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8.1 Introduccin

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Las teoras que consideran el dao molecular como origen de procesos degenerativos asociados al envejecimiento (Harman, 1991) parecen explicar, en

gran medida, muchos de los en!menos relacionados con este" #eg$n dichas teoras ca%e esperar que el deterioro en las estructuras moleculares

aumente con el tiempo, a pesar de que las c&lulas cuentan con dispositivos mu' eicientes para contrarrestarlos a medida que son detectados" Las

maniestaciones enotpicas de esas alteraciones sern ms o menos acentuadas en unci!n de la cantidad ' el tipo de mol&culas aectadas" n este

sentido ha' que pensar que los daos en %iomol&culas (protenas, lpidos, etc") tendran, en principio, escasa repercusi!n si se producen a %aja

recuencia, 'a que seg$n el tipo de mol&cula daada podran ser reparada o sinteti*ada una nueva copia de la misma" +o ocurrira lo mismo si el dao se

produjese en determinadas regiones del genoma de c&lulas somticas o germinales (se inclu'en en esta denominaci!n gen&rica tanto c&lulas de tejidos

reproductivos como las c&lulas madre de tejidos adultos) que contengan genes o regiones reguladoras de la expresi!n de los mismos, 'a que en este

caso, si el dao permanece sin reparar podra verse aectada enotpicamente la lnea celular en cu'o genoma se localice la alteraci!n (Lom%ard et al",

--.)"

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/ada la relativa acilidad con la que ho' se puede ampliicar ' anali*ar una determinada regi!n del genoma, no resulta extrao que en los $ltimos aos se

ha'an incrementado de manera considera%le los tra%ajos encaminados a la %$squeda de genes implicados en la etiologa molecular de numerosas

enermedades, ' entre estas las que se asocian al envejecimiento" n este sentido los casos ms representativos tal ve* sean los tumores '

determinados procesos degenerativos, de%ido al incremento de la incidencia de los mismos en relaci!n con la edad ' su etiologa mutacional" La relaci!n

causal entre deterioro gen!mico ' envejecimiento parece evidente (0ohnson et al, 1999), ' tal ve* sea esta la aceta mejor estudiada a nivel molecular en

lo que al envejecimiento se reiere, por ello dedicamos este captulo a exponer las causas del deterioro del /+ celular ' los mecanismos de que dispone

la c&lula para repararlo"

8.1.1 Inestabilidad del material gentico

2uando a lo largo de la evoluci!n la naturale*a selecciona una determinada mol&cula para desempear una unci!n concreta, se supone que se trata del

instrumento !ptimo para ello, aunque en algunos casos resulta dicil conjugar ciertas propiedades como eiciencia uncional ' esta%ilidad qumica, un

ejemplo claro de esta diicultad la tenemos en el caso de los cidos nucleicos como portadores del mensaje gen&tico" Las %ases nitrogenadas que orman

parte del /+ son especies moleculares relativamente inesta%les, ' en el medio intracelular suren, de manera espontanea ' con relativa recuencia,

modiicaciones qumicas (3igura 1 ' 4a%la 1) (5atson et al", 1967)" La composici!n qumica de los nucle!tidos tam%i&n se puede ver modiicada por la

acci!n de agentes externos (mutgenos) de naturale*a sica o qumica, aunque este tipo de alteraciones no sern tratadas en este tra%ajo, ha' que decir

que muchas de ellas son detectadas ' reparadas por los mismos mecanismos celulares utili*ados para el caso de las alteraciones espontneas"

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Figura 1" 8odiicaciones ms recuentes en la copia del /+"

tro posi%le origen de alteraciones espontaneas en el /+ radica en la gran similitud estructural que presentan las dierentes %ases entre s (p$ricas o

pirimidnicas), esto hace que en algunas ocasiones la maquinaria encargada de duplicar el material gen&tico, a pesar de su elevada eiciencia en el

proceso, :conunda; las %ases ' origine una mutaci!n" $n as la precisi!n con que la maquinaria replicativa lleva a ca%o su unci!n es mu' alta, 'a que

adems dispone de un mecanismo de supervisi!n ' correcci!n de la copia reci&n sinteti*ada" #e calcula que la recuencia con la que la maquinaria

replicativa coloca en el /+ sinteti*ado una %ase incorrecta es de aproximadamente una de cada 1-"---, cira importante si tenemos en cuenta el

n$mero total de nucle!tidos que tiene un cromosoma eucari!tico" +o o%stante el sistema de revisi!n de copia de la polimerasa re%aja la recuencia de

errores unas 1--"--- veces so%re la anterior, por lo que podemos decir que la recuencia de errores espontneos cometidos por la polimerasa nuclear

encargada de replicar el /+ es de aproximadamente un nucle!tido de cada 1- 9" ste no sera el caso de la polimerasa del /+ mitocondrial, donde la

eiciencia a la hora de corregir errores es mucho ms %aja, lo que se traduce en una tasa mutacional ms elevada que la que se o%serva en el /+

nuclear"

/e lo anteriormente expuesto se conclu'e que, seg$n la ase del ciclo celular que consideremos, ha' dos tipos de mutaciones en unci!n de su origenutteridge, 1999@ Hast' ' Vijg, --)" n este sentido las especies reactivas

del oxigeno (AL) =que hemos descrito en el captulo anterior= seran los ejemplos ms representativos de dichas sustancias" La interacci!n de los

