EICOSANOIDE - ihre Beteiligung an physiologischen und pathophysiologischen Prozessen TC Info+Verffentlichungen-06-2005.doc 1 www.talkingcells.org Allgemeine Informationen TalkingCells befasst sich mit der in vitro Untersuchung weier Blutzellen, welche die Information über Erkrankungen und sogar deren Vorstufen ’erzhlen’, d.h. erkennen lassen. Vernderte Stoffwechselvorgnge knnen Wegbereiter aber auch Ursache verschiedener Erkrankungen sein. Der Nachweis der hierbei von den Zellen gebildeten Stoffwechselprodukte (Mediatoren) ermglicht die Erkennung pathologischen Prozesse und den Rückschluss auf mgliche pathobiochemische Mechanismen. Eicosanoide erwiesen sich hierbei als bedeutsame Informationstrger hinsichtlich normaler und vernderter Stoffwechselprozesse. Kürzlich wurden Funktionelle Eicosanoid Teste (z.B. LiPiDoC -AIT) für den klinischen Alltag entwickelt. Einsatzgebiete Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege (z. B. Flieschnupfen, Nasennebenhhlenentzündungen, Nasenpolypen, Asthma). Hauterkrankungen (z.B. Nesselsucht Vernderungen im Magen-Darm-Kanal (z.B. Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen) sowie eine Reihe weiterer Erkrankungen Praktischer Nutzen Der Funktionelle-Eicosanoid-Test erleichtert und sichert die Diagnose bietet Therapiealternativen hat Bedeutung für die OP-Planung erkennt Neigungen zu Krankheiten bereits im Vorfeld, noch bevor Beschwerden auftreten und die üblichen Untersuchungsmglichkeiten fündig werden. ist risiko-freie für den Patienten, ist einfach und zeitsparend (ambulante Blutabnahme) durchzuführen ist kostengünstig: - vermeidet zustzliche Krankenhausaufenthalte - durch vorbeugende Manahmen lassen sich Erkrankungen herauszgern oder sogar verhindern unterstützt das Aufklrungsgesprch mit dem Patienten
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Allgemeine Informationen TalkingCells befasst sich mit der in vitro Untersuchung weißer Blutzellen, welche die Information über Erkrankungen und sogar deren Vorstufen 'erzählen', d.h. erkennen lassen.
Veränderte Stoffwechselvorgänge können Wegbereiter aber auch Ursache verschiedener Erkrankungen sein. Der Nachweis der hierbei von den Zellen gebildeten Stoffwechselprodukte (Mediatoren) ermöglicht die Erkennung pathologischen Prozesse und den Rückschluss auf mögliche pathobiochemische Mechanismen. Eicosanoide erwiesen sich hierbei als bedeutsame Informationsträger hinsichtlich normaler und veränderter Stoffwechselprozesse. Kürzlich wurden Funktionelle Eicosanoid Teste (z.B. LiPiDoC-AIT) für den klinischen Alltag entwickelt.
Einsatzgebiete Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege
(z. B. Fließschnupfen, Nasennebenhöhlenentzündungen, Nasenpolypen, Asthma).
Hauterkrankungen (z.B. Nesselsucht
Veränderungen im Magen-Darm-Kanal (z.B. Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen)
sowie eine Reihe weiterer Erkrankungen
Praktischer Nutzen Der Funktionelle-Eicosanoid-Test
erleichtert und sichert die Diagnose bietet Therapiealternativen hat Bedeutung für die OP-Planung erkennt Neigungen zu Krankheiten bereits im Vorfeld, noch bevor
Beschwerden auftreten und die üblichen Untersuchungsmöglichkeiten fündig werden.
ist risiko-freie für den Patienten, ist einfach und zeitsparend (ambulante Blutabnahme) durchzuführen ist kostengünstig: - vermeidet zusätzliche Krankenhausaufenthalte - durch vorbeugende Maßnahmen lassen sich
Erkrankungen herauszögern oder sogar verhindern
unterstützt das Aufklärungsgespräch mit dem Patienten
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Analgetika-Intoleranz: Das verkannte Krankheitsbild
Nur bei einem Teil der Patienten gibt sich die Analgetika-Intoleranz ohne spezielle Diagnostik zu erkennen: wenn stets nach Verabreichung von Analgetika die zuvor beschriebenen Erscheinungen auftreten - hier kann auf den Test verzichtet werden. Wo aber ein solcher Zusammenhang verborgen bleibt, hilft der Test bei der Aufklärung.
Dies ist der Fall, wenn die Beschwerden und Veränderungen erst mit großer Verzögerung eintreten, z.B. bei Nasenpolypen. Aber auch andere Stoffe können für die Symptome verantwortlich sein, z.B. Nahrungsmitteln oder Körperpflegeprodukte und Kosmetika.
