TCI TIVA til barn TIVA til barn_Tromsø2010... · • Gir moglegheit til ”effect site TCI” og ikkje ”plasma site TCI” Remifentanil Minto TCI. 3-kompartment modell • Singel

1

TCI TIVA til barn

Barneanestesikurs Tromsø

januar 2010

Olav Lødemel

Voss sjukehus

• Nytt i 1963

• Helse Bergen HF 2002

• Akuttfunksjon• Medisin, kirurgi,

gynekologi

• Operativt• 2400 inngrep

• TCI TIVA frå 2004

• Bariatri frå 2008

2

Eteranestesi oktober 1846

3

Pentotal

Ketamin

4

Propofol på 1990-talet

Remifentanil

5

SIVA og Eurosiva

The WorldSIVA Open TCI Initiative

6

Resten av forelesinga

• Farmakodynamikk

• Farmakokinetikk og pKpD modellar

• Spesielle tilhøve til TIVA til barn

• TIVA: manuelle system vs TCI og TCI system

• Praktisk døme - video

Eg trur du kan litt om…

Suxamethonium DiamorphineMivacurium AlfentanilTubocurarine DroperidolAtracurium PethidineVecuronium BupivacaineThiopentone LignocainePropofol CefuroximeEtomidate EphedrineDiazepam OxytocinAtropin Heparine/SalineNeostigmine MidazolamGlycopyrrolate KetorolacDoxapram EsmeronNaloxone MethoxamineFentanyl Glyceryl trinitrateMorphine DopaminePancuronium RemifentanilKetalar SevofluraneIsoflurane DesfluraneHalothane Dexmedetomidine

7

Farmakologi

• Farmakodynamikk• ”Kva legemiddelet gjer med kroppen”

– Beskrive og forklarar effekt av legemiddel

• Farmakokinetikk• ”Kva kroppen gjer med legemiddelet”

– Skildrar samanhengen mellom dose og konsentrasjon i kroppen.

Plasmakonsentrasjon. Dosering

Typisk så tek det 5 halverings-tider før ein får ”steady state”.Det kan vere eit poeng å giMetningsdose (=bolusdose).

8

Distribusjonsvolum

• Teoretisk eining

• VDss (ss= steady state) er det volum som er oppgitt i felleskatalog

• Det volum i kroppen som må til for å fåsame konsentrasjon som i plasma

• Ved høgt Vd er ikkje medikamentet passande til langvarig infusjon.

Distribusjonsvolum: Tilhøvet mellom mengden legemiddel i kroppen og plasmakonsentrasjonen ved

likevekt

Vp er det fysiologiske plasmavolum (ca. 3 l), Vt er det vandige vevsvolumet (ca. 42 l),Cp er total (bundet + ubundet) plasmakonsentrasjonog Ct er total (bundet + ubundet) konsentrasjon i vevene:

Faktorar som avgjer distirbusjonsvolumet: proteinbinding, fettløysligheit.Døme: Marevan har lavt Vd

Døme: Lidokain, Digoksin, Amiodarone har stort Vd

9

Farmakokinetikk: Kva kroppen gjer med legemiddelet

• Absorbsjon

• Distribusjon

• Eliminasjon– Metabolisme (Clearence)

– Utskillelse (Ekskresjon)

Kompartment-modellar: 1,2 og 3.

10

19

Clinical pharmacokineticsSingle dose pharmacokinetics

Mea

nbl

ood

prop

ofol

conc

entr

atio

n(µ

g/m

l)

Time after bolus dose (hours)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Distribution

Metabolism

Terminal phase

Waking concentration

0.01

0.1

1

10

1. Kirkpatrick T et al. 1988.

http://www.anaesthesia-az.com/homepage/KnowledgeBank/Slidekits.asp

Kurve: konsentrasjon/tidEin-kompartement modell

Figure drawn with Cp = 40 * exp(- 0.23*t) Figure II-3. Linear Plot of Cp versus Time

11

Same kurve på semilogaritmiskskala: blir linjær

Plasmakonsentrasjon målt ved ulike tidspunkt.

