UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO T E S I S QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: SUBESPECIALISTA EN INFECTOLOGÍA PRESENTA: DRA. LUCÍA MARTÍNEZ HERNÁNDEZ FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN INFECTOLOGíA NEUMONÍA NOSOCOMIAL EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS DRA. PATRICIA AMALIA VOLKOW FERNÁNDEZ DIRECTOR DE TESIS PROFESOR TITULAR DEL CURSO MÉXICO, D.F. 2013
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
T E S I S
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
SUBESPECIALISTA EN INFECTOLOGÍA PRESENTA:
DRA. LUCÍA MARTÍNEZ HERNÁNDEZ
FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN INFECTOLOGíA
NEUMONÍA NOSOCOMIAL EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
DRA. PATRICIA AMALIA VOLKOW FERNÁNDEZ DIRECTOR DE TESIS
PROFESOR TITULAR DEL CURSO
MÉXICO, D.F. 2013
D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ
Dra. Patricia A. Volkow Fernández Asesora de Tesis
Profesor Titular del Curso de Especialización en Infectología
Instituto Nacional de Cancerología
Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia Subdirectora de Educación Médica Instituto Nacional de Cancerología
AGRADECIMIENTOS:
• En primer lugar y como ha sido hasta ahora, quiero agradecer a mi familia por todo su apoyo. En especial mi abuela, mi nana, mi ejemplo a seguir. Eres para mi la mujer más fuerte, te admiro y te amo, tú eres la responsable de esto que hoy termina.
• A mi tía Mónica y a mis hermanas Mónica, Claudia y Raquel, que a lo largo de estos 14 años han sido mi mayor apoyo, quienes me han alentado a seguir adelante sin darme nunca por vencida, quienes están orgullosas de mi. Las quiero profundamente, constituyen un pilar en mi vida.
• Evidentemente a Gabriel, eres mi motor, mi fuerza de vida, mi mejor amigo y el mejor compañero. Sin tu apoyo nunca lo hubiera logrado. Te admiro muchísimo y sobra decirte lo mucho que te amo. Ahora sí, de aquí para adelante.
• No tengo palabras para agradecer a la Dra. Volkow, ha sido usted el mejor ejemplo, la mejor profesora de vida y de medicina. Me ha enseñado a luchar por mis ideales, a ser honesta, trabajadora, a nunca decir que las cosas no se pueden hacer bien. Nunca podré pagarle el que haya creído en mi, luchado por mi. Es usted un gran ser humano y la persona más comprometida que he conocido en mi vida. Sin usted no hubiera logrado nada de esto. Gracias por su confianza y apoyo.
• A la Dra. Diana Vilar, no podría ni describir todo lo que me ha enseñado, es un privilegio que personas como usted se tomen el tiempo de enseñar. Le agradezco profundamente el que nunca hubiera un no como respuesta, el siempre estar ahí para ayudarme y enseñarme. La admiro, respeto y la quiero. Ha sido un honor poder trabajar con usted.
• A la Dra. Cornejo sin usted estoy segura de que esto no hubiera funcionado, muchísimas gracias por la paciencia, por la preocupación legitima y por todo lo que me enseñó.
• A mis demás maestros Dra. Carolina Pérez, Dra. Patricia Rodríguez, Dr. Rafael Valdez y obvio a Alice muchísimas gracias.
• Solo Dios sabe por que suceden las cosas, puso en mi camino a dos de las mejores personas que he conocido, a las Pamelas, sin duda esta experiencia ha sido increíble a su lado. Me han hecho reír, me han escuchado llorar y me han apoyado y enseñado lo que es trabajar en equipo. Esto apenas comienza.
• No hay forma de agradecer al Instituto Nacional de Cancerología, a mis compañeros residentes, a los profesores y a cada uno de sus pacientes, todos ustedes son ejemplos de lucha. Somos orgullosamente la primera generación de Infectología.
INDICE Marco teórico……………………………………………………………………. 1
Introducción………………………………………………………………. 1
Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH…………. 3
Pulmón como órgano blanco…………………………………………… 5
Mecanismos de defensa pulmonar…………………………………….