Wurden bislang solche Zusammenhänge nicht erkannt, ist dies heute mit LiPiDoC-AIT möglich; galten die Betroffenen als chronisch progredient krank, so sind sie heute einer Prophylaxe und Therapie zugängig.
Erscheinungsformen der Analgetika-Intoleranz
Intoleranzen gegenüber schmerzlindernden oder schmerzstillenden Arzneimitteln (Analgetika) zählen nicht zu den Volkskrankheiten, obgleich sie weitverbreitete Erkrankungen und Beschwerden (z.B. Urtikaria, Polyposis nasi, Asthma bronchiale, Magen-Darm-Beschwerden) auslösen, die mit lebensbedrohlichen Reaktionen des Körpers einhergehen können. Wie bei vielen anderen Erkrankungen mit ähnlichem Hintergrund ist bei der Analgetika-Intoleranz von einer gewissen Veranlagung auszugehen, die zudem von äußeren Faktoren verstärkt werden kann. Die Analgetika-Intoleranz geht einher mit einer veränderten Zellstoffwechsels ungesättigter Fettsäuren. Durch verschiedene, derzeit nicht bekannte Einflüsse zeigen sich typische Beschwerden meist im Erwachsenenalter. Nicht selten gibt es bereits im Kindesalter Hinweise auf Erkrankungen, etwa als Nasenschleimhautentzündung ohne Infekt und Allergie. Analgetika kommen in den erwähnten Schmerzmitteln vor, aber auch in verschiedenen Produkten, die Salicylsäure-Derivate enthalten, wie z.B. in getrockneten Früchten, Gewürzen oder als Konservierungsmittel in Körperpflegeprodukten oder Stoffen.
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Diagnostik der Analgetika-Intoleranz
Eine aussagefähige Diagnose einer Analgetika-Intoleranz kann somit von weitreichender Bedeutung für die Gesundheit Ihres Patienten sein. Neben der Anamnese stand bisher nur der Provokationstest zur Verfügung. Dessen Durchführung ist sehr zeitaufwändig, bedarf erheblicher apparativer Voraussetzungen und sollte nur von ausgewiesenen Spezialisten vorgenommen werden. Zudem ist er mit erheblichen Risiken für Ihren Patienten verbunden. Darüber hinaus erkennt der Provokationstest vorzugsweise Atemwegs-bedingte Analgetika-Intoleranzen. Mit üblichen Laboruntersuchungen ist die Analgetika-Intoleranz nicht erkennbar. Das TalkingCells-Untersuchungsprinzip mit dem LiPiDoC-AIT ist hier eine sinnvolle Alternative für eine Anagetika-Intoleranz-Typisierung (AIT). Dessen Vorteile sind:
risikofrei, da in vitro (d.h. im Reagenzglas)
ambulant, d.h. kein stationärer Krankenhausaufenthalt
ersetzt i.d.R. Provokation mit Analgetika
erkennt frühzeitig Neigung zu Erkrankungen, die durch Analgetika-Intoleranz bedingt sein
können (Risikobewertung)
liefert ein objektives Ergebnis
gibt Hinweis auf Therapiealtenativen
misst den Therapieerfolg
Nachfolgend wurde eine kleine Auswahl von Veröffentlichungen zusammengestellt, in denen die Beteiligung von Eicosanoiden an pathologischen Prozessen zum Ausdruck kommt.
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Inhaltsübersicht
Abstracts Eicosanoide und Atemwege 5 Eicosanoide und Haut 22 Eicosanoide und Magen-Darm-Kanal 23 Eicosanoide und Nervensystem 24 Eicosanoide und Zahnheilkunde 26 Eicosanoide und Tumortherapie 28 Eicosanoide und Regulation ihrer Synthese 30
Abstracts � Kurzübersicht 32-34
Publikation Dynamics of eicosanoids in peripheral blood cells during bronchial provocation in
aspirin-intolerant asthmatics. Schäfer D, Schmid M, Göde UC, Baenkler HW.
1Department of Otolaryngology, University of Mainz, School of Medicine, Mainz, Germany; 2Tulane University Medical Center, New Orleans, School of Medicine, New Orleans, La., USA Department of Otolaryngology
Aspirin intolerance in patients with chronic sinusitis is often a cause of early
recurrence of symptoms after surgical treatment.
This study assesses 84 patients who were tested for acetylsalicylic acid
intolerance after presenting with symptoms like chronic rhinosinusitis, sometimes
bronchial asthma, coexisting allergies or a history of aspirin sensitivity.