1.33.26.81520Cp (mg/L)

128421Time (hr)

Table II-2 Example Cp versus Time Data

12

Halveringstid: kan lese av på grafDistribusjonsfase

eliminasjonsfase

Hastigheitskonstantar: k

13

Hastighetskonstantar

• k skildrar andelen av medikamentet i kompartmentet som vandrar per tid

• eininga blir då min¹ som betyr per minutt• Døme

• Medikament X så er k13 0.05 og k31 0.005• Dvs at 5 % vandrar frå kompartment 1 til 3 per tid• 0.05 % vandrar motsett veg frå 3 til 1• V1 er 10 liter og [X] = 1 µg/ml så blir mengden

medikament

Hastighetskonstantar

• 500 µg/minutt

• 5% x 1 µg/ml x 10 000 ml….

14

Ulike medikament har ulik eliminasjon. Clearanceprinsippet

• Clearance: Det volumet som blir rensa for eit medikament i løpet av ei tidseining.

• Einiga blir ml/time eller ml/min• Når du veit hastighetskonstantar og kompartmentvolum

kan ein enkelt rekne ut Clearance

• Clearance1 = V1 x k12.

– Levermetabolisme

– Nyremetabolisme

– Nyre ekskresjon

– Biliær ekskresjon + andre– Propofol blir også nedbrote i lunge og tarm

Clearance – singel dose

12200Tiopental

115250Propofol

30Alfentanil

20Remifentanil

Clearance (minutt)VDss (liter)

?

15

Clearance og tidsfaktor

• Utvikling av eit begrep som gir meining for anestesør ved kontinuerleg infusjon

• Context sensitive halftime: tid til 50 % reduksjon av Ce (konsentrasjon i målorgan)

• keO (tidskonstant til endeOrgan)

Contex Sensitiv Halftime

• Begrep som er nyttig for å skildre eigenskapar ved kontinuerleg infusjon

• Tid medgått for ein 50 % reduksjon i ”effect siteconcentration”

• Nyttig for medikament som har multikompartmentalfarmakokinetikk

• Context sensitive halftime remifentanil < 4 minutt !

16

SufentanilSufentanil

AlfentanilAlfentanil

00

100 200 300 400 500 600

25

50

75

100

Varighet av infusjon (minutter)

Tid

til 5

0% fa

ll i

kons

entr

asjo

npå

effe

ct s

ite (

min

utte

r)

Fentanyl

RemifentanilRemifentanil

Context Sensitive Half-time

keoog ”effect site”

• Likevektsraten mellom blod og effect-site er avhengig av fleire faktorar

• ”Leveringshastighet” – Hjerteminuttvolum, CBF

• Medikamentavhengige eigenskapar– lipidløslighet, ionisering osv

• Effect site – ”null volum”

• keo er då hastighetskonstanten mellom blod og ”effect site”

17

keoog ”effect site”

• Problem: kva er konsentrasjonen i hjernen?• Estimat av målingar av den

farmakodynamiske effekten i hjernen vha EEG gir estimat for Ce og konsentrasjonen i plasma (Cp) kan ein måle.

• Dermed kan ein rekne ut keo

• Gir moglegheit til ”effect site TCI” og ikkje”plasma site TCI”

Remifentanil Minto TCI.3-kompartment modell

• Singel bolusdose basert påfarmakologiske data frå Minto:

• 3-kompartment modell• V1 = 5 liter• V2 = 10 liter• V3 = 5 liter• Raud kurve er serum-

konsentrasjon• Grøn kurve er ”effect-site”

konsentrasjon• Dynamisk modell frå TIVA-

trainer

18

Remifentanil

TTPE

19

Single bolus administration

0

5

10

15

20

25

30

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

time (s)

prop

ofol

con

cent

ratio

n (µ

g/m

l)

plasma conc.

With kind permission from Prof. Michel Struys, University Hospital of Gent, Belgium

Repeated bolus administration

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000time(s)

prop

ofol

con

cent

ratio

n (µ

g/m

l)

plasma conc.

