen verbessert eine mit Cisplatin kombinierte
Radiochemotherapie das Kurzzeitüberleben, wohingegen die Bedeutung der alleinigen
Strahlentherapie hauptsächlich in palliativen Therapiekonzepten liegt. Wegen erhöhter
Toxizität kommen aber nur Patienten mit einem WHO-Status (= ECOG-Status) von 1-2
für diese Therapieform in Frage (Fritz, 2006).
Brachytherapie
Brachytherapie ist eine Form der HHStrahlentherapieHH, bei der eine HHStrahlenquelleHH innerhalb
oder in unmittelbarer Nähe des zu bestrahlenden Gebietes im Körper platziert wird.
Neben dem Ösophaguskarzinom findet sie unter anderem auch in der Therapie des
Zervix- oder Prostatakarzinoms Anwendung. Die Brachytherapie kann sowohl in
kurativer als auch palliativer Intention zusätzlich zur perkutanen Strahlentherapie
eingesetzt werden. Die Besonderheit dieser Bestrahlungsform liegt im schnellen
Dosisabfall und der geringeren Belastung umliegender Gewebe. Meist dient Irridium
192 als radioaktive Quelle. Üblicherweise wird eine Gesamtdosis zwischen 5 Gy und
20 Gy verwendet, welche von Kathetermitte 1 cm in das umliegende Gewebe reicht
1. Einleitung
11
(Czito et al., 2008, Gaspar, Nag, et al., 1997). Die „American Brachytherapy Society“
erarbeitete 1997 eine Richtlinie bezüglich der Brachytherapie des Ösophaguskarzinoms.
Bei Behandlung von Patienten in kurativer Intention sollte demnach eine
Brachytherapie nur bei Tumoren ≤ 10 cm und ohne Nachweis von Fernmetastasen nach
perkutaner Bestrahlung (45-50 Gy, 5 Fraktionen pro Woche à 1,8-2 Gy) mit simultaner
Cisplatin- oder Mitomycin-basierter Chemotherapie angewendet werden. Während der
Brachytherapie wird eine simultane Chemotherapie wegen erhöhter Gefahr einer
Fistel-Bildung nicht empfohlen. Die Empfehlung für den optimalen Zeitpunkt der
Brachytherapie liegt bei zwei bis drei Wochen nach Ende der Radiochemotherapie.
Tracheale oder bronchiale Beteiligung, zervikale Tumorlokalisation oder nicht
passierbare Stenosen gelten als Kontraindikation. Die empfohlene Dosierung als
HDR-Afterloading beträgt insgesamt 10 Gy, verabreicht in Fraktionen zu je 5 Gy oder
von 20 Gy in einer Verabreichung von 0,4 bis 1,0 Gy/Stunde als LDR- Afterloading.
Der palliative Effekt der Brachytherapie bei Dysphagie wurde von Homs et al.
untersucht. Eine Stentplatzierung verschaffte den Patienten zwar raschere Erleichterung
der Dysphagie, hatte jedoch auch höhere Komplikationsraten als eine Brachytherapie.
Patienten, die hingegen von Beginn an eine Brachytherapie mit 12 Gy erhielten,
profitierten vor allem langfristig von weniger Dysphagiebeschwerden und somit auch
von einer höheren Lebensqualität (Homs et al., 2004).
41B41B1.4.3 Chemotherapie
Die Chemotherapie kommt im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte oder als
palliative Chemotherapie bei metastasierten Tumoren zur Anwendung. Als alleinige
präoperative Behandlung, beispielsweise mit Cisplatin oder 5-FU, hat die
Chemotherapie gegenüber einer sofortigen Operation ohne vorhergegangene
Chemotherapie keine Bedeutung (Kelsen et al., 1998). Ob eine der definitiven
Radiochemotherapie vorausgegangene sogenannte Induktionschemotherapie der
alleinigen kombinierten Radiochemotherapie überlegen ist, ist noch nicht endgültig klar.
In einer Studie von Stahl et al. erhielten 172 Patienten mit Plattenepthelkarzinom des
Ösophagus eine Induktionschemotherapie bestehend aus drei 21-tägigen Zyklen 5-FU,
Leucovorin, Etoposid und Cisplatin an Tag 1-3 mit anschließender Radiochemotherapie
(40 Gy bzw. mindestens 65 Gy, Cisplatin und Etoposid an Tag 2-8) entweder mit
anschließender Operation (Arm A) oder ohne anschließende Operation (Arm B).
Bezüglich des Gesamtüberlebens gab es keinen signifikanten Unterschied, jedoch lag
sowohl das progressionsfreie 2-Jahres-Überleben bei den operierten Patienten höher
1. Einleitung
12
(64% gegenüber 41%) als auch die behandlungsbedingte Mortalität. Stahl et al.
ermittelten die Induktionschemotherapie als einzigen unabhängigen prognostischen
Faktor in ihrer Studie (Stahl et al., 2005).
42B42B1.4.4 Palliative Therapie
Lässt der Gesundheitszustand eines Patienten eine kurative Therapie nicht zu bzw. ist
das Ösophaguskarzinom in einem bereits fortgeschrittenem Stadium wird auf palliative
Therapieansätze zurückgegriffen. Hierbei bedient man sich sowohl der perkutanen
Strahlentherapie und Brachytherapie als auch der Chemotherapie. Eine palliative
Therapie soll die Lebensqualität eines Patienten verbessern indem sie eine ausreichende
Ernährung gewährleistet, Schmerzen und Symptome wie z.B. Dysphagie lindert und
lebensbedrohliche Komplikationen wie Fistelbildung oder Arrosionsblutungen
vermeidet. Zur Wiederherstellung der Ernährung werden beispielsweise Maßnahmen
wie Bougierung, Tubus- oder Stentimplantation oder die Anlage einer PEG-Sonde
(perkutane endoskopische Gastrostomie) angewandt. Häufig müssen ursprünglich
kurativ geplante Therapiekonzepte auf Grund unzureichender Remission, Progression
unter Therapie oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes durch palliative
Therapiekonzepte ersetzt werden.
Der Nachweis supraklavikulärer, mesenterialer oder peritonealer
Lymphknoten-Metastasen bekräftigt ein palliatives Vorgehen. Die
Lymphknotenmetastasen können zwar in das Bestrahlungsfeld mit einbezogen werden,
aber auf Grund ihrer Tendenz zur schnellen Fernmetastasierung sollte alternativ über
eine palliative Chemotherapie nachgedacht werden. Eine Bestrahlung von
Fernmetastasen ist nur indiziert wenn dadurch eine günstige Wirkung absehbar ist wie
z.B. bei ossären Metastasen die Gefährdung einer Fraktur gesenkt werden kann. Die
Strahlentoleranz der metastasennahen Gewebe stellt den limitierenden Faktor dar. Eine
Bestrahlung von Metastasen mittels konventioneller Bestrahlungstechnik und
Fraktionierung in pulmonalen oder hepatischen Gewebe ist in der Regel nicht möglich
(Czito et al., 2008, Ruf et al., 2001, Schmidt, 2002). Mit stereotaktischen
Bestrahlungstechniken können durch bildgeführte und intensitätsmodulierte Techniken
(IGRT, IMRT) mittels weniger hoch dosierter Bestrahlungsfraktionen hohe lokale
Kontrollraten von pulmonalen und hepatischen Metastasen bei geringerer Toxizität
erreicht werden (Katz et al., 2007, Rusthoven et al., 2008, Siva et al., 2010, Timmerman
et al., 2007).
13
1. Einleitung
13B12B1.5 Bestrahlungsvolumina/-planung/-technik
43B43B1.5.1 Bestrahlungsvolumina
Die klinischen Bestrahlungsvolumina werden nach dem Report der International
Comission on Radiation & Measurements (ICRU Report 50) eingeteilt. Das
makroskopische Tumorvolumen, auch Gross Tumor Volume (GTV) genannt, beinhaltet
das diagnostisch gesicherte befallene Tumorgewebe inklusive der lokoregional
befallenen Lymphknoten. Das Tumorausbreitungsgebiet ist das Volumen außerhalb des
Tumorvolumens, in dem kein Tumor nachgewiesen werden konnte, jedoch der Verdacht
auf einen Befall mit Tumorzellen besteht. Zudem grenzt es das GTV von dem
klinischen Zielvolumen ab. Tumorvolumen und Tumorausbreitungsgebiet stellen
zusammen die onkologischen Volumina dar.
Im klinischen Zielvolumen (CTV), dem räumlich zusammenhängenden onkologischen
Volumina, soll ein gewisses radioonkologisches Behandlungsziel erreicht werden.
Räumliche Veränderungen der Lage z.B. bedingt durch Atmung oder Peristaltik,
Größenänderung des tumorbefallenen Organs (z.B. unterschiedliche Füllungszustände
der Blase) oder geringe Bewegungen des Patienten, werden durch das
Planungszielvolumen, auch nur Zielvolumen, PZV oder PTV genannt, berücksichtigt.
Das behandelte Volumen (Treated Volume) ist der von der Minimaldosis umschlossene
Teil des Planungszielvolumens, welches im Idealfall gleich dem Planungszielvolumen
ist. Das bestrahlte Volumen beschreibt das Körpervolumen, das durch seine Nähe zum
zu bestrahlenden Bereich nicht ausgespart werden kann (Irradiated Volume) und der
Risikobereich entspricht dem Normalgewebe innerhalb des bestrahlten Volumens, in
welchem das Risiko für Nebenwirkungen oder Spätfolgen beachtet werden muss. Fällt
jener Risikobereich auf ein Organ, so ist von einem Risikoorgan die Rede. CTV, PTV,
behandeltes und bestrahltes Volumen sowie der Risikobereich bilden zusammen die
strahlentherapeutischen Volumina (Sauer, 2003).
44B44B1.5.2 Planung und Simulation
Ziel der konformalen Bestrahlungsplanung ist, unter Berücksichtigung von
Wechselwirkungen der Primär-, Streu- und Sekundärstrahlung mit der Materie, eine
möglichst exakte Anmodellierung der als therapeutisch wirksam erachtenden
Energiedosisverteilung an das Zielvolumen im Körper zu erreichen. Man unterscheidet
zwischen einer Planung mit 2D- und 3D-Algorithmen. Bei den 2D-Algorithmen wird
ein Einzelstrahl aus bis zu vier Richtungen, meist positioniert als gegenüberliegende
14
1. Einleitung
laterale Felder oder sogenannte „Vierfelderboxen“ auf das zu bestrahlende Gewebe
gelenkt. Die Dosisverteilung wird in einer Ebene berechnet unter der Voraussetzung,
dass in dieser Ebene der Zentralstrahl des Feldes bzw. der Felder liegt. In der ermittelten
Behandlungsposition werden anschließend frontale und laterale Röntgenbilder erstellt.