Nasal polyposis was found in a majority of cases, often recurrent after previous
surgery. The levels of eicosanoids such as peptido-leukotrienes and prostaglandin
E2 were analyzed in isolated blood cells and compared with a healthy control
group. Aspirin-intolerant patients showed elevated basal levels of peptido-
leukotrienes and reduced basal levels of prostaglandin E2. Test results were
graded in a system ranging from positive (68%), signifying aspirin intolerance, to
borderline (18%) and negative results (14%).
After screening patients with clinical findings indicating a possible aspirin
intolerance, the results of this investigation reveal a strong correlation between
the clinical symptomatology and the in vitro parameters of eicosanoid levels in
isolated blood cells, indicating the need to induce aspirin tolerance to reduce the
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Individual monitoring of aspirin desensitization.
Gosepath J, Schaefer D, Amedee RG, Mann WJ.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001 Mar; 127(3): 316-321.
Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Mainz Medical School, Langenbeckstrasse 1, 55101 Mainz, Germany.
BACKGROUND: Patients with aspirin-sensitive rhinosinusitis, which is frequently associated with intrinsic bronchial asthma, can be desensitized by long-term treatment with oral aspirin. The exact mechanisms of this desensitization remain obscure, but modulations of the eicosanoid pathway occur and can be monitored with the help of a practicable in vitro assay on mixed leukocyte cultures. OBJECTIVE: To monitor the effect of low-dose aspirin desensitization therapy, 100 mg/d, objectively by an in vitro assay. DESIGN: In a prospective study, 30 patients with aspirin intolerance, who were treated following a desensitization protocol with a dose of oral aspirin of only 100 mg/d were followed up for 1 year and reassessed every 3 months clinically and in vitro. RESULTS: Twenty-five patients showed a normalization of in vitro eicosanoid levels during this period, 4 showed some improvement, and 1 showed no therapeutic effect on eicosanoid release. Clinical follow-up revealed a low recurrence rate of nasal polyposis, with recurrent disease only in 4 individuals who also showed no normalization of eicosanoid release levels. Furthermore, a reduction of the average incidence of purulent episodes of sinusitis was seen after 1 year. Of 12 patients with asthma, 9 experienced marked improvement in pulmonary function. Of 16 individuals with a marked impairment of nasal breathing, 14 felt an increase of nasal patency, and 7 of 11 patients with pretreatment hyposmia had an improved sense of smell after 1 year. CONCLUSIONS: Desensitization therapy in patients with aspirin-sensitive rhinosinusitis can be successfully performed with low oral doses of aspirin, and the individual course throughout the desensitization can be monitored with the help of an in vitro analysis of eicosanoid release from mixed leukocyte cultures.
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Analgetika-Intoleranz: Langzeitergebnisse bis zu 3 Jahren bei
adaptiver Desaktivierung mit einer täglichen Erhaltungsdosis von
100 mg Aspirin
Gosepath, D. Schäfer, W. J. Mann Laryngorhinootologie. 2002; 81: 732-738.
Universitäts-HNO-Klinik Mainz (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. W. J. Mann)
Hintergrund: Obwohl die pathophysiologischen Grundlagen des Krankheitsbildes des Analgetika-Intoleranzsyndromes bis heute nicht vollständig erforscht sind, deuten eine Vielzahl von Untersuchungen auf eine Störung des Eicosanoidstoffwechsels als wesentlichen ursächlichen Faktor hin. Die Analyse der Eicosanoidfreisetzung in vitro ist in den letzten Jahren als hilfreiches Instrument in der Diagnostik dieses Krankheitsbildes etabliert worden. Diese ermöglicht zusätzlich eine objektive Therapiekontrolle während der adaptiven Desaktivierungstherapie. Methodik: Im Rahmen der vorliegenden prospektiven Untersuchung wurden 30 Patienten, bei denen zwischen 1996 und 2000 an unserer Klinik eine Analgetika-Intoleranz diagnostiziert wurde, zwischen einem und drei Jahre lang einer adaptiven Desaktivierungstherapie unterzogen. Hierbei wurde eine Erhaltungsdosis von nur 100 mg Aspirin pro Tag verabreicht. Es erfolgte eine regelmäßige Kontrolle der klinischen wie auch der in vitro Parameter. Es traten bei dieser Dosierung keine durch Aspirin verursachten unerwünschten Nebenwirkungen auf. Ergebnisse: Es zeigte sich eine klare positive Korrelation zwischen klinischer Symptomatik und Veränderungen des Eicosanoidstoffwechsels. Gemessen an der Rezidivrate der Polyposis nasi, dem Schweregrad des intrinsischen Asthma bronchiale und dem Riechvermögen wurde die Therapie bei 25 Patienten langfristig als erfolgreich bewertet. Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie führte zu einer erneuten klinischen Verschlechterung. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse dieser Untersuchung belegen die Wirksamkeit einer Desaktivierungstherapie bei Patienten mit Aspirinintoleranz mit einer nebenwirkungsfreien Dosierung von 100 mg. Der langfristige Erfolg einer solchen Therapie kann nur durch eine anhaltende, möglichst lebenslange Einnahme geringer Dosen von Aspirin gesichert werden.