With kind permission from Prof. Michel Struys, University Hospital of Gent, Belgium

20

Fixed rate infusion (10mg/kg/hr)

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Time (hours)

Pro

pofo

l con

cent

ratio

n (m

cg/m

l)

0

100

200

300

400

500

600

Infu

sion

rat

e (m

l/hr)

Cp, calc, Marsh

Ce, calc, Marsh

Infusion rate

Steady state not yet achieved

Influence of infusion rate changes

0

20

40

60

80

100

120

0 30 60 90

Time (minutes)

Infu

sion

rat

e (m

l/hr)

0

1

2

3

4

5

6

Blo

od p

ropo

fol c

once

ntra

tion

(mcg

/ml)

Infusion rate

Cp, calc, Marsh

100% increase

50% decrease

when you give a dose, what dose is ideal?

21

0

1

2

3

4

5

6

0 30 60 90

Tim e (m inutes)

Pro

pofo

l con

cent

ratio

n (m

cg/m

l)

0

200

400

600

800

1000

1200

Infu

sion

rat

e (m

l/hr)

C p, M arsh , p redC p, M arsh , ta rge tIn fus ion ra te (m l/h r)

100% target increase

50% target decrease

TCI profileBecause the pump stops

1. kompartment

Sentralt kompartment

(Plasma)

2. kompartment

Godt perfundertvev

3. kompartement

Lite perfundertvevk12 k13

k31

k= hastighetskonstant = Proportions of drug exchanged between compartments per unit of time

Effect site (brain)Effect site (brain)ke0

k10

k1e

1

2

3

4

5Cpt

Time

k21

22

1. kompartment

Sentralt kompartment

(Plasma)

2. kompartment

Godt perfundertvev

3. kompartement

Lite perfundertvevk12

k21

k13

k31

k= Proportions of drug exchanged between compartments per unit of time

Effect site (brain)Effect site (brain)ke0

k10

k1e

1

2

3

4

5Cpt

Time

TIVA til barn

• Pro:• Enkel, rein anestesiform med forutsigbar effekt,

stabile peroperative tilhøve, forutsigbar oppvåkning og stabile luftvegar tidleg postoperativt

• Rask psykomotorisk stabilitet, stor grad av våkenhet, tidleg mobilisering

• Lite postoperativ kvalme og oppkast

• Con: • Smerteved injeksjon av propofol• Må ha veneflon før innledning

23

God dokumentasjon for ulike medikament, stor og liten kirurgi, små og store barn

TIVA til barn - praksis

• Oppsett• Hyggeleg veneflon på EMLA-stad

• Start remifentanil umiddelbart 0.5 microgram/kg/min

• La denne gå til barnet blir lett påverka

• Bolus propofol 3-4 mg/kg med maxinfusjonshastighet

• NMB ? eller LTA med xylocain 40 % i trachea

• Gode intubasjonstilhøve etter 3-4 minutt

24

TIVA til barn

• Subcutan injeksjon ein risiko

• Ikkje alltid så lett å ha oversikt over i.v-linja(plaster, bandasje, dekking osv.)

TIVA til barn

• Bradykardi ?

• Vurder om atropin før innledning: 0.1 mg/10 kg (ca..)

25

TIVA til barn

• Dersom smerter p.o

• God premedisinering med paracet og eventuelt NSAID

• Fentanyl eller anna opiat tidleg etter innleding for postoperativ lindring

– 2-4 microgram/kg fentanyl

– 0,1-0,2 mg/kg ketobemidon (sånn ca..)

– POKO: dexametason 4 mg i.v., eventuelt Zofran2 mg i.v.

TIVA til barn• Vedlikehald:

• Remifentanil 0.5-0.6 microgram/kg/min

• Propofol: 15-10-6-4 mg/kg/time redusert etterkvart og etter klinisk vurdering

• Avslutning av anestesi• Trapp ned propofol

• La remifentanil gå til ”siste sting”

• La ventilator gå til forventa våken – vanskeleg å fåtil spontanventilasjon

26

TIVA til barnFarmakokinetikk

• Farmakokinetiske oppførsel til anestesimiddel er relatert til endringar i distribusjon