Die dreidimensionalen sehr rechenintensiven Algorithmen wurden erst durch moderne
Rechner möglich. Hierbei können auch die Beiträge der Streustrahlung aus dem
bestrahlten Körpervolumen berücksichtigt werden, wissend welchen Einfluss diese
Körperstrukturen auf die Dosisverteilung nehmen. Mittels CT kann die axiale Anatomie
in der Planung berücksichtigt werden, indem mindestens 5 mm breite Schnitte
angefertigt werden. Tumor und Vitalstrukturen lassen sich durch arterielle
Kontrastmittelinjektion in jeder CT-Schicht abgrenzen, wodurch eine dreidimensionale
Planung ermöglicht wird.
Durch die Simulation, die einmalig vor dem eigentlichen Beginn der Strahlentherapie
stattfindet, kann mittels Fluoroskopie oder CT der Ösophagusumriss abgegrenzt
werden. Der Patient nimmt auf dem Simulationstisch eine fixierte Position, meist mit
den Armen über dem Kopf verschränkt, ein. Bei Befall des Ösophagus im zervikalen
oder oberen Ösophagusanteil kann mittels einer Immobilisationsmaske eine exakte
Wiederherstellung der geplanten Behandlungsposition erreicht werden (Czito et al.,
2008, Mutic et al., 2006, Sauer, 2003).
45B45B1.5.3 Bestrahlungstechnik
In der Strahlentherapie des Ösophagus wird ionisierende Strahlung eingesetzt. Durch
geeignete Blendensysteme kann sie individuell gelenkt und auf den Tumor konzentriert
werden. In einem Linearbeschleuniger wird die ionisierende Strahlung als
Bremsstrahlung erzeugt. Beim Abbremsen hochenergetischer Elektronen entstehen
Photonen mit einem großen Quantenenergiespektrum von 5 bis 42 MeV. Je höher die
Energie der Photonen ist desto höher ist auch die Tiefendosis. Der Vorteil von
hochenergetischen Photonen liegt darin, dass Streuvorgänge vorwiegend in Richtung
des Primärstrahlbündels verlaufen, der Dosisabfall am Feldrand dadurch steiler ist und
ein exakterer Feldrand als bei niedrigeren Energien entsteht. Die Energieabsorption
gleicht sich jedoch in den unterschiedlichen Geweben mit zunehmender
Photonenenergie an (Sauer, 2003).
Das Bestrahlungsfeld reicht meist von 5 cm ober- bis 5 cm unterhalb der eigentlichen
Tumorausdehnung mit einer radialen Ausdehnung von 2,5 cm. Tumoren im oberen
Ösophagusdrittel erfordern auf Grund der veränderten Kontur des Ösophagus von Hals
1. Einleitung
15
bis zur Thoraxöffnung ausgefeilte Techniken. Meist werden ventrale Schrägfelder mit
einem Keilfilterausgleich verwendet, wodurch ein Neigungswinkel der Isodosenlinien
hervorgerufen werden kann (Fritz, 2006, Sauer, 2003). Die sogenannte
Mehrfeldertechnik findet bei thorakalen Tumormanifestationen Anwendung. Bei der
Dreifeldertechnik wird ein 15-MeV-Photonenstrahl verwendet, wobei zwei posteriore
Schrägfelder mit einem einzelnen anteriorem Feld kombiniert werden. Entsprechend
dazu werden bei der Vierfeldertechnik zwei posteriore Schrägfelder mit ap.-pa. Feldern
kombiniert. Der Referenzdosispunkt liegt bei beiden Mehrfeldertechniken im
Schnittpunkt der jeweiligen Strahlenfeldachsen im Zentrum des PZV.
Die jeweilige Toleranzdosis verschiedener Organe muss bereits in der Planung
berücksichtigt werden. Die Vierfeldertechnik gewährleistet eine relativ
lungenschonende Bestrahlung, jedoch auf Kosten einer erhöhten kardialen
Dosisbelastung. Für eine möglichst geringe Strahlenexposition des Herzens eignet sich
die Schrägfeldertechnik (rechts anteriore und links posteriore Felder). Wenn mit den
gegenüberliegenden ap.-pa. Feldern eine Dosis zwischen 30 Gy und 40 Gy, der
Toleranzdosis des Rückenmarks, erreicht ist, dann erfolgt ein Wechsel zu den schräg
dorsalen Feldern bis zu einer Dosis von 45 Gy. Die üblicherweise verabreichte
Gesamtdosis beträgt 50,4 Gy (Fischer et al., 1998, Fritz, 2006).
Bis etwa 1995 wurde zum Teil im sogenannten Split-Course-Verfahren bestrahlt, d.h.
dass zwischen zwei Zyklen Strahlentherapie eine in der Regel zweiwöchige
Therapieunterbrechung eingeschoben wurde. Hierbei muss beachtet werden, dass dieses
Verfahren einst als Standardverfahren galt um so prophylaktisch gegen therapiebedingte
Toxizitäten vorzugehen. Aufgrund der ungünstigen Ergebnisse wandte man sich einer
durchgehenden kontinuierlichen Strahlentherapie zu. Wurde das Split-Course-Verfahren
noch nach 1995 verwendet, dann meist weil ein ursprünglich neoadjuvantes Konzept
nach einem Restaging mit dem Ergebnis eines nicht ansprechenden Tumors, verworfen
wurde.
Die intensitätsmodulierte Radiotherapie (siehe Abb. 2 und 3) kommt zur Schonung von
Risikostrukturen innerhalb des Bestrahlungsfeldes immer öfter zum Einsatz. Hierdurch
kann nicht nur die Feldbegrenzung sondern auch die Strahlendosis innerhalb einer
Feldfläche moduliert werden. Kompensatoren oder Multileaf-Kollimatoren können
einen einzelnen Therapiestrahl in weitere Subfelder unterteilen, deren Strahlenintensität
dann unabhängig voneinander variiert werden kann. Eine homogene Dosisverteilung
kann erreicht werden, indem die verschiedenen inhomogenen Dosisverteilungen aus
1. Einleitung
16
unterschiedlichen Einzelstrahlrichtungen überlagert werden. Durch die IMRT können
somit hohe Dosen außerhalb des eigentlichen Zielvolumens vermieden werden ohne
Einbußen im Zielvolumen zu haben (Thilmann et al., 2006).
Abbildung 2: horizontales CT-Planungsbild zur intensitätsmodulierten Radiotherapie
Abbildung 3: sagittales CT-Planungsbild zur intensitätsmodulierten Radiotherapie
Quelle Abb. 2 und 3: mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. med. Würschmidt, radiologische Allianz, Hamburg
14B13B1.6 Nebenwirkungen
Die durch eine Therapie auftretenden Nebenwirkungen sind entscheidend für die
Lebensqualität der Patienten. Die Ausprägung von Nebenwirkungen ist sehr individuell
und abhängig von biologischen, physiologischen, physikalischen, therapiebedingten und
individuellen Faktoren. Akute reversible Nebenwirkungen sind definiert bis zum 90.
Tag nach der Therapie. Von chronischen irreversiblen Nebenwirkungen wird ab dem
91. Tag nach Therapieende gesprochen. Die Klassifizierung von akuten und
1. Einleitung
17
chronischen Nebenwirkungen erfolgt voneinander getrennt, da vom Ausmaß akuter
Nebenwirkungen keine Rückschlüsse auf Häufigkeit, Dauer oder Ausprägung von
chronischen Nebenwirkungen zurückzuführen sind.
Die häufigsten akuten Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind Leukopenie,
Thrombozytopenie, Ösophagitis und Dysphagie, Epidermitis, Fatigue, Gewichtsverlust
sowie Übelkeit und Erbrechen und sind in der Regel ein bis zwei Wochen nach
Therapieende rückläufig. Fisteln oder Pneumonien, welche durch Brustschmerz, hohen
Puls, Fieber oder Blutungen in Erscheinung treten können, sind seltene aber ernst zu
nehmende Nebenwirkungen (Czito et al., 2008). Eine zur Strahlentherapie simultane
Chemotherapie erhöht das Risiko für Nebenwirkungen. Im Gegensatz zur alleinigen
Radiotherapie traten bei kombinierter Radiochemotherapie in einer Studie von al-Sarraf
et al. mehr Grad 3- und Grad 4- Nebenwirkungen auf (44% vs. 25% bzw. 20% vs. 3%).
(al-Sarraf et al., 1997, Seegenschmiedt et al., 1999). Die behandlungsbedingte
Mortalitätsrate liegt bei simultaner Radiochemotherapie zwischen 0% und 3% (Czito et
al., 2008).
Chronische Nebenwirkungen können auch mit Verzögerungen von Monaten oder sogar
Jahren auftreten. Schluckbeschwerden, Stenosen, Probleme beim Sprechen bzw.
stimmliche Veränderungen, kardiale und pulmonale Toxizität, Hautreaktionen,
neurologische Beschwerden und Dyspnoe sind einige Beispiele für Spätfolgen der
Therapie. Eine simultane Chemotherapie scheint auch das Risiko für chronische
Nebenwirkungen zu steigern (Czito et al., 2008).
Zu berücksichtigen ist, dass nicht alle krankhaften Zustände während oder nach einer
Radio- bzw. Radiochemotherapie ihre Ursache in der onkologischen Therapie haben.
Ebenso kann dies auf die progressive Tumorerkrankung selbst, andere
Begleiterkrankungen oder nicht onkologische Therapien zurückzuführen sein. Tabelle 3
fasst die allgemeinen Prinzipien zur Einteilung von Nebenwirkungen in der Onkologie
zusammen.
1. Einleitung
18
Tabelle 3: Einteilung von Nebenwirkungen der onkologischen Therapie
Grad Symptome/Merkmale 1 Geringe bzw. leichte Nebenwirkungen klingen spontan und ohne Therapie ab;
geplante onkologische Therapie kann ohne Unterbrechung fortgesetzt werden 2 Mäßige bzw. deutliche Nebenwirkungen; ambulant und medikamentös gut
behandelbar; keine wesentliche Verzögerung/ Dosismodifikation/ Unterbrechung der geplanten Therapie
3 Starke bzw. ausgeprägte Nebenwirkungen; Einweisung ins Krankenhaus; Einleitung intensiver medikamentöser bzw. supportiver Maßnahmen; Unterbrechung/ Dosismodifikation der geplanten Therapie
4 Lebensbedrohliche Nebenwirkungen; notfallmäßige Aufnahme ins Krankenhaus; intensivmedizinische oder chirurgische Intervention; meist Therapieabbruch
5 Tod
(Seegenschmiedt et al., 1999)
Unter Toleranzdosis (TD) versteht man die Wahrscheinlichkeit mit welcher
organspezifische Folgeschäden in einem definierten Zeitraum auftreten. „TD5/5“ bzw.