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Untreated chronic rhinosinusitis: a comparison of symptoms and
mediator profiles.
Kuehnemund M, Ismail C, Brieger J, Schaefer D, Mann WJ.
Laryngoscope. 2004 Mar; 114(3): 561-565.
Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Mainz Medical School, Mainz, Germany.
OBJECTIVES/HYPOTHESIS: Since the early 1990s, the knowledge of inflammatory mediators involved in chronic rhinosinusitis has increased extensively. However, until the present no data on trends in mediator levels in the natural course of the exacerbation-free interval of chronic rhinosinusitis have been published. The purpose of the study was to examine how levels of inflammatory mediators and clinical findings in chronic rhinosinusitis relate over time in the absence of acute exacerbation. STUDY DESIGN: Prospective study. METHODS: The authors investigated 12 untreated patients with chronic rhinosinusitis and repeated clinical examinations and measurements of inflammatory mediators in the nasal mucosa (messenger RNA [mRNA]of interleukin-1beta; interleukins 3, 5, 6, and 8 [IL-3, IL-5, IL-6, and IL-8]; interferon gamma; tumor necrosis factor-alpha [TNF-alpha]; monocyte chemotactic proteins 1, 3, and 4 [MCP-1, MCP-3, and MCP-4]; and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]), as well as measurements of peptido-leukotriene [PLT] and prostaglandin E2 [PGE2]) in nasal secretion over a period of 4 weeks. RESULTS: Clinically speaking, the symptom score significantly improved over the period of 4 weeks, whereas other clinical parameters (computed tomography score, endoscopy score, rhinomanometric values, saccharine transport time, ciliary beat frequency, and olfaction) varied insignificantly. Regarding proinflammatory and inflammatory mediators, only mRNA of IL-1beta, IL-6, IL-8, MCP-1, and TNF-alpha were detected in relevant amounts in nasal mucosa, and their levels decreased only insignificantly over the 4-week period. In nasal secretion, a slight decrease of PGE2 and PLT levels was observed over the same time period. CONCLUSION: Subjective symptoms may show a spontaneous improvement of approximately 25% in patients with so-called "stable" chronic rhinosinusitis over a 4-week period, whereas objective clinical parameters vary insignificantly. Messenger RNA of IL-1beta, IL-6, IL-8, MCP-1, and TNF-alpha, as well as PLT and PGE2 levels, are detectable and appear to play a role in the persistence of inflammation in chronic rhinosinusitis. Their levels decrease only insignificantly over time, even in the absence of acute exacerbation of disease, possibly rendering the mucosa more prone to recurrent acute episodes.
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Leukotrienrezeptorantagonisten zur Rezidivprophylaxe bei der
ASS-assoziierten Polyposis - Erste klinische Ergebnisse zur
Wirkung auf entzündliche Gewebeprozesse
T. Grundmann, M. Töpfner
Laryngorhinootologie 2001; 80: 576-582.
Universitäts-Hals-Nasen-Ohrenklinik Hamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. U. Koch)
Hintergrund: Die mit einer Aspirinintoleranz (AI) assoziierte Polyposis nasi et sinuum stellt aufgrund häufiger Rezidive ein besonderes therapeutisches Problem dar. Basierend auf neueren Untersuchungen, die ätiologisch Störungen im Arachidonsäuremetabolismus mit erhöhten Leukotrienspiegeln nachweisen konnten, wurden kausal in diesen Pathomechanismus eingreifende Therapeutika wie z. B. die Leukotrienrezeptorantagonisten (LTA) entwickelt. In der Behandlung des ASS-assoziierten Asthma bronchiale konnten erste klinische Erfolge in Bezug auf die pulmonale Symptomatik nachgewiesen werden, Untersuchungen zur Wirksamkeit auf die ASS-assoziierte Polyposis nasi et sinuum (ASSAP) liegen jedoch noch nicht vor. Ziel unserer Untersuchung war es daher, Leukotrienrezeptorantagonisten auf ihre therapeutische Wirksamkeit in Hinblick auf die entzündlichen Veränderungen der ASS-assoziierten Polyposis zu untersuchen. Methode: Hierzu wurden 18 Patienten unseres rhinologischen Klientels mit nachgewiesener AI und zusätzlich bestehenden pulmonalen Beschwerden, bei denen aufgrund einer Rezidivpolyposis eine operative Nasennebenhöhlensanierung indiziert war, postoperativ über ein Jahr mit dem LTA Montelukast therapiert. Als klinische Verlaufsparameter dienten subjektive Befundskalierungen, endoskopische Befundschemata und serologische Befunde (ECP). Zur zusätzlichen Beurteilung möglicher antiinflammatorischer Gewebeeffekte wurden immunhistologisch EG1/EG2-positive Zellen und die Interleukin 5-Spiegel im Gewebe der unteren Nasenmuscheln bestimmt. Ergebnisse: Bei den klinischen Untersuchungen war über einen Beobachtungszeitraum von zwölf Monaten unter LTA-Therapie endoskopisch keine Rezidivpolyposis nachweisbar, symptomatisch beschrieben die Patienten postoperativ einen dauerhaften Rückgang der rhinitischen und pulmonalen Beschwerden im Vergleich zur Kontrollgruppe die nur mit topischen Steroiden behandelt wurde. Ein reduzierter Anteil EG2-positiver Zellen sowie erniedrigte Interleukin 5-Spiegel lassen einen antiinflammatorischen Effekt der LTA bei der ASSAP vermuten. Schlussfolgerungen: Leukotrienantagonisten können bei Patienten mit ASS-assoziierter Polyposis eine therapeutische Alternative zur ASS-Toleranzinduktion zur postoperativen Rezidivprophylaxe darstellen.