5
Neumonía bacteriana en pacientes con NH………………………….. 6
Neumonía fúngica en pacientes con NH……………………………… 9
Neumonía viral en pacientes con NH…………………………………. 11
Justificación ……………………………………………………………………... 13
Pregunta de investigación……………………………………………………… 14
Hipótesis…………………………………………………………………………. 14
Objetivos…………………………………………………………………………. 15
Materiales y métodos…………………………………………………………… 16
Diseño del estudio………………………………………………………. 16
Criterios de inclusión y exclusión 16
Definición de variables…………………………………………………. 18
Análisis estadístico……………………………………………………… 23
Cronograma de actividades……………………………………………. 23
Recursos para el estudio………………………………………………. 24
Humanos………………………………………………………….. 24
Materiales………………………………………………………… 24
Financieros………………………………………………………. 24
Consideraciones éticas………………………………………………….. 24
Resultados ……………………………………………………………………….
25
Discusión…………………………………………………………………………
33
Conclusiones
50
Referencias……………………………………………………………………..
52
Cuadros y figuras……………………………………………………………….. 57
Anexos……………………………………………………………………………
67
Hoja de Captura de datos…………………………………….. 67
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
1
MARCO TEÓRICO
En la última década han habido grandes avances en el tratamiento de los pacientes
con neoplasias hematológicas (NH), esto ha tenido como resultado un incremento
en la supervivencia global, pero también periodos de neutropenia más prolongados
debido al uso de tratamientos mielosupresores más agresivos. (1) Los pacientes
tratados con quimioterapia, radioterapia o trasplante de médula ósea se encuentran
en riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, lo que tiene como
consecuencia, incremento en la morbilidad, mortalidad, días de estancia
intrahospitalaria y finalmente en los costos de hospitalización. Estudios
retrospectivos realizados en varias instituciones de Europa han demostrado que el
costo por hospitalización, por episodio de fiebre y neutropenia es aproximadamente
entre de 7,100 a 9200 dólares. (2)
En pacientes con diagnóstico de leucemia aguda, aproximadamente el 90% de los
ciclos de quimioterapia estarán complicadas por fiebre y presencia de infección. (3)
Las infecciones pulmonares en pacientes con neoplasias hematológicas (NH)
sometidos a esquemas intensivos de quimioterapia, se consideran la segunda causa
de morbilidad y mortalidad, precedidas únicamente por la presencia de sepsis.
Los microorganismos encontrados en pacientes inmunocompetentes también se
encuentran presentes en los pacientes con leucemias y linfomas durante el
tratamiento de la enfermedad, sin embargo, existen diferentes tipos de
inmunodeficiencias que complican a los pacientes con alteraciones hematológicas,
las cuales los predisponen a infecciones por patógenos oportunistas. Este riesgo es
proporcional al grado y a la duración de la de neutropenia (CUADRO I). (4) En los
pacientes con Linfoma no Hodgkin (LNH), mieloma múltiple (MM) y en aquellos
sometidos a trasplante de médula ósea, la inmunidad humoral se encuentra
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
2
CUADRO I Espectro de inmunosupresión en pacientes con neoplasias
*TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas
disminuida, mientras que en los pacientes con Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia
Granulocítica Crónica (LGC) y en los pacientes sometidos a tratamientos
inmunosupresores, existen alteraciones en la inmunidad celular, la cual brinda
protección contra patógenos intracelulares. Así mismo, existen alteraciones en la
actividad fagocítica de los monocitos y macrófagos. (5)
La neutropenia es la inmunodeficiencia que se observa más frecuentemente en este
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
3
tipo de pacientes, es más frecuente en leucemias y en aquellos pacientes sometidos
a quimioterapia que cursan con mielosupresión. La quimioterapia, además de
disminuir la cuenta absoluta de neutrófilos ,interfiere con la capacidad fagocítica.
Los esteroides disminuyen la acumulación de neutrófilos en el sitio de inflamación y
alteran la capacidad de adherencia y quimiotaxis.
Los pacientes neutropénicos son susceptibles a infecciones por Enterobacterias,
Pseudomonas aeruginosa, cocos Gram positivos y hongos como Candida,
Asperigillus sp, zigomicetos, Fusarium spp y Blastomicetos.
Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH:
Ambientales:
Se ha reconocido que uno de los principales factores de riesgo en pacientes que se
encuentran hospitalizados son los factores ambientales. La presencia de
construcciones en el hospital o la ausencia de protección del tracto respiratorio con
aislamiento en flujos laminares puede resultar en la aerolización de patógenos.