„TD50/5“ beschreibt beispielsweise die Toleranzdosen bei denen nach fünf Jahren bei
5% bzw. 50% Spätfolgen in einem Kollektiv zu erwarten sind. Diese Tatsache muss
bereits in der Therapieplanung berücksichtigt werden (Seegenschmiedt, 2006).
2. Fragestellung
19
1B1B2. Fragestellung
Ziel der vorliegenden Arbeit ist die retrospektive Analyse von Effektivität und
Nebenwirkungen der primären Radio- bzw. Radiochemotherapie des lokal
fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus. Hierzu wurde das
Patientengut der Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der
Technischen Universität München aus den Jahren 1988 bis 2006 analysiert. Gegenstand
der Untersuchung war die vergleichende Betrachtung und Auswertung der
Datenbanken. Darüber hinaus wurden Auskünfte vom Tumorregister München,
Krankenkassen, Einwohnermeldeämtern und weiterbehandelnden Ärzten und
Krankenhäusern eingeholt. Konnten keine ausreichenden Informationen in Erfahrung
gebracht werden, fanden Gespräche mit den Angehörigen statt. Zur Beurteilung der
Situation von Langzeitüberlebenden wurde Kontakt mit jenen Patienten aufgenommen
und eine schriftliche Anfrage mit Fragebögen (European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, QLQ-OES18 und selbst entworfener sog.
Bother-Score) an sie gerichtet. Unter Anbetracht dieser vielfältigen Informationsquellen
konnten Abläufe vom Therapiekonzept bis zur Nachsorge größtenteils erschlossen
werden. Der mediane Beobachtungszeitraum betrug etwa 9 Jahre (Spanne: 10-173
Monate).
3. Patienten und Methoden
22
16B15B3.2 Beschreibung des Patientengutes
46B46B3.2.1 Alters- und Geschlechtsverteilung
Das durchschnittliche Alter der Patienten bei Beginn der Bestrahlung betrug 61,6 Jahre
(Spanne: 37,7 bis 85,5 Jahren, siehe Abb. 4). Das Patientengut setzte sich aus 31 Frauen
und 132 Männern zusammen.
Abbildung 4: Altersverteilung der Patienten
Grundgesamtheit: 163 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, die alle Auswahlkriterien für eine vergleichende Betrachtung und Auswertung erfüllten
Alter (Jahre)80-8970-7960-6950-5940-4930-39
Häuf
igke
it (%
)
40
30
20
10
0
33,7 33,1
2,5
7,4
22,1
1,2
47B47B3.2.2 Behandlungsperioden
Da sich innerhalb des untersuchten Zeitraums einige Veränderungen bezüglich
Bestrahlungstechnik, perkutaner Bestrahlungsdosis und Chemotherapieschemen
ergaben, erschien es sinnvoll eine Unterteilung in zwei Behandlungsperioden von 1988
bis 1997 und von 1998 bis 2006 vorzunehmen (Referenzpunkt ist der Zeitpunkt des
Therapiestarts). Das Jahr 1998 wurde als Grenzjahr gewählt, da so die Unterschiede der
relevanten diagnostischen und therapeutischen Veränderungen am deutlichsten wurden.
79 Patienten (48,5%) erfüllten zwischen 1988 und 1997 alle Einschlusskriterien und 84
Patienten (51,5%) zwischen 1998 und 2006.
23
3. Patienten und Methoden
48B48B3.2.3 Karnofsky-Index/ECOG-Leistungsstatus
Zur Beurteilung des Allgemeinzustandes der Patienten wurde bei Vorstellung des
Patienten in der Klinik der Karnofsky-Index bzw. der Leistungsstatus der HHEastern
Cooperative Oncolology GroupHH (ECOG-Status) herangezogen (siehe Tab. 4). Im
Verlauf dieser Arbeit wird der ECOG- Leistungsstatus verwendet.
Tabelle 4: ECOG-Leistungsstatus und Karnofsky-Index
ECOG-Leistungsstatus Karnofsky-Index (%)
100 Normalzustand, keine Beschwerden keine manifeste Erkrankung
0 Normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung.
90 Minimale Krankheitssymptome
80 Normale Leistungsfähigkeit mit Anstrengung
1
Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, aber gehfähig; leichte körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen (z.B. leichte Hausarbeit oder Büroarbeit) möglich.
70 Eingeschränkte Leistungsfähigkeit, arbeitsunfähig, kann sich alleine versorgen
60 Gelegentliche fremde Hilfe 2
Gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig; kann mehr als 50% der Wachzeit aufstehen. 50
Krankenpflegerische und ärztliche Hilfe, nicht dauernd bettlägrig
40 Bettlägerig, spezielle Pflege erforderlich
3
Nur begrenzte Selbstversorgung möglich; 50% oder mehr der Wachzeit an Bett oder Stuhl gebunden. 30
Schwer krank, Krankenhauspflege notwendig
20 Krankenhauspflege und supportive Maßnahmen erforderlich
4 Völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich; völlig an Bett oder Stuhl gebunden. 10
Moribund, Krankheit schreitet schnell fort
5 Tod 0 Tod
(Karnofsky et al., 1949, Oken et al., 1982)
Am häufigsten trat mit 76,7% der ECOG-Leistungsstatus der Stufe 1 auf (siehe Abb. 5).
Bei zwei Patienten lag keine Dokumentation des ECOG-Leistungsstatus vor und eine
retrospektive Beurteilung war nicht möglich.
3. Patienten und Methoden
24
Abbildung 5: Häufigkeiten der ECOG-Leistungsstatus (%)
fehlend2
10
4,3 %
76,7 %
17,8 %
1,2 % ECOG- Status
49B49B3.2.4 Charlson-Komorbiditäts-Index
Der Charlson-Komorbiditäts-Index ermöglicht die Berücksichtigung 19 relevanter
Begleiterkrankungen hinsichtlich der Lebenserwartung. Die Gewichtung liegt zwischen
1 und 6 bei einer Gesamtscore-Möglichkeit von 0 bis 37 (siehe Tab. 5). In unserem
Patientengut lag der durchschnittliche Score bei 1,7 mit einem Median von 1,0 (Spanne
0-6). Bei sieben Patienten war eine Bestimmung des Charlson-Indexes rückwirkend
nicht möglich.
Bei 160 Patienten war ein operativer Eingriff nicht möglich. In 74 Fällen war dies auf
Komorbiditäten zurück zuführen (siehe Tab. 6). In drei Fällen fand eine mögliche
Resektion auf Patientenwunsch nicht statt.
3. Patienten und Methoden
25
Tabelle 5: Charlson-Komorbiditäts-Index
(Charlson et al., 1987)
3. Patienten und Methoden
26
Tabelle 6: Gründe für Ablehnung einer Resektion
Grundgesamtheit: 160 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, bei denen ein operativer Eingriff nicht möglich war
Grund der Ablehnung einer Resektion Anzahl der Patienten n %
Komorbiditäten 74 45,4 Stark fortgeschrittener bzw. progredienter Tumor 39 23,9 Funktionale Inoperabilität 15 9,2 Fortgeführter Alkohol- und Nikotinabusus 8 4,9 Schlechter Allgemeinzustand 10 6,1 Weitere 4 2,5 Unbekannt 10 6,1 Gesamtzahl 160 100
50B50B3.2.5 TNM-Verteilung und Grading
Das häufigste vorliegende TNM-Stadium war T3 N+ M0 und G3 (siehe Tab. 7). Bei
lediglich fünf bzw. vier Patienten lag ein frühes Tumorstadium vor (T1 N0 bzw. T2
N0).
Tabelle 7: TNM-Verteilung und Grading
Grundgesamtheit: 163 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagusin der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, die alle Auswahlkriterien für eine vergleichende Betrachtung und Auswertung erfüllten
Tabelle 8 zeigt die Verteilung von zervikaler, supra- und infrabifurkaler
Tumormanifestation. Da keine standardisierte Zuteilung bei gleichzeitiger zervikaler
und thorakaler Tumormanifestation existiert, erfolgte die Zuordnung in eine separate
Gruppe – hier „überlappende“ Tumore genannt – die mehrere anatomische Bereiche
übergreift.
Sowohl die durchschnittliche als auch die mediane Tumorlänge betrug 6 cm. Die
Tumorausdehnung reichte von 1 bis 17 cm Länge. Mit 54% war der größere Anteil der
Tumore > 5 cm. Bei 75 Patienten (46%) war der Tumor < 5 cm. Bei vier (2,5%)
3. Patienten und Methoden
27
Patienten war der Tumor auf zwei voneinander unabhängigen Höhen lokalisiert. Ob der
Tumor dann als zervikales oder thorakales Karzinom gewertet wurde, hing, wegen einer
fehlenden standardisierten Zuordnung, davon ab in welchem Bereich die größere
Tumormasse lag. Bei einem Patienten konnte aufgrund unzureichender Aktenlage keine
Aussage über die Lokalisation getroffen werden.
Tabelle 8: Tumorlokalisation
Grundgesamtheit: 162 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006; Lokalisation unbekannt bei n= 1
Tumorlokalisation Anzahl der Patienten n %
Zervikaler Bereich 11 6,7 Thorakaler Bereich -suprabifurkal-infrabifurkal
104 37 67
63,8 22,7 41,1
„überlappend“ 47 28,8
52B3.2.7 Bestrahlungsdosis und -planung
Die durchschnittliche Einzeldosis betrug 2,0 Gy. Der Großteil der Patienten erhielt eine
Einzeldosis von 1,8 Gy bzw. 2,0 Gy. Bei vier Patienten fand eine Modifikation der
Einzeldosis von 2 Gy auf 1,8 Gy statt. Drei Patienten erhielten eine Einzeldosis von
1,6 Gy. Bei jeweils zwei Patienten wurde mit 2,5 Gy bzw. 1,6 Gy begonnen und dann
auf 2,0 Gy reduziert bzw. erhöht (siehe Tab. 9).
Tabelle 9: Häufigkeiten und Verteilung der Einzeldosen
Grundgesamtheit: 163 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006
Die Gesamtdosis bezeichnet die Dosis, die durch perkutane Bestrahlung verabreicht
wurde, d.h. exklusive Brachytherapie. Die durchschnittliche Gesamtdosis betrug
3. Patienten und Methoden
28
56,6 Gy (Median 60,0 Gy) mit einem Minimum von 30 Gy und einem Maximum von
70 Gy. Die geringen Minimalwerte von unter 50 Gy kamen durch Therapieabbruch
aufgrund eines verschlechterten Allgemeinzustand oder fehlender Compliance zustande.