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[Treatment of ASS-Associated Polyposis (ASSAP) with a Cysteinyl
Leukotriene Receptor Antagonist - A Prospective Drug Study on its
Antiinflammatory Effects]
T. Grundmann, M. Töpfner
Laryngorhinootologie 2001; 80: 576-582.
Background: In a high rate of cases with recurrent polyposis an association with ASS-intolerance is detectable despite missing pulmonary symptoms. New examinations of a disturbed arachidonic acid metabolism lead to the development of new therapeutical options. Treatment with leukotriene-receptor antogonists (LTA) showed primarily good results in therapy of ASS-associated asthma. Methods: 18 patients with ASS-intolerance trias - diagnosed by oral provocation - were treated with the LTA Montelukast, after undergoing sinus surgery. Patients underwent a diagnostic pathway of provocation including four groups: recurrent chronic sinusitis, excessive polyposis, polyposis associated with asthma and anaphylactic symptoms after oral ASS-intake. Clinically we examined the following parameters periodically after sinus surgery: nasal and pulmonal symptoms by scoring levels, recurrency of polypoid hyperplasia by endoscopic follow-ups and serum ECP-levels. To evaluate antiinflammatory tissue effects of LTA EG1/EG2 labelled cells and cytokine levels of Interleukin 5 in mucosa samples of the lower turbinate were analysed under LTA-therapy. Results: Under therapy with LTA we saw a beneficial effect on nasal and pulmonary symptoms and a significant reduction of recurrent polyposis in endoscopic examinations in relation to the untreated group. Results were proven by a permanent reduction of serum ECP-level. A reduction of the rate of EG2-positive cells according to decreased Interleukin 5 levels in the nasal mucosa unter LTA-treatment assumed antiinflammatory effects on ASS-associated polyposis. Conclusions: We could demonstrate antiinflammatory effects of Leukotriene-Receptor-Antagonists primarily during postoperative treatment of patients with ASS-associated nasal polyps.
G Eger, D Schäfer, HW Baenkler Pneumologie 2004; 58 DOI: 10.1055/s-2004-819570 Medizinische Klinik III, Abteilung Allergologie, Universität Erlangen-Nürnberg,
Die Intoleranz gegenüber Salizylatanaloga kann sich mit chronisch entzündlicher
Reaktion an Haut, Atmungs- und Verdauungsorganen manifestieren und als
akutes Analgetikaasthma oder anaphylaktoide Akutreaktion in Erscheinung
treten. Als nahezu ubiquitäre Nahrungsmittelinhaltsstoffe sind Salizylate jedoch
nicht zu vermeiden. Zusätzliche Bedeutung erhält diese Intoleranzreaktion durch
die Tatsache, dass zu den wirksamen Analoga eine Vielzahl von Schmerzmitteln
und Entzündungshemmern aus der Gruppe der NSAID zählen.
Als Sonderform des NSAID-sensitiven Komplexes ist die Samter-Trias mit der
Kombination von Analgetikaintoleranz, Asthma und nasaler Polyposis bekannt.
Entzündungsaktivität und Akutreaktivität lassen sich in diesem Fall durch
Dauermedikation mit Aspirin verbessern (ASS-Desaktivierungstherapie).
Zur Sicherung der Salizylat- bzw. Analgetikaintoleranz ist bislang eine
risikoreiche ASS-Expositionstestung nicht zu umgehen, insbesondere wenn eine
langjährige Desaktivierungsbehandlung ansteht.