H"con el /+ deja toda una serie de :huellas qumicas; donde la ms caraterstica es la 6CoxoCG deoxiguanina (glinicIi et al", --1), por lo que resulta

relativamente cil cuantiicar el dao evaluando la presencia de ese compuesto" dems de esto, los radicales H " act$an como uertes oxidantes

capaces de reaccionar no s!lo con las %ases nitrogenadas, sino que pueden hacerlo, aunque en menor grado, con otros elementos moleculares del

d$plex, pudiendo provocar con ello la rotura de una o am%as he%ras del /+ (Jarnes, --), lo que supone un dao considera%le en el genoma" #e

estima que el n$mero de ataques de especies reactivas del oxgeno so%re el /+ por c&lula ' da es de aproximadamente 1--"--- en el rat!n ' de unos

1-"--- en humanos" Llegado este punto ha' que hacer una mati*aci!n de inter&s, ' esta se reiere al hecho de que la $nica especie reactiva del oxgeno

que parece que es capa* de atacar dierentes componentes moleculares del /+ (a*$car o %ase nitrogenada) es el radical H "" 2omo 'a se coment!

anteriormente, la presencia de este radical en el entorno del /+ en elevadas concentraciones, puede provocar la rotura de la do%le he%ra" sto es lo

que ocurre en el caso de que radiaciones ioni*antes incidan so%re el /+, 'a que estas generan radical hidroxilo a partir del agua presente en el

organismo" #e descarta, al menos en condiciones normales, que tanto el radical "Ccomo H '+

" daen directamente al /+, sino que lo haran

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previa generaci!n de radical hidroxilo (mu' pro%a%lemente por reacci!n de 3enton en el caso del H )"4eniendo en cuenta que la ma'ora de derivados

oxidantes del oxgeno se producen en la mitocondria, ' dada la alta suscepti%ilidad de su /+ a la mutaci!n por dierentes ra*ones (alta de histonas,

alta de mecanismos reparadores eicientes, etc"), no es extrao que la tasa de mutaciones en el genoma mitocondrial sea considera%le"

Los experimentos in vitro reali*ados con c&lulas eucari!ticas tratadas con Hhan demostrado que las mutaciones producidas por este agente qumico

se tratan de deleciones ' sustituciones de %ases" dems, la distri%uci!n de estas mutaciones no parece que sea aleatoria, 'a que ha' *onas del genoma

que parecen ser ms suscepti%les que otras" n principio no ha' una explicaci!n ra*ona%le a este comportamiento, pero podra estar relacionado con el

grado de compactaci!n de la cromatina en la *ona mutada o la interacci!n de dichas regiones con metales de transici!n implicados en la reacci!n de

3enton ' que generaran radicales H"a partir de H"

Cartografa molecular: Las modicaciones qumicas del ADN

Barcelona. Un e"uipo de in#estigadores del $nstituto de $n#estigaciones %iomdicas de %ell#itge &$$%'(() y del $nstituto Catal*n de+ncologa &$C+) -an publicado en la re#ista Cell/ uno de los primeros mapas de las modificaciones "umicas "ue experimenta el

material gentico de las clulas.

(os cientficos -an analizado la metilacin, un tipo de modificacin "umica "ue, si act0a de forma anormal, puede blo"uear la

expresin de genes "ue protege contra el c*ncer y otras patologas. 1eg0n informaron -oy fuentes del $C+, la in#estigacin -a sido

liderada por el cientfico 2anel 'steller y -a obtenido el primer esbozo del epigenoma -umano en lo "ue se refiere a la metilacin del

A!.

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1e trata de 3una especie de cartografa molecular, como un mapamundi elaborado 4usto despus del descubrimiento de Amrica, por lo

tanto, a0n falta muc-a in#estigacin para determinar los perfiles precisos de los continentes "ue forman el epigenoma -umano y

posteriormente utilizarlos para un me4or tratamiento de las enfermedades -umanas5, explic el $C+.

31e trata de una especie de cartografa molecular, como un mapamundi elaborado 4usto despus del descubrimiento de Amrica

(a metilacin es una modificacin "umica "ue altera ligeramente la secuencia de A!. 1eg0n el estudio, todos los cromosomas de la

clula pueden sufrir alteraciones de la metilacin. 'ste fenmeno puede comportar el blo"ueo de la expresin de genes "ue deberan

protegernos contra el c*ncer o -acer "ue los cromosomas se #uel#an fr*giles y aparezcan patologas. Adem*s, las alteraciones

"umicas pueden encontrarse en enfermedades distintas a los tumores como el Alz-eimer, la arteriosclerosis o patologas autoinmunes.

'l estudio de los in#estigadores catalanes es una primera aportacin al ob4eti#o de obtener el mapa completo del epigenoma -umano,

es decir, de las modificaciones "umicas "ue experimenta el A! y las protenas "ue lo regulan. (a determinacin de este mapa es m*scostoso "ue la secuenciacin del genoma puesto "ue cada persona dispone de un solo genoma pero tiene como mnimo 678 tipos

diferentes de epigenoma.