54 Patienten (33,1%) erhielten nach Abschluss der primären Strahlen/-chemotherapie
eine intraluminale Bestrahlung mittels High Dose Rate-Afterloadingverfahren
(HDR-Afterloading). Das Afterloading wurde meist in zwei Fraktionen verabreicht. Die
mediane Afterloading-Dosis betrug 10,0 Gy bei einer Gewebetiefe von 5 mm. Die
minimale Dosis lag bei 5 Gy, die Maximale bei 25 Gy.
Bis zum Jahr 1997 wurde vereinzelt noch nach zweidimensionaler Bestrahlungsplanung
therapiert und mit einer Überschneidung von etwa drei Jahren ab 1994 von der
dreidimensionalen Bestrahlungsplanung abgelöst. 107 Patienten (65,6%) erhielten eine
dreidimensionale und 56 Patienten (34,4%) eine zweidimensionale
Bestrahlungsplanung.
Eine Bestrahlung nach dem sogenannten „Split-Course-Verfahren erfolgte bis 1995 bei
49 Patienten (30,1%), welche in der Regel aus zwei Zyklen perkutaner Strahlentherapie
á 30 Gy, unterbrochen von einer zweiwöchigen Strahlentherapie-Pause, bestand. Solch
eine vorgesehene Pause wurde nicht als Unterbrechung oder Abbruch der Therapie
gewertet. Abweichungen von diesem Schema mit Unterbrechung von einer bis vier
Wochen oder leicht veränderten Dosen wurden berücksichtigt. Pausen von länger als
vier Wochen führten zum Ausschluss aus der Studie. Bei lediglich zwei Patienten wurde
die gewöhnliche Bestrahlungspause von zwei Wochen überschritten. Bei einer Patientin
wurde die Pause aufgrund einer neu aufgetretenen Paraparese der Beine infolge einer
Borreliose auf drei Wochen verlängert, in einem weiteren Fall erforderte der schlechte
Allgemeinzustand eine verlängerte Pause von knapp vier Wochen. Das Split-
Course-Verfahren wird inzwischen nicht mehr angewandt, nachdem sich herausstellte,
dass sich jede Verzögerung oder längerfristige Unterbrechung der Therapie negativ auf
die Therapieergebnisse auswirkt. Bei zwölf Patienten zwischen 1989 und 2000 wurde
ein ursprünglich neoadjuvantes Konzept nach einem Restaging nach etwa 30 Gy wegen
Nichtansprechen des Tumors in ein Split-Course-Verfahren geändert.
53B53B3.2.8 Chemotherapie
145 Patienten (89,0%) erhielten zusätzlich zur Strahlentherapie eine simultane
Chemotherapie. Bei 17 Patienten (10,4%) war eine Behandlung mit Zytostatika, meist
aufgrund von Begleiterkrankungen wie schlechter Nierenfunktion oder kardialen
Problemen, hohem Alter, reduziertem Allgemeinzustand oder wegen Ablehnung durch
3. Patienten und Methoden
29
den Patienten nicht möglich. Ein Patient erhielt ausschließlich eine
Induktionschemotherapie vor Beginn der Strahlentherapie und zählte deshalb nicht in
die Gruppe der simultan chemotherapeutisch behandelten Patienten. Bei einem
Patienten war anhand der Aktenlage keine Aussage möglich ob er eine Chemotherapie
erhalten hatte.
Ein Abbruch der Chemotherapie war bei 21 (12,9%) Patienten notwendig, bei neun
(5,5%) Patienten fand eine Modifizierung der Chemotherapie statt, meist bedingt durch
eine verschlechterte Nierenfunktion, verstärkte Symptome der Begleiterkrankungen,
Leukopenie und Thrombopenie, fortgeführten Alkoholabusus oder eine allergische
Hautreaktionen.
91 Patienten (62,6%) erhielten eine alleinige kontinuierliche 5 FU-Gabe über vier
Wochen mit jeweils zweitägiger Pause an den Wochenenden (siehe Tab. 12). Das
zweithäufigste Chemotherapieschema bestand aus einer kontinuierlichen Gabe von
5-FU (werktags über vier Wochen) und zusätzlich Cisplatin wöchentlich oder in der 1.
und 5. Woche über jeweils fünf Tage (25,5%). Weitere verwendete
Chemotherapie-Protokolle sind in Tabelle 10 dargestellt.
3. Patienten und Methoden
30
Tabelle 10: Chemotherapieschemen
Grundgesamtheit: 145 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, die zusätzlich zur Strahlentherapie eine simultane Chemotherapie erhielten
Schema Anzahl der Patienten n= 145
Anzahl der Patienten %
5 FU Monotherapie 225-350 mg/m2/d kontinuierlich Tag 1-5 während gesamter Strahlentherapie-Dauer oder 5 FU Monotherapie 450-500mg/m2/d kontinuierlich Tag 1-5
91 63,6
5 FU 1000 mg/qm/d als Bolusgabe Tag 1-4 in 1. u. 5.Woche 2 1,4 5 FU 225-350 mg/m2/d oder 450-480 mg/m2/d kontinuierlich Tag 1-5 während gesamter Strahlentherapie- Dauer und Cisplatin 25-75 mg/m2/d wöchentlich oder 20 mg/m2/d Tag 1-5 in 1. und 4. Woche
37 24,5
Cisplatin 25 mg/m2/d wöchentlich und Taxotere 30 mg/m2/d wöchentlich
1 0,7
5 FU 1500 mg/m2/d kontinuierlich Tag 1-5 und 29-33 (also jeweils die erste Woche der beiden Split- Blöcke) und Mitomycin 18 mg absolut Tag 1 und 29 (also jeweils am 1. Tag der beiden Splitblöcke)
4 2,8
Cisplatin wöchentlich 50 mg/m2/d 2 1,4 Carboplatin einmal in 1. und 5. Woche (Dosis unbekannt) 1 0,7 Cisplatin wöchentlich und Etoposid (Dosis unbekannt) 1 0,7 5 FU 300 mg/m2/d Tag 1-5 in 1. und 5. Woche und Leucovorin wöchentlich in 1.und 5. Woche (Dosis unbekannt)
2 1,4
Cisplatin 25 mg/m2 wöchentlich und Paclitaxel 25-30 mg/m2 wöchentlich
2 1,4
5 FU (Dosis unbekannt) und Carboplatin 420 mg/m2 Tag 1 des Splitbeginns in Woche 1 und 5
2 1,4
54B54B3.2.9 Vorbehandlung
Vorbehandlungen wurden als unterschiedliche Maßnahmen vor Therapiestart der
definitiven Radio- bzw. Radiochemotherapie definiert. Dazu zählen
Induktionschemotherapie, Stent- oder Tubusbehandlung, Bougierung teilweise in
Verbindung mit Stent-Anlage, Argon-Plasma-Koagulationstherapie sowie
Lasertherapie. 27 Patienten (16,5%) erhielten eine Vorbehandlung (Tab. 11). Am
häufigsten erhielten Patienten eine vorhergehende Bougierung (7,4%). Neun Patienten
(5,5%) wurde eine Induktionschemotherapie verabreicht. Diese bestand meist aus einer
Kombination von 5-FU, Cisplatin und Leucovorin über zwei Zyklen (PLF-Schema),
teilweise zusätzlich mit Taxol (Taxol-PLF-Schema) oder einem Schema aus Cisplatin
mit Etoposid, wobei die exakten Dosierungen nicht eruierbar waren.
3. Patienten und Methoden
31
Tabelle 11: Häufigkeiten und Verteilung der Vorbehandlung
Grundgesamtheit: 27 Patienten mit einem Platenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, die eine Vorbehandlung erhielten
*Die Spanne der Antwortmöglichkeiten ergibt sich aus der Differenz zwischen der am höchsten und der am niedrigsten möglichen Antwort; die meisten Fragen geben eine Antwortmöglichkeit von 1-4, woraus sich eine Spanne von 3 ergibt¹: 100 als optimaler Score²: 0 als optimaler Score
(Fayers et al., 2001 )
Der Fragebogen „QLQ-OES18“ befasst sich speziell mit den Problematiken von
Patienten mit Ösophaguskarzinom. Er beinhaltet 18 Fragen, die inhaltlich zu zehn
unterschiedlichen Skalen wie z.B. der Dysphagie-Skala zugeordnet werden können
(siehe Tab. 13).
3. Patienten und Methoden
34
Tabelle 13: Lebensqualität EORTC QLQ-OES18
Anzahl der Fragen
Spanne der Antwortmöglichkeiten*
Fragen
Dysphagie-Skala 3 3 31-33 Essens-Skala 4 3 36-39 Reflux-Skala 2 3 44,45 Schmerz-Skala 3 3 46-48 Probleme beim Speichel schlucken
1 3 34
Verschlucken 1 3 35 Trockener Mund 1 3 40 Probleme mit dem Geschmack 1 3 41 Probleme beim Husten 1 3 42 Probleme beim Sprechen 1 3 43
*Die Spanne der Antwortmöglichkeiten ergibt sich aus der Differenz zwischen der am höchsten und der am niedrigsten möglichen Antwort; die meisten Fragen geben eine Antwortmöglichkeit von 1-4, woraus sich eine Spanne von 3 ergibt Modifiziert nach: (EORTC)
Darüber hinaus wurden mit einem weiteren nicht standardisiertem Fragebogen, dem
sogenannten Bother-Score, mögliche Spätfolgen bzw. chronische Nebenwirkungen der
Radio- bzw. Radiochemotherapie erfragt und diese schließlich wiederum mithilfe der
LENT-SOMA- Klassifikation bewertet. Die Antworten der Patienten beziehen sich auf
den beim Ausfüllen des Fragebogens vorausgegangenen Monat. Die
Antwortmöglichkeiten lagen zwischen 0 und 4, wobei 0 keinen, und 4 starken
Beeinträchtigungen entspricht.
3.4 statistische Methoden
Sämtliche erhobenen Daten wurden zum Zwecke einer späteren statistischen
Aufarbeitung in dem Datenverarbeitungsprogramm EXCEL Windows gesammelt. Dies
ermöglichte individuelle Randnotizen zu jedem Patienten und eine spätere Importierung
der Daten in das Statistikprogramm SPSS (Statistical Package for Social Sciences)
Version 15.0.
Das Gesamtüberleben wurde definiert als Zeit von Therapiebeginn bis Todeszeitpunkt.