Auf Basis der Pathogenese in einem veränderten Arachidonsäuremetabolismus
wurde ein funktioneller Eicosanoidtest (FET) entwickelt, der die biochemisch
relevanten Vorgänge bei Salizylattoleranz und -intoleranz in vitro abbildet,
unabhängig von der jeweiligen Manifestationsform der Erkrankung. Die
biochemischen Daten des FET wurden mit den Ergebnissen von ASS-
Expositionstestungen und mit Therapieverläufen korreliert.
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Eicosanoide und Haut
Stimulated prostaglandin E2 release from rat skin, in vitro
1Sauer SK, 2Schafer D, 1Kress M, 1Reeh PW.
Life Sci. 1998; 62(22): 2045-255.
1Institut für Physiologie und Experimentelle Pathophysiologie, 2Medical Clinic III, Dept. of Allergology, Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany.
The excitatory effect of bradykinin (BK) and of low pH on nociceptors appears to
partly depend on secondary release of prostaglandins from the surrounding
tissue. Rat skin, in vitro, is introduced as a novel model to measure basal and
stimulated release of PGE2 and, in future, other substances relevant to
nociception, such as neuropeptides.
Flaps of hairy skin (n=57) from the rat saphenous region of the hindpaw were
subcutaneously excised and fixed on acrylic rods, the corium side exposed. The
preparations were equilibrated in carbogen gassed "synthetic interstitial fluid"
(SIF) for 30 minutes. The skin flaps were then immersed for 5 minutes each in 9
consecutive glass tubes, which were mounted in a shaking bath at 32 degrees C.
Each tube was filled with 5 ml of gassed SIF, the third tube contained
inflammatory mediator(s) dissolved in SIF or solutions of low pH. After passage
of the skin flap, the eluates were deep frozen (-70 degrees C) and the PGE2
content measured, off-line, using an enzyme immuno-assay.
As stimulants, BK at 10(-5) M (n=9) and 10(-6) M (n=4) and BK in equimolar
combination with histamine (HA) and serotonin (5-HT; 10(-5) M: n=8, 10(-6) M:
n=6, 10(-7) M: n=6) dose-dependently increased PGE2 release. Considering the
total amount of PGE2 secreted the combination of inflammatory mediators
caused a significantly greater release of PGE2 at 10(-5) and 10(-6) M (p<0.01,
Kruskal-Wallis test) than BK stimulation alone.
Racemic flurbiprofen caused a profound depression of basal and stimulated
release. Solutions of high proton concentration are known to stimulate and
sensitize nociceptors. However, phosphate buffered SIF at pH 6.1 and 6.4 caused
a substantial and significant decrease of the PGE2 release, probably due to low-
pH block of phospholipases. Thus, algogenic potency of mediators does not
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Cytotoxicity of root canal filling materials to three different human cell lines. Willershausen B, Marroquin BB, Schafer D, Schulze R. J Endod. 2000 Dec;26(12):703-7.
Department of Operative Dentistry and Periodontology, Johannes Gutenberg-University, Mainz,
Germany.
The aim of this study was to investigate the biological compatibility of five root canal sealers
(Sealapex, Endion, Super-EBA, Ketac-Endo, and AH Plus) and regular and calcium
hydroxide-based gutta-percha in three different human cell lines.
Cultures without root canal sealers were used as controls. Cell growth, cell morphology, cell
viability, protein content of the cells, and prostaglandin E2 (PGE2) release were used as
parameters to determine the cytotoxicity of the materials.
The protein content of the three cell lines--nasal fibroblasts, gingival fibroblasts, and
epithelial tumor cells was significantly reduced (p < or = 0.001) by all materials tested.
Determinations of PGE2 release showed significant material specific differences. No
significant increased PGE2 release values were found with Sealapex, Endion, and Super-
EBA.
On the contrary significantly increased PGE2 levels were measured with Ketac Endo, AH Plus, regular and calcium hydroxide-based gutta-percha points (p < or = 0.001).
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Untersuchungen zur Zytotoxizität von Wurzelkanfüllmaterialien. 1Willershausen B, 1Briseno B, 2Schulze R 3Schäfer D,. Dtsch Zahnärztl Z 2000 ;55:252-256. 1 Poliklinik für Zahnerhaltungskunde, Johannes Gutenberg-University, Mainz, Germany. 2 Poliklinik für zahnärztliche Chirurgie, Johannes Gutenberg-University, Mainz, Germany, 3 Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Gutenberg-University, Mainz, Germany
Die biologische Verträglichkeit von 4 Wurzelkanalzementen (Sealapex, Super EBA, Ketac-
Endo, AH Plus; Aushärtungsueit 24 Std.) sowie Guttaperchespitzen mit Claciumhydroxid wurde in drei verschiedenen Zellsystemen (Gingivafibroblasten, nasalen Epithelzellen und
epithelialen Tumorzellen) menschlichen Ursprungs über einen Zeitraum von 6 Tagen überprüft. Als Vergleich dienten Goldlegierungsproben und Zellen ohne Werkstoffe. Beobachtungsparameter waren Zellwachstum, Zellmorphologie, Zellvitalität (Fluoreszenztmarkierung), Proteingehalt der Zellen, und Freisetzung von Prostaglandin E2
(PGE2, clone E3R1).