• Kroppssamansetning er ulik voksne:– Auka volum av sentrale kompartment

– Høg clearance dersom avhengig av blod-flow

• Auka dose-krav– Voksenmodellar gir feil verdiar

– TCI-modellar for barn

Propofol til barn• Farmakokinetikk

• Høgare dosekrav

• Større distribusjonsvolum

• Raskare eliminasjon – Clerance x 2 for barn

• Kortare t1/2

27

Propofol til barnCurrent Opinion in Anaesthesiology 2003, 16: 285-290

Remifentanil

• Eksisterar ingen TCI-modell i dag

• God dokumentasjon og sikker i bruk

• Som for voksne ingen kontraindikasjon i forhold til nyre og leversjukdom. Nedbrytning vha uspesifikke esterasar i plasma og diverse vev

• Review:• The Pharmacology of Remifentanil in Pediatric Anaesthesia (Clin

Pharmacokinet 2005; 44 (8): 787-796

28

TCI på barn?• Kan ikkje bruke

voksenmodellar til barn• Samansetning for fett og

vatn endrar seg med alderen

• Nyfødde – 70 % ECV som fell til 50 % hosvoksne

• MÅ HA EIGNE pKpDmodellar som tek omsyntil dette

TCI på barn?• Andre tilhøve som har

betydning for distribusjon ogeleminasjon hos barn– Storleik og modning av

lever og nyre– Plasmaproteinkonsentra

sjon– Hjerteminuttvolum

29

• Men: størstedelen av desse endringane skjer i neonatal perioden

• Ingen TCI-modell utvikla for remifentanil• Propofol

– Kataria for propofol – 3 år og 15 kg– Paedfusor for propofol – 1 år og 5 kg

• Ingen “effect site” modell for barn utvikla enno.

TCI hos barn?

Model : Propofol Kataria• Alder og vektjustert• Ikkje berekna Ce (Effect site), så Ce på display vil alltid

vise 0.0 og det vil ikkje vere noko trendkurve for Ce.• Eining for blodkonsentrasjon : µg/ml. Medikament

infusjon konsentrasjon : 10 mg/ml (1%) eller 20 mg/ml ( 2%)

• Max. blodkonsentrasjon : 15 µg/ml• Model testa for:

– Vekt : 11 – 149 kg– Alder : 3 - 25 år

vc = mass * 0.41v2 = mass * 0.78 + 3.1 * age - 16;v3 = mass * 6.9;cl1 = mass * .035;cl2 = mass * .077; cl3 = mass * .026;k10 = cl1 / vc;k12 = cl2 / vc;k13 = cl3 / vc;k21 = cl2 / v2;

k31 = cl3 / v3;. K41 : there is no effect site model available for children at this timeReference from the literature: Kataria et al. Anesthesiology 1994, 80, 104-122

30

Paedfusor model• Juster for vekt og alder (frå 1 -16 år)• Kun plasma-effekt styring• Eining for plasmakonsentrasjon: µg/ml• Propofol konsentrasjon til infusjon: 1% and 2%.• Valideringsstudie: Alder 1-16 år og vekt 3 til 53 kg• Maksimal plamsakonsentrasjon: 15 ug/ml

– "Paedfusor, BJA, 91:507-513, 2003 (BJA, 95:110-13,2005)\r\n"– "Age>=16:k10=0.119 Vc=228.57*wt;15:k10=0.0954 Vc=284*wt\r\n"– "Age14: k10=0.0792 Vc = 342*wt;13:k10=0.0678 Vc=400*wt\r\n"– "Age <13:k10=70.0/(wt pow 0.3)/458.4 Vc=458.4*wt \r\n"– "k12=0.114f k13=0.0419 k21=0.055 k31=0.0033 \r\n"– "No effect-site data available \r\n";

Propofol: Voksne vs barn

283124700Voksen

3439897003-11 år

5318895001-3 år

Clearance (mL/minute/

kg)

Elimination t1/2 (minutes)

Vd (mL/kg) (Volume of

distribution)

Alder

31

Paedfusor v Kataria datasets

n/a*0.26*ke0

0.00380.0033k31

0.0630.0419k13

0.1020.055k21

0.1880.114k12

0.0850.1527 x weight-0.3k10

6.9 x weight5.82 x weightV3

0.78 x weight + 3.1 x age0.95 x weight V2

0.41 x weight0.458 x weightV1

Kataria“Paedfusor”