Bei der rezidiv-/metastasenfreien Zeit wurde der Eintritt eines/r Rezidives/Metastase
bzw. das letzte Follow-Up bei Rezidiv-/Metastasenausschluss ab Therapiebeginn als
Ereignis gewertet. Versterben wurde nicht als Ereignis definiert.
Das Gesamtüberleben sowie die rezidiv- und metastasenfreie Zeit wurden mit Hilfe der
Kaplan- Meier-Methode geschätzt. Das Signifikanzniveau lag bei 5%. Der Vergleich
3. Patienten und Methoden
35
der Überlebens-, Rezidiv- und Metastasenkurven erfolgte bei univariaten Analysen
mittels Log-Rank-Test. Der Einfluss jeweiliger Faktoren als unabhängige
Prognosefaktoren auf das Überleben wurde anhand der multiplen Regression nach Cox
untersucht.
Unterschiede zwischen Patientencharakteristiken wie das Auftreten von
Nebenwirkungen wurde mittels Kruskal-Wallis-/Mann-Whitney-U-Test oder
Chi²-Test-Test evaluiert. Ebenso wurde bei der Auswertung von Gemeinsamkeiten bei
Langzeitüberlebenden vorgegangen.
Kategoriale Variablen, wie die Einteilung des Schweregrades von Nebenwirkungen,
wurden in Kreuztabellen dargestellt und mittels Chi²-Test-Test auf signifikante
Unterschiede überprüft. Der Phi-Koeffizient wurde zur Bewertung der Assoziation
zwischen kategorialen Variablen benutzt.
4. Ergebnisse
36
3B4. Ergebnisse
Die Nachsorgeuntersuchungen erfolgten in der Regel erstmals sechs bis acht Wochen
nach Ende der Therapie, anschließend im ersten Jahr in drei- bis sechsmonatigen, ab
dem zweiten Jahr in jährlichen Abständen.
18B17B4.1 Gesamtüberleben
Das geschätzte mediane Überleben betrug 11,3 Monate (Spanne: 0-173 Monate). Von
insgesamt 163 Patienten lebten am Ende der Datenerhebung noch 14 Patienten. Tabelle
16 gibt die nach Kaplan-Meier geschätzten Überlebensraten der gesamten
Studienpopulation ab Therapiebeginn an. Die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 26,6% ±
3,5% und die 5-Jahres-Überlebensrate bei 10,8% ± 2,5% (siehe Tab. 14). Abbildung 6
stellt das Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Zeit seit Therapiebeginn graphisch
dar.
Tabelle 14: Gesamtüberlebensrate in Abhängigkeit der Monate nach Therapiebeginn
Split-Course-Verfahren und Bestrahlungsplanung erwiesen sich bei univariater Testung
als signifikante Einflussfaktoren für das Gesamtüberleben ebenso wie ein Abbruch der
Strahlentherapie.
Das Gesamtüberleben von Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 lag mit
20,2 Monaten über dem von Patienten mit Status 1 und 2 (12,2 und 5,7 Monate; p= 0,18
bzw. 0,008). Patienten mit einem T3- bzw. T4-Tumor hatten gegenüber T1-/ 2-Tumoren
ein signifikant niedrigeres Gesamtüberleben (10,6 bzw. 11,2 vs. 21,5 Monate im
Median; p= 0,014). Das Vorliegen einer N0- oder N+- Situation nahm keinen Einfluss
auf das Gesamtüberleben (10,2 vs. 11,7 Monate; p= 0,49). Das mediane Überleben bei
Patienten mit G1-Tumoren betrug 4,7 Monate, mit G2-Tumoren 11,8 Monate, mit
G3-Tumoren 11,4 Monate und mit G4-Tumoren 28,0 Monate. Das heißt je
undifferenzierter der Tumor war, desto höher war das Gesamtüberleben. In sämtlichen
Vergleichsgruppen lag hierbei ein Signifikanzniveau vor mit Ausnahme von
G2-Tumoren, die gegenüber G4-Tumoren zwar ein höheres Sterblichkeitsrisiko,
38
≤
4. Ergebnisse
allerdings ohne Signifikanz hatten (HR: 2,69; p= 0,058). Bezüglich des
Gesamtüberlebens gab es keinen Unterschied ob ein eindeutiger M0- Status oder
eine Mx- Situation vorlag (11,3 vs. 10,4 im Median; p= 0,18). Die Prognose
war bei Patienten mit Tumoren HH HH 5 cm gegenüber denen mit Tumoren >5 cm besser
(13,8 vs. 10,3 Monate im Median; p= 0,038). Die Tumorlokalisation hatte keinen
Einfluss auf die Überlebenszeit (zervikale, suprabifurkale, infrabifurkale, und
überlappende Tumore jeweils 13,9, 10,5, 11,5 und 11,7 Monate im Median).
Geschlecht, Alter, potentielle Operabilität und Charlson-Index kamen bezüglich des
Gesamtüberlebens keine signifikante Bedeutung zu (siehe Tab. 15)
4. Ergebnisse
39
Tabelle 15: Einfluss von Patienten- und Tumoreigenschaften auf das Gesamtüberleben
Grundgesamtheit: 163 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006
Variable Subgruppe Vergleich Univariates p HR, 95% Cl
Geschlecht M n= 132 (81,0%) W n= 31 (19,0%)
M vs. W 0,77 0,94 (0,62-1,43)
Alter (Jahre) H H≤ HH60 n= 71 (43,6%) >60 n= 92 (56,4%)
H H≤ HH 60 vs. > 60 0,68 1,07 (0,77-1,48)
Operabilität J n= 3 (1,8%) N n= 160 (98,2%)
J vs. N 0,70 0,80 (0,25-2,50)
Charlson-Index H H≤ HH 1 n= 82 (50,3%) > 1 n= 74 (45,4%) k. A. n= 7 (4,3%)
Im Split-Course-Verfahren bestrahlte Patienten hatten ein signifikant niedrigeres
medianes Gesamtüberleben als jene ohne Split-Course (9,9 Monate vs. 12,7 Monate;
p= 0,002). Ebenso niedriger war das Überleben bei 2D- gegenüber 3D-bestrahlten
4. Ergebnisse
40
Patienten (Median: 9,0 Monate vs. 12,7 Monate; p= 0,001; siehe Abb. 7). Ein Abbruch
der Strahlentherapie wirkte sich negativ auf das Überleben aus (2,4 vs. 11,4 Monate;
p= 0,039).
Patienten, die mit einer Gesamtdosis > 54 Gy bestrahlt wurden hatten gegenüber den
Patienten mit einer verabreichten Gesamtdosis ≤ 54 Gy ein niedrigeres medianes
Gesamtüberleben (10,9 vs. 18,2 Monate im Median; p= 0,031), wobei jene Patienten,
die niedrigere Dosen als 50 Gy aufgrund eines Therapieabbruchs erhielten, in diesem
Modell ausgeschlossen sind. Eine zusätzliche Brachytherapie nach Abschluss der
perkutanen Therapie ergab keinen Überlebensvorteil (Median 11,5 vs. 10,8 ohne
Brachytherapie; p= 0,32).
Eine kombinierte Behandlung mit Zytostatika hatte im Vergleich mit
Therapiekonzepten ohne Chemotherapie keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (11,3
vs. 13,6 Monate im Median; p= 0,50). Betrachtet man den Patientenpool, welcher eine
simultane Chemotherapie erhielt, zeigte sich eine Tendenz zugunsten platinhaltiger
Zytostatika (13,9 vs. 10,8 Monaten bei nicht-platinhaltiger Chemotherapie), jedoch
ohne Signifikanz (p= 0,09). Weder eine Induktionschemotherapie noch andere
Vorbehandlungen ergaben, verglichen mit Patienten ohne eine Vorbehandlung, einen
Überlebensvorteil (25,5 bzw. 8,9 vs. 11,4 Monate im Median; p= 0,16 bzw. p= 0,92).
Ein Abbruch bzw. eine Modifikation der Chemotherapie blieben ohne Einfluss auf das
Gesamtüberleben (Median: 8,9 vs. 11,7 Monate; p= 0,24). Patienten, die vor
Therapiebeginn eine PET-Untersuchung hatten, wiesen keinen Überlebensvorteil auf
(18,2 vs. 10,9 Monate; p= 0,18; siehe Tab. 16).
4. Ergebnisse
41
Abbbildung 7: Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Bestrahlungsplanung
Monate seit Therapiebeginn168144120967248240
Ges
amtü
berle
ben
(%)
100
80
60
40
20
0
3D2D
p=0.001
4. Ergebnisse
42
Tabelle 16: Einfluss der Strahlen- und Chemotherapieparameter auf das Gesamtüberleben
Grundgesamtheit: 163 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006
Variable Subgruppe Vergleich Univariables p HR, 95% Cl
Vorbehandlung (VB)
CTx n= 9 (5,5%) Andere VB n= 18 (11,0%) Keine VB n= 133 (81,6%) k.A. n= 3 (1,8%)
T* 0,44 T2 vs. T1 1,85 (0,56-6,08) 0,31 T3 vs. T1 2,17 (0,75-6,29) 0,15 T4 vs. T1 2,46 (0,81-7,47) 0,11
N * 0,42 N1 vs. N0 0,84 (0,51-1,38) 0,49 Nx vs. N0 1,38 (0,57-3,34) 0,47
ECOG-Status * 0,02 1 vs. 0 1,60 (0,63-4,08) 0,33 2 vs. 0 2,91 (1,06-8,01) 0,04
Geschlecht (M vs. W) 0,89 (0,57-1,39) 0,60 Alter (Jahre) 0,99 (0,97-1,01) 0,51 AL (ja vs. nein) 0,65 (0,39-1,08) 0,10 PET (ja vs. nein) 0,82 (0,50-1,36) 0,45 3D vs. 2D 0,71 (0,40-1,26) 0,24 Behandlungsperiode (2 vs. 1) 0,88 (0,52-1,47) 0,62 Split (ja vs. nein) 1,30 (0,77-2,19) 0,32
# Behandlungsperiode (2 vs. 1) 0,66 (0,44-0,99) 0,05 $ 3D vs. 2D 0,56 (0,36-0,88) 0,01 § Split (ja vs. nein) 1,67(1,09-2,56) 0,01
# $ §: Schätzungen aus dem multivariaten Cox-Regressions-Modell exklusive der eng miteinander assoziierten einflussreichen Variablen #: exklusive Behandlungsplanung und Split $: exklusive Behandlungsperiode und Split §: exklusive Behandlungsperiode and Behandlungsplanung*Likelihood Ratio TestAL: Afterloading, Behandlungsperiode (2= 1998-2006; 1= 1988-1997), M: männlich, W: weiblich, 3D: 3D-konformale Planung, 2D: 2D konventionelle Planung
Überleben ≥ 36 Monate
30 Patienten (18,4%) wiesen ein Gesamtüberleben ≥ 36 Monate auf. In der
Interpretation der folgenden Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass die
Patientengruppen jeweils relativ klein sind. Ein signifikanter Zusammenhang besteht für
jene Patienten, welche in der zweiten Behandlungsperiode (1998-2006) therapiert
wurden: 73,3% der Patienten (n= 22), die ein medianes Gesamtüberleben von über drei
Jahren aufwiesen, wurden in jener Zeit und nur 26,7% (n= 8) dieser
Langzeitüberlebenden zwischen 1988 und 1997 behandelt (p= 0,008). 13,3% (n= 4) der
Langzeitüberlebenden erhielten eine Bestrahlung nach dem Split-Course-Schema
(p= 0,027). Wie bereits beim Gesamtüberleben aller Patienten aufgezeigt wurde, zeigt
sich, dass der Großteil der Langzeitüberlebenden eine dreidimensionale
Bestrahlungsplanung erhielt (86,7%, n= 26, p= 0,007). Bei nur 30% der
4. Ergebnisse
45
Langzeitüberlebenden (n= 9) fand ein Afterloading statt (p= 0,69). Dem TNM-Stadium
kam keine bedeutende Rolle zu. Bei Patienten mit einem Überleben ≥ 36 Monaten
hatten jeweils 15 Patienten Tumore > 5 cm bzw. HH≤ HH 5 cm (p= 0,63). 26 Patienten (86,7%)
der Langzeitüberlebenden erhielten eine simultane Chemotherapie (p= 0,57).