Die getesteten Wurzelkanfüllungsmaterialien führten in den jeweils getesteten Zellsystemen zu materialabhängigen signifikanten Veränderungen der Zellfunktionen. Die Proteinsynthese war bei allen Materialien sowohl bei den nasalen und gingivalen Fibroblasten als auch bei den
epithelialen Tumorzellen signifikant vermindert (t-test, p<0,001). Die Bestimmung der PGE2-
Werte zeigte, dass gingivale und nasale Fibroblasten gleichfalls signifikante,
werkstoffabhängige veränderungen erkenn ließen, epitheliale Tumorzellen reagierten weniger sensibel. Keine Irritationen fanden sich für Sealpex und Super EBA, während Ketac Endo und
Ah Plus vermehrte Prostaglandinwerte bewirkten.
Die vorliegenden Untersuchungen unterstreichen, dass Fibroblastenkulturen ein geeignetes
Modellsystem darstellen, um die biologische Verträglichkeit von Wurzelkanalfüllmaterialien zu überprüfen.
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Eicosanoide und Tumortherapie
The cyclooxygenase system participates in functional mdr1b
overexpression in primary rat hepatocyte cultures.
1Ziemann C, 2Schafer D, 1Rudell G, 1Kahl GF, 1Hirsch-Ernst KI.
Hepatology. 2002 Mar; 35(3): 579-588.
1Department of Toxicology, Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Göttingen, Robert-Koch-Strasse 40, D-37075 Gottingen, 2Kompetenzzentrum Umweltmedizin, Rupprecht-Karls-Universitat Heidelberg, Mannheim, Germany.
Overexpression of mdr1-type P-glycoproteins (P-gps) is thought to contribute to primary chemotherapy resistance of untreated hepatocellular carcinoma. However, mechanisms of endogenous multidrug resistance 1 (mdr1) gene activation still remain unclear. Because recent studies have demonstrated overexpression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in hepatocytes during early stages of hepatocarcinogenesis, we investigated whether the COX system, which catalyzes the rate-limiting step in prostaglandin synthesis, participates in mdr1 gene regulation. In the present study, primary rat hepatocyte cultures, exhibiting time-dependent mdr1b overexpression, demonstrated basal COX-2 and COX-1 mRNA expression and liberation of prostaglandin E(2) (PGE(2)), indicative of an active COX-dependent arachidonic acid metabolism. PGE(2) accumulation in culture supernatants was further enhanced by arachidonic acid (1mumol/L) and epidermal growth factor (EGF) (16 nmol/L). PGE(2) and prostaglandin F(2alpha) (PGF(2)alpha) (3-6mug/mL), added directly to the culture medium, significantly up-regulated intrinsic mdr1b mRNA overexpression and mdr1-dependent transport activity. Up-regulation was maximal after 3 days of culture. Like prostaglandins, the COX substrate, arachidonic acid, also induced mdr1b gene expression. Apart from this, structurally different COX inhibitors (indomethacin, meloxicam, NS-398) mediated significant inhibition of time-dependent and EGF-induced mdr1b mRNA overexpression, resulting in enhanced intracellular accumulation of the mdr1 substrate, rhodamine 123 (Rho123). Thus, the present data support the conclusion that the release of prostaglandins through activation of the COX system participates in endogenous mdr1b gene regulation. COX-2 inhibition might constitute a new strategy to counteract primary mdr1-dependent chemotherapy resistance.
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Impact of the cyclooxygenase system on doxorubicin-induced
functional multidrug resistance 1 overexpression and doxorubicin
sensitivity in acute myeloid leukemic HL-60 cells.
1Puhlmann U, 2Ziemann C, 1Ruedell G, 1Vorwerk H, 3Schaefer D, 1Langebrake C, 1Schuermann P, 1Creutzig U, 1Reinhardt D.
J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jan;312(1):346-54. Epub 2004 Oct 22.
1AML-BFM Study, Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Children's Hospital Muenster, Albert-Schweitzer-Str. 33, 48129 Münster, 21Department of Toxicology, Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Göttingen, Robert-Koch-Strasse 40, D-37075 Göttingen, 3Kompetenzzentrum Umweltmedizin, Rupprecht-Karls-Universitat Heidelberg, Mannheim, Germany.