4.2 lokoregionale Kontrolle
Bei 47 Patienten (28,8%) wurde ein Lokalrezidiv festgestellt, d.h. dass der Tumor nach
erfolgreich abgeschlossener Primärtherapie an gleicher Stelle wieder auftrat. Bei der im
Folgenden als „rezidivfreien Zeit“ genannten Größe wurde der Eintritt eines Rezidivs
bzw. das letzte Follow-up bei Rezidivausschluss als Ereignis gewertet. Versterben
wurde statistisch nicht als Ereignis gewertet. Die mediane rezidivfreie Zeit betrug 29,0
Monate. Tabelle 18 zeigt die Rate der rezidivfreien Zeit nach 6, 12, 24, 36 und 48
Monaten. Demnach waren nach zwei Jahren über 50% der Patienten rezidivfrei. Als
zeitlicher Bezugspunkt zur Rezidiverfassung wurde der Therapiebeginn festgelegt.
Grundgesamtheit: 78 registrierte Metastasen bei 56 Patienten mit einem Plattenpithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, die nach Therapieende eine oder mehrere Metastasen entwickelten; Mehrfachnennungen durch multiple Metastasierung möglich (n= 15)
86,8/16,6/8,6/3,8 Monate; p= 0,19-0,32) und suprabifurkaler Tumorsitz (14,5 Monate
bei zervikalem Sitz vs. 14,9 Monate bei suprabifurkalem Sitz; HR: 3,73; 95% CI
0,85-16,32; p= 0,08).
48
≤
4. Ergebnisse
Eine der Therapie vorausgegangene PET-Untersuchung (26,1 vs. 24,9 Monate; HR:
1,25; 95% CI: 0,67-2,33; p= 0,49) sowie unterschiedliche Therapieoptionen wie Dosis
(> 54 Gy vs. HH HH 54 Gy: 23,0 vs. 35,9 Monate; HR: 1,30; 95% CI: 0,74-2,27; p= 0,37),
Split-Course (19,7 vs. 26,1 Monate; HR: 1,37; 95% CI: 0,69-2,70; p= 0,37) und
zweidimensionale Bestrahlungsplanung (3D 26,1 Monate vs. 2D 19,7 Monate; HR:
0,94; 95% CI: 0,49-1,82; p= 0,86) hatten hinsichtlich der metastasenfreien Zeit keine
Auswirkungen.
Eine simultane chemotherapeutische Behandlung hatte keinen Einfluss auf die
2-Jahres-Rate der metastasenfreien Zeit (49,6% ± 6% vs. 64,6% ± 14% ohne
Chemotherapie; p= 0,38 bzw. mediane metastasenfreie Zeit bei platinhaltiger
Chemotherapie vs. nicht-platinhaltiger Chemotherapie: 21,7 vs. 27,9 Monate; p= 0,59).
Eine Induktionschemotherapie brachte ebenfalls keinen Vorteil hinsichtlich der
metastasenfreien Zeit (keine Vorbehandlung vs. Induktionschemotherapie 23,0 Monate
vs. 27,9 Monate; HR: 1,13; 95% CI: 0,45-2,86; p= 0,80).
20B19B4.4 Nebenwirkungen
56B56B4.4.1 akute Nebenwirkungen
97 Patienten (59,5%) entwickelten während der Therapie oder in den folgenden 90
Tagen nach Therapieende eine Nebenwirkung ≥ Grad 3 (Grad 3: 74,2%, Grad 4: 23,7%,
Grad 5: 1,2%). Da einige Patienten von mehr als einer Nebenwirkung betroffen waren,
ergibt die Summe aller akuten Nebenwirkungen einen höheren Wert als tatsächlich
Patienten betroffen waren. Zwei Patienten verstarben an akuten Toxizitäten: ein Patient
erkrankte an massiven Diarrhoen mit anschließendem Herz-Kreislaufversagen kurz
nach Ende der Therapie. Der andere Patient erlitt bei einer perkutanen Gesamtdosis von
48,8 Gy einen Herzinfarkt, wobei sowohl Bereiche des Herzens als auch mediastinale
Lymphknoten im Bestrahlungsfeld lagen. Zusätzlich erhielt jener Patient als simultanes
Zytostatikum Cisplatin, bei welchem kardiotoxische Nebenwirkungen bekannt sind.
Tabelle 21 gibt einen Überblick über die aufgetretenen akuten Nebenwirkungen.
Dysphagie, sowohl Grad 3 als auch Grad 4, stellte die häufigste Nebenwirkung da.
4. Ergebnisse
49
Tabelle 21: Häufigkeiten der akuten Nebenwirkungen
Grundgesamtheit: 144 aufgetretene Grad 3- und Grad 4-Nebenwirkungen bei 97 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, die eine akute Nebenwirkung entwickelten; Mehrfachnennungen durch multiple Nebenwirkungen möglich
Eine Übersicht hinsichtlich eines Zusammenhangs zwischen Toxizitäten und der im
Folgenden besprochenen Parameter kann Tabelle 22 entnommen werden: 10 von 11
Patienten (91%) mit zervikaler Tumormanifestation waren von Nebenwirkungen ≥ Grad
3 betroffen (sechs Patienten mit Grad 3 und jeweils zwei Patienten mit Grad 4 und 5).
Bei suprabifurkalem und infrabifurkalem Sitz entwickelten lediglich 68% und 51% der
Patienten eine solche Toxizität (p= 0,042).
Die perkutan verabreichte Gesamtdosis beeinflusste die Entstehung von Toxizitäten
nicht (HH≤ HH 54 Gy vs. > 54 Gy; 54,4% vs. 62,0%; p= 0,40). Diese Berechnung beinhaltet
auch Patienten, die perkutane Gesamtdosen von 50 Gy aufgrund von
Therapieabbrüchen unterschritten haben. Es kam zu keiner wesentlichen Veränderung
4. Ergebnisse
50
bei Ausschluss dieser Patienten (siehe Tab. 22). Bei Patienten mit Afterloading waren
ähnliche Toxizitätsraten zu verbuchen wie bei Patienten ohne Afterloading (63,0% vs.
57,8%, p= 0,61). Eine Behandlung im Split-Course-Verfahren gegenüber
kontinuierlicher Strahlentherapie hatte keinen Einfluss (65,3% vs. 57,0%, p= 0,39)
ebenso wenig wie eine zweidimensionale Planung gegenüber 3D-Planung (62,6% vs.
57,9%, p= 0,62).
Der Verzicht auf eine simultane Chemotherapie brachte keine Vorteile bezüglich akuter
Toxizitäten (keine Chemotherapie vs. Chemotherapie 52,9% vs. 60,7%; p= 0,61).
Ebenso wenig unterschied sich die Toxizitätsrate bei Anwendung platinhaltiger oder
platinfreier Zytostatika (63,0% vs. 59,5%; p= 0,65).
Patientenspezifische Daten wie Geschlecht, Alter sowie Charlson-Index oder
ECOG-Status standen in keinem Zusammenhang mit der Entwicklung von akuten
Toxizitäten. Patienten, die von 1988-1997 behandelt wurden entwickelten genauso
häufig akute Nebenwirkungen wie jene Patienten der zweiten Ära (60,8% vs. 58,3%,
p= 0,87).
57B57B4.4.2 chronische Nebenwirkungen
Bei 25 Patienten (15,3%) traten ab dem 91. Tag nach Therapieende Nebenwirkungen
auf (Grad 3, 4 und 5 jeweils 9,8%, 4,9% und 0,6%). Der Patient mit Grad
5-Nebenwirkung verstarb an den Folgen einer Mediastinitis bei Zustand nach
Ösophagusruptur mit oberer gastrointestinaler Blutung. Bei elf Patienten (6,7%) konnte
keine Aussage über ein Auftreten von chronischen Nebenwirkungen getroffen werden.
Bei den restlichen 127 Patienten (77,9%) wird davon ausgegangen, dass sich keine
chronischen Nebenwirkungen entwickelten.
Das Auftreten von chronischen Nebenwirkungen hatte keinen Einfluss auf das
Gesamtüberleben (10,9 Monate vs. 11,3 Monate im Median; p= 0,64;
2-Jahres-Überleben 20,0% ± 8,0% vs. 29,2% ± 4,1%). Es konnten keine Parameter
identifiziert werden, die Einfluss auf das Auftreten von chronischen Nebenwirkungen
hatten. Parameter wie Split-Course (18,4% vs. 14,0% bei kontinuierlicher Bestrahlung,
p= 0,48) oder 2D-Planung (62,5% vs. 57,9% bei 3D-Planung, p= 0,52) beeinflussten die
Entstehung von toxischen Nebenwirkungen nicht. Bei Patienten mit AL gab es eine
Tendenz zu vermehrtem Auftreten chronischer Toxizitäten, insbesondere von Stenosen,
jedoch ohne Signifikanz (22,2% vs. 11,9%, p= 0,09, siehe Tab. 22).
4. Ergebnisse
51
Tabelle 22: Häufigkeitsverteilung akuter und chronischer Nebenwirkungen ≥ Grad 3
Grundgesamtheit: 163 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006
Merkmal Subgruppe Absolute/ relative Häufigkeit von Akuten Nebenwirkungen
p Absolute/ relative Häufigkeit von Chronischen Nebenwirkungen
P
Geschlecht M n= 132 (81,0%) W n= 31 (19,0%)
n= 76 (57,6%) von 132 n= 21 (67,7%) von 31
0,30
n= 20 (15,2%) von 132 n= 5 (16,1%) von 31
1,00
Alter H H≤HH60 J. n= 71 (43,6%) >60 J. n= 92 (56,4%)
Abbildung 8: Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Behandlungsperiode (%)
Monate seit Therapiebeginn192168144120967248240
Ges
amtü
berle
ben
100
80
60
40
20
0
RT-Start 1998-2006RT-Start 1988-1997
p=0.007
22B21B4.6 Lebensqualität
Bei zehn Patienten konnte etwa zwölf Jahre (entspricht einem Median von 149,5
Monaten, Spanne 69-250 Monate) nach Beginn der Strahlentherapie die Lebensqualität
erhoben werden. Tabelle 24 können die Ergebnisse des QLQ-C30 Version 3.0
entnommen werden. In der Skala „allgemeiner Gesundheitsstatus“ ergibt sich ein
mittlerer Score von 66,7. Die Scorewerte der „funktionalen Skala“ lagen im Mittel
zwischen 66,7 und 76,7 und die der „symptomatischen Skala“ zwischen 6,7 und 43,3.
Die stärkste Beeinträchtigung stellte Dyspnoe gefolgt von Fatigue dar.
4. Ergebnisse
55
Tabelle 24: Lebensqualität der Patienten (EORTC QLQ-C30)
Grundgesamtheit: 10 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, bei denen die Lebensqualität erhoben werden konnte
Mittelwert Median Standardabweichung Standard- fehler
Im Falle des ösophagusspezifischen QLQ-OES18 (siehe Tab. 25) entspricht ein hoher
Score einer reduzierten Lebensqualität oder vermehrten Problemen. Die höchsten
Scores traten bei den Fragen „Verschlucken“ und „Probleme beim Husten“ auf.
4. Ergebnisse
56
Tabelle 25: Lebensqualität der Patienten (EORTC QLQ-OES18)
Grundgesamtheit: 10 Patienten mit einem Plattenpithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, bei denen die Lebensqualität erhoben werden konnte
Grundgesamtheit: 10 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München im Zeitraum 1988 bis 2006, bei denen die Lebensqualität erhoben werden konnte
0 (überhaupt nicht)
1 (kaum) 2 (wenig) 3 (mäßig) 4 (stark)
Beeinträchtigung durch Schluckbeschwerden
n= 5 n= 1 n= 1 n= 2 n= 1
Beeinträchtigung durch Sprech-/ Stimmbeschwerden
n= 5 n= 3 n= 1 - n= 1
Beeinträchtigung durch Hautveränderung
n= 5 n= 3 n= 1 n= 1 -
Beeinträchtigung durch neurologische Beschwerden
n= 5 n= 2 n= 2 n= 1 -
Beeinträchtigung durch kardiale Probleme
n= 5 n= 1 n= 1 n= 2 n= 1
Beeinträchtigung bei Atmung in Ruhe
n= 7 - n= 1 n= 2 -
Beeinträchtigung bei Atmung unter Anstrengung
n= 1 n= 3 n= 2 n= 2 n= 2
Beeinträchtigung bei psychologische Beschwerden
n= 5 n= 2 n= 2 - n= 1
4B
5. Diskussion
58
4B5. Diskussion
23B22B5.1 simultane Strahlenchemotherapie vs. alleinige Strahlentherapie
Die randomisierte RTOG-8501-Studie von Herskovic et al. fungiert als Vorreiter für die
simultane Gabe von Chemotherapeutika zur Strahlentherapie gegenüber einer alleinigen
Strahlentherapie: Patienten mit Plattenepithel- und Adenokarzinom des Ösophagus
(T1-3, N0-1, M0) erhielten entweder eine Radiochemotherapie (zwei Zyklen 5-FU
kontinuierlich plus Cisplatin in Woche 1 und 5 plus Radiotherapie mit 50,4 Gy in 25
Fraktionen) oder eine alleinige Strahlentherapie mit einer Gesamtdosis von 64 Gy. Die
Kombination aus Radio- und Chemotherapie war gegenüber der alleinigen
Strahlentherapie mit einem signifikant besseren medianen Überleben assoziiert (12,5 vs.
8,9 Monate, p< 0,001). Berücksichtigt man nur jene Patienten mit einem
Plattenepithelkarzinom, so betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate in der
Gruppe mit kombinierter Radiochemotherapie vs. 9,6 Monate bei alleiniger
Strahlentherapie (p= 0,001). Das 2-Jahres-Überleben lag in der Gruppe der mit
kombinierter Radiochemotherapie behandelten Patienten über dem jener Patienten mit
alleiniger Radiotherapie (38% vs. 10%) (Herskovic et al., 1992). Im Gegensatz zu dem
unterdurchschnittlich schlechten Abschneiden des reinen Strahlentherapiearmes mit
einer 2-Jahres-Überlebensrate von nur 10% bei Herskovic et al., zeigt unsere Studie,
dass alleinige Radiotherapie ohne kombinierte Chemotherapie 2- und
5-Jahres-Überlebensraten von 18% und 12% bei einem medianem Gesamtüberleben
von 13,6 Monaten vs. 11,3 Monaten mit Radiochemotherapie (p= 0,50) erreichen kann.
Die Betrachtung des Gesamtüberlebens von 13,6 Monaten bei Patienten mit alleiniger
Strahlentherapie muss vor dem Hintergrund gesehen werden, dass unter der ohnehin
geringen Anzahl von Patienten ohne Chemotherapie (17 Patienten bzw. 10,4%), zwei
Patienten aus der Gruppe der Langzeitüberlebenden ≥ 36 Monate sind. Das
2-Jahres-Überleben liegt bei Herskovic et al. mit 38% deutlich über dem in unserem
Patientengut (27%). Vor diesem Hintergrund müssen einige Aspekte der
RTOG-8501-Studie kritisch betrachtet werden: Mehr als zwei Drittel der Patienten
fanden sich in einem frühen Tumorstadium (T2 N0 nach UICC- Klassifikation von
1979), wobei unklar ist warum keine Operation stattfand (Crosby et al., 2004, Fritz,
2006). Darüber hinaus wurden in die Studie nur Patienten mit thorakaler
Tumormanifestation ohne mediastinale und supraklavikuläre Lymphknotenbeteiligung
eingeschlossen, d.h. ungünstige Faktoren wie zervikaler Tumorsitz oder positiver
5. Diskussion
59
Lymphknoten-Status sind in der Studie nicht enthalten. Cooper et al. analysierten das
Langzeit-Follow-Up der RTOG-8501-Studie (Cooper et al., 1999). Die Ergebnisse
hinsichtlich des Gesamtüberlebens fallen wie bereits bei Herskovic et al. zugunsten der
kombinierten Radiochemotherapie aus (5-Jahres-Überlebensrate 26% vs. 0% bei
alleiniger Radiotherapie). Nicht außer Acht zu lassen bei Cooper et al. sind die höheren
akuten Grad 4- und 5-Toxizitätsraten mit 8% und 2% im kombinierten
Radiochemotherapie-Arm vs. 2% und 0% bei alleiniger Strahlentherapie (vgl. mit dieser
Studie 15% und 1% vs. 6% und 0%). Die höheren Toxizitätsraten in unserem
Patientengut sollten vor dem Hintergrund betrachtet werden, dass es sich um eine
retrospektive Studie mit vielen unterschiedlichen Strahlen- und
Chemotherapiekonzepten handelt (2D und 3D, Split-Course und kontinuierliche
Strahlentherapie, perkutane Gesamtdosen von bis zu 70 Gy in Einzelfällen vs. 50 Gy bei
Cooper et al. mit Cisplatin und 5-FU). Zudem werden in der Studie von Cooper et al.
keine Aussagen über die Häufigkeiten von Grad 3-Nebenwirkungen getroffen (Cooper
et al., 1999). Ältere Studien, meist mit Patienten mit ungünstigen Voraussetzungen wie
niedrigem ECOG-Status, T4-Stadium, multipler Lymphknotenbeteiligung oder
Fernmetastasen, berichten von einem 5-Jahres-Überleben von 0% bis 10% nach
alleiniger Radiotherapie (Newaishy et al., 1982, Okawa et al., 1989). Wong et al.
bestätigen die Ergebnisse von Herskovic und Cooper. Ihre Metaanalyse umfasst 19
randomisierte Studien mit simultaner Radiochemotherapie oder alleiniger
Strahlentherapie bei Patienten mit Ösophagukarzinom. Sämtliche lokoregionale
Ausbreitungsstadien der Primärtumore mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung, jedoch
ohne Fernmetastasen, sind in der Studie enthalten. Bei simultaner Radiochemotherapie
konnte eine signifikante Senkung der Mortalität gegenüber alleiniger Radiotherapie
verzeichnet werden (HR für das Gesamtüberleben betrug 0,73; 95% CI: 0,64-0,84). Bei
kombinierter Radiochemotherapie gab es eine Reduktion der Rezidiv- bzw.
Persistenzrate von 12% (95% CI: 3-22%). Jedoch weisen auch Wong et al. auf die nicht
zu vernachlässigenden hohe Toxizitäten bei simultaner Radiochemotherapie hin
(Anstieg von Grad 3 zu Grad 4 Nebenwirkungen von 17%) und empfehlen dies bei der
Entscheidung hinsichtlich einer kombinierten Radiochemotherapie zu berücksichtigen
(Wong et al., 2006).
Bei der Gegenüberstellung von platinhaltigen mit nicht-platinhaltigen
Chemotherapeutika gab es in unserem Patientengut eine Tendenz zugunsten des
Cisplatins (Gesamtüberleben 13,9 vs. 10,8 Monate, p= 0,09). Es kann davon
5. Diskussion
60
ausgegangen werden, dass im Falle einer geplanten simultanen Chemotherapie, diese
nach Möglichkeit platinhaltig sein sollte. Zu einem ähnlichem Ergebnis kamen Kim et
al. in ihrer randomisierten Studie, in der sie drei unterschiedliche
Chemotherapieschemata bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des
Magens verglichen. Jene Patienten, die 5-FU mit Cisplatin bekamen, hatten signifikant
höhere Ansprechraten verglichen mit Patienten, die 5-FU, Doxorubicin und
Mitomycin C bzw. nur 5-FU erhielten (51% vs. 25% bzw. 26%). Einen signifikanten
Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens zwischen den drei
Chemotherapieschemata gab es jedoch nicht (Kim et al., 1993).