Multidrug resistance (MDR), a challenge in treating childhood acute myeloid leukemia (AML), is frequently associated with decreased drug accumulation caused by multidrug transporter MDR1. Doxorubicin, an important anti-AML drug, is a known MDR1 substrate and inducer. Its cytostatic efficacy is thus limited by MDR1 overexpression. A recent study demonstrated cyclooxygenase-2-dependent, prostaglandin E(2) (PGE(2))-mediated regulation of mdr1b expression in primary rat hepatocyte cultures. Cyclooxygenase-2 expression is increased in several malignancies and considered a negative prognostic factor. Our study focused on cyclooxygenase system's impact on drug-induced MDR1 overexpression in AML cells. As a prerequisite, coexpression of MDR1 and cyclooxygenase-2 mRNA in HL-60 cells and primary AML blasts was demonstrated by Northern blot. Interestingly, incubation of AML cells with doxorubicin not only induced functionally active MDR1 overexpression but also mediated increased cyclooxygenase-2 mRNA and protein expressions with subsequent PGE(2) release (determined by flow cytometry, rhodamine123 efflux assay, reverse transcription-polymerase chain reaction, and enzyme-linked immunosorbent assay). After preincubation and subsequent parallel treatment with the cyclooxygenase-2-preferential inhibitor meloxicam, doxorubicin-induced MDR1 overexpression and function were reduced (maximally at 0.1-0.5 microM meloxicam), whereas cytostatic efficacy of doxorubicin in 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide assays was significantly increased by up to 78 (HL-60) and 30% (AML blasts) after 72 h of doxorubicin treatment. In HL-60 cells, meloxicam-dependent effect on doxorubicin cytotoxicity was neutralized by PGE(2) preincubation. In conclusion, the cyclooxygenase system, especially the cyclooxygenase-2 isoform, might be involved in regulating doxorubicin-induced MDR1 overexpression in AML cells, with PGE(2) seeming to be a mediating factor. Cyclooxygenase inhibitors thus bear promise to overcome MDR in AML and improve therapy.
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Eicosanoide und Regulation ihrer Synthese
Differential regulation of cyclo-oxygenase-2 and 5-lipoxygenase-
activating protein (FLAP) expression by glucocorticoids in
monocytic cells.
1Goppelt-Struebe M, 2Schaefer D, 1Habenicht AJ.
Br J Pharmacol. 1997 Oct;122(4):619-24.
1Department of Internal Medicine IV, University of Erlangen-Nürnberg, Erlangen, 2Medical Clinic III, Dept. of Allergology, Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany Germany.
1. The objective of the present study was to determine the effects of dexamethasone on key constituents of prostaglandin and leukotriene biosynthesis, cyclo-oxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase activating protein (FLAP). The human monocytic cell line THP-1 was used as a model system. mRNA and protein levels of COX-2 and FLAP were determined by Northern and Western blot analyses, respectively. 2. Low levels of COX-2 and FLAP mRNA were expressed in undifferentiated THP-1 cells, but were induced upon differentiation of the cells along the monocytic pathway by treatment with phorbol ester (TPA, 5 nM). Maximal expression was observed after two days. 3. Coincubation of the undifferentiated cells with dexamethasone (10(-9) - 10(-6) M) and phorbol ester prevented induction of COX-2 mRNA, but did not affect the induction of FLAP mRNA. 4. Dexamethasone downregulated COX-2 mRNA and protein in differentiated, monocyte-like THP-1 cells. In contrast, FLAP mRNA and protein were upregulated by dexamethasone in differentiated THP-1 cells. After 24 h, FLAP mRNA levels were increased more than 2 fold. Dexamethasone did not change 5-lipoxygenase mRNA expression. 5. Release of prostaglandin E2 (PGE2) and peptidoleukotrienes was determined in cell culture supernatants of differentiated THP-1 cells by ELISA. Calcium ionophore-dependent PGE2 synthesis was associated with COX-2 expression, whereas COX-1 and COX-2 seemed to participate in arachidonic acid-dependent PGE2 synthesis. Very low levels of peptidoleukotrienes were released from differentiated THP-1 cells upon incubation with ionophore. Treatment with dexamethasone did not significantly affect leukotriene release. 6. These data provide evidence that prostaglandin synthesis is consistently downregulated by glucocorticoids. However, the glucocorticoid-mediated induction of FLAP may provide a mechanism to maintain leukotriene biosynthesis through more efficient transfer of arachidonic acid to the 5-lipoxygenase reaction, in spite of inhibitory effects on other enzymes of the biosynthetic pathway.
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