24B23B5.2 Radiochemotherapie vs. Operation
Die Tumorresektion ist die Therapie der Wahl in frühen Tumorstadien. Auch bei
fortgeschrittenen lokalisierten und resezierbaren Tumoren galt die alleinige Operation
lange als Goldstandard. Aufgrund unbefriedigender Ergebnisse bei alleiniger Operation
gab es eine Wende hin zu multimodalen Konzepten, welche in retrospektiven Serien die
besten Resultate zeigen. Ob nach einer kombinierten Radiochemotherapie eine
Operation noch notwendig ist, untersuchte Stahl et al. in einer randomisierten Studie.
Sie verglichen in der 172 Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des
Ösophagus umfassenden Studie das Gesamtüberleben und die lokale Kontrolle
zwischen organerhaltender Radiochemotherapie und Resektion. Alle Patienten erhielten
eine Induktionschemotherapie (Bolus 5-FU 500mg/m², Leucovorin 300mg/m²,
Etoposide 100mg/m²; Cisplatin 30mg/m² Tag 1 bis 3 alle 3 Wochen; 3 Zyklen) gefolgt
von einer kombinierten Radiochemotherapie mit Etoposid (80mg/m² Tag 3 bis 5) und
Cisplatin (30mg/m² Tag 2 bis 8). Die Patienten des Arm A erhielten simultan zur
Chemotherapie eine perkutane Gesamtdosis von 40 Gy über vier Wochen und wurden
anschließend einer Resektion zugeführt. Im Arm B wurde die bereits begonnene
Chemotherapie bestehend aus Etoposid und Cisplatin fortgeführt und die perkutane
Gesamtdosis auf 50-60 Gy erhöht (50 Gy in Fraktionen á 2 Gy über 5 Wochen plus
HF-EBRT mit 2 x 1,5 Gy/Tag bzw. 60 Gy plus HDR-AL von 4 Gy in 5 mm Tiefe). Die
beiden Gruppen unterschieden sich hinsichtlich Alter, Geschlecht, Tumorstadium oder
vorhergehenden Gewichtsverlust nicht. Patienten in Arm B hatten mit 62% gegenüber
74% in Arm A seltener einen WHO-Performance-Status von 0. Zwischen beiden Armen
gab es keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens
(16 vs. 15 Monate, 3-Jahres-Überlebensrate 31% vs. 24%; ohne Signifikanz). Das
5. Diskussion
61
lokale progressionsfreie Überleben nach zwei Jahren war in der Gruppe mit Resektion
zwar besser (64% vs. 41% ohne Operation, p= 0,003), allerdings lag bei jenen Patienten
auch eine signifikant erhöhte behandlungsbedingte Mortalität vor (12,8% vs. 3,5%,
p= 0,03). Bei Patienten, die auf die Induktionschemotherapie nicht ansprachen, konnte
das 3-Jahres-Überleben durch eine Resektion verbessert werden (18% vs. 9%) (Stahl et
al., 2005). Es soll darauf hingewiesen werden, dass die Rolle von Etoposid als
Radiosensitizer kontrovers diskutiert wird. Shigematsu et al. untersuchten in ihrer
Studie anhand von vier Zelllinien mit unterschiedlich langen Verdopplungszeiten
(doubling times= DT) den Einfluss von Etoposid als Radiosensitizer. Folgende
Zelllinien wurden untersucht: V79 (chinesische Hamster Fibroblasten, DT= 9 Stunden),
ECOG-Status vor Therapiebeginn und Nebenwirkungen der Therapie erhoben.
Von 163 Patienten waren 160 Patienten inoperabel. Der Großteil der Patienten erhielt
eine simultane Chemotherapie (n= 145). Bei 54 Patienten erfolgte zusätzlich eine
Brachytherapie. Der mediane Beobachtungszeitraum betrug 9 Jahre (Spanne: 10-173
Monate).
Die Untersuchungen führten zu folgenden Ergebnissen:
1. Das mediane Gesamtüberleben betrug 11,3 Monate (medianes 2- und
5-Jahresüberleben 27% bzw. 11%). In den multivariaten Analysen wirkte sich ein
niedriger ECOG-Status (p= 0,04), die dreidimensionale Bestrahlungsplanung (vs.
6. Zusammenfassung
87
zweidimensionale Planung, p= 0,01), die kontinuierliche Strahlentherapie (vs.
Split-Course-Verfahren, p= 0,01) sowie eine Behandlung im Zeitraum 1998-2006
(vs. 1988-1997, p= 0,05) signifikant positiv auf das Gesamtüberleben aus. Da die
drei zuletzt genannten Parameter, dreidimensionale Bestrahlungsplanung,
kontinuierliche Strahlentherapie und die Behandlungsperiode 1998-2006, eng
miteinander assoziiert sind, wurde in der multivariaten Risikoberechnungen auch
unter Ausschluss von jeweils zwei der drei Parameter die statistische Signifikanz
ermittelt.
2. Ein lokoregionales Rezidiv war bei 29% der Patienten zu beobachten. Die Rate der
rezidivfreien Zeit nach zwei und fünf Jahren lag bei 54% bzw. 39%.
3. 34% der Patienten entwickelten unter Therapie bzw. nach Therapieende
Metastasen. Die Rate der metastasenfreien Zeit betrug nach zwei Jahren 52% und
nach fünf Jahren 34%. Eine Tumorgröße HH>HH 5 cm hatte signifikant negative
Auswirkungen auf das metastasenfreie Überleben (p= 0,033).
4. 60% aller Patienten entwickelten akute Nebenwirkungen ≥ Grad 3, wobei
Dysphagie das häufigste Problem darstellte. Die Häufigkeit chronischer
Nebenwirkungen ≥ Grad 3 betrug 15%.
5. Die gesundheitsassoziierte Lebensqualität konnte bei 10 Patienten im Median 12
Jahre nach Therapie mittels der standardisierten Fragebögen der EORTC QLQ-C30
und QLQ-OES18 erhoben werden, wobei die Daten auf eine subjektive und
objektive tolerable Lebensqualität hinweisen.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Veränderungen in der Planung der
Strahlentherapie und in den Behandlungsstrategien im Laufe von knapp 20 Jahren zu
besseren Ergebnissen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit
Radio- bzw. Radiochemotherapie geführt haben. Die Prognose für die Patienten ist zwar
nach wie vor bescheiden, jedoch können 18% der Patienten trotz ungünstiger
Patientenselektion (fortgeschrittenes Tumorstadium, zahlreiche Komorbiditäten,
primäre Inoperabilität) als Langzeitüberlebende (Gesamtüberleben ≥ 36 Monate)
gewertet werden. Eine 5-Jahres-Überlebensrate von 11% bei zufriedenstellender
Lebensqualität weist auf den Erfolg konservativer Therapieansätze hin. Die Rolle neuer
Zytostatika und Bestrahlungstechniken, bildkontrollierter Bestrahlung,
intensitätsmodulierter Strahlentherapie, simultan integrierter Boosts sowie die
Bedeutung besserer diagnostischer Staging-Methoden sollte in weiteren prospektiven
Studien erforscht werden.
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8. Anhang
97
6B8. Anhang
8. Anhang
98
8. Anhang
99
8. Anhang
100
Bother Score (Bezug letzter Monat) 1. Wie sehr waren Sie durch Beschwerden beim Schlucken beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4 2. Wie sehr waren sie durch Beschwerden mit Ihrer Stimme beim Sprechen beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4 3. Wie sehr waren Sie durch Hautveränderungen beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4 falls Beeinträchtigung: Beschreibung:______________________________________________________ 4. Wie sehr waren Sie durch neurologische Beschwerden beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4 falls Beeinträchtigung: Beschreibung:______________________________________________________ 5. Wie sehr waren Sie durch kardiale Probleme (z.B. Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, chronischer Bluthochdruck, etc.)beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4 wenn Beeinträchtigung: Beschreibung:______________________________________________________ 6. Fühlten Sie sich beim Atmen in Ruhe beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4 7. Fühlten Sie sich beim Atmen unter Anstrengung beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4 8. Wie sehr fühlten Sie sich durch psychologische Beschwerden beeinträchtigt? Überhaupt nicht kaum wenig mäßig stark 0 1 2 3 4
9. Publikation
101
7B9. Publikation
Teile der vorliegenden Arbeit wurden vorab publiziert in: Fakhrian, K., Heilmann, J., Schuster, T., Thamm, R., Reuschel, W., Molls, M., Geinitz, H. Primary radiotherapy with or without chemotherapy in non-metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a retrospective study, in: Diseases of the Esophagus, 25 (2012), 256-62
10. Danksagung
102
8B10. Danksagung
Mein herzlichstes Dankeschön möchte ich an Herrn Prof. Dr. med. Hans Geinitz
richten, für die Überlassung des sehr interessanten Themas und die hervorragende
kompetente, fachliche und ausdauernde Betreuung, die weit über Münchens Grenzen
hinaus reichte. Die Arbeit wurde erst durch die zahlreichen wissenschaftlichen
Anregungen und äußerst konstruktiven Ratschläge seiner mühevollen, detaillierten
Korrekturen möglich.
Besonderer Dank gilt Herrn Dr. Kashayar Fakhrian, der mich mit seinem
wissenschaftlichen Elan immer wieder neu angesteckt hat und mir zu jeder Tages- und
Nachtzeit mit seiner unermüdlichen Hilfsbereitschaft und seinem Wissen zur Seite
stand.
Des Weiteren danke ich Herrn Prof. Dr. med. Michael Molls für die herzliche und
warme Aufnahme in die Klinik und sein förderndes Interesse an meiner Arbeit, aber
auch meinem Werdegang. Mein Dank geht ebenso an Fr. Prof. Dr. med. Stephanie
Combs, die mich in den letzten Zügen der Arbeit als neue Direktorin der Klinik und
Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie hilfreich begleitet hat.
Ferner möchte ich mich bei Herrn Diplom-Statistiker Dr. Tibor Schuster herzlich für
seine Zeit, die Geduld und die zahlreichen wertvollen Tipps bedanken.
Besonders danken möchte ich auch allen Patienten, die die Entstehung dieser Arbeit
ermöglicht haben sowie all jenen, die hier nicht namentlich erwähnt sind und die
dennoch ihren Teil zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Abschließend danke ich von Herzen meinen Eltern, Franziska, Benno, Dominique und
Patrick, die mich stets unterstützt und motiviert haben und ganz besonders Leo, für
seine liebevolle und vielseitige Unterstützung und seine Geduld.