Desde la década de los ochenta se ha reconocido que las deficiencias en los
sistemas de ventilación hospitalarios pueden ser causa de brotes, específicamente
de neumonía por Aspergillus sp. (6)
Factores propios del paciente
El riesgo de infección se incrementa cuando la cuenta absoluta de neutrófilos cae
por debajo de 500 células/mm3, y es mucho mayor cuando es menor a 100
células/mm3. La tasa de disminución y la duración de la neutropenia son
considerados también como factores de riesgo. A mayor duración de la neutropenia,
mayor probabilidad de infección. La mayoría de pacientes con cuentas de neutrófilos
por debajo de 100 células/mm3 por más de 3 semanas presentará fiebre. En un
estudio se documentó que el riesgo de infección por Aspergillus sp es del 1% por
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
4
día durante las primeras 3 semanas de neutropenia, incrementándose a 4% por día
después de este periodo (7).
Otros factores que incrementan el riesgo de infecciones en pacientes con NH son la
presencia de mucositis secundaria a quimioterapia (predispone a la aspiración o
translocación de microorganismos desde el tracto gastrointestinal), la inserción de
catéteres vasculares, nutrición parenteral y esplenectomía que compromete la
producción de anticuerpos.
Específicamente para neumonías nosocomales, el riesgo está determinado por 2
factores, (1) Exposición epidemiológica del paciente y (2) Naturaleza y duración del
inmunocompromiso. Son determinantes la neoplasia hematológica de base, la fase
de la enfermedad, las condiciones concomitantes o enfermedades que pudieran
CUADRO II
Complicaciones pulmonares en pacientes con NH
Causas infecciosas No infecciosas
Bacterias
Micobacterias
Nocardia
Aspergillus sp
P.jiroveci
*CMV
Virus respiratorios
Edema pulmonar
Daño pulmonar por transfusiones
Daño alveolar difuso
Neumonitis por radiación
Proteinosis alveolar
Tromboembolia pulmonar
Bronquiolitis obliterante
Progresión de neoplasia de base
* Cuadro tomado de referencia (11), * CMV: citomegalovirus
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
5
incrementar el daño inmunológico. (8)
El pronóstico está directamente relacionado con la edad del paciente y con la
administración apropiada de antibióticos.
Pulmón como “ órgano blanco”
El pulmón se encuentra afectado en un 40 a 60% de pacientes que desarrollan
neutropenia y fiebre, y la neumonía representa la primera causa de muerte en este
grupo de pacientes. Las infecciones pulmonares se diagnostican hasta en el 90% de
los pacientes con NH que fallecen, y en casi el 50% de los casos el diagnóstico se
establece al momento de la autopsia. (9) El diagnóstico diferencial de neumonía
incluye causas infecciosas y no infecciosas, como malignidad, sobrecarga hídrica,
daño inducido por radiación, tromboembolia pulmonar, bronquiolitis obliterante,
hemorragia pulmonar y enfermedad de injerto contra huésped (EICH) entre otras
(CUADRO I). (10)
Mecanismos de defensa pulmonar
Debido a las propiedades anatómicas y funcionales del pulmón, éste se encuentra
en un riesgo incrementado de complicaciones infecciosas. En los últimos años ha
existido un progreso en determinar la patogénesis de la enfermedad pulmonar en
pacientes gravemente inmunosuprimidos, como son los pacientes con NH. (11)
Los mecanismos de defensa pulmonares, cuando funcionan de manera apropiada,
son altamente eficientes en mantener la esterilidad de las vías respiratorias bajas.
Estos incluyen tanto a la inmunidad innata como la adaptativa. Los mecanismos de
defensa del tracto respiratorio incluyen la secreción de IgA y el aclaramiento
mucociliar. Las inmunoglobulinas son capaces de remover la mayoría de las
partículas inhaladas (<5 micrones) y los bronquios de los individuos sanos son
estériles. El transporte mucociliar está ausente a nivel del espacio alveolar y por lo
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
6
tanto los PMN y los macrófagos constituyen la defensa primaria en el control de
infecciones bacterianas y fúngicas.
Los neutrófilos son cruciales en la respuesta inflamatoria pulmonar. Secretan
sustancias que incrementan la respuesta inmune, activan al complemento y la
cascada de coagulación, lo que se traduce en la eliminación de los microorganismos
(12). La inmunidad mediada por células es el mecanismo central de la inmunidad
adaptativa a nivel pulmonar, especialmente para microorganismos intracelulares
que pueden sobrevivir en los macrófago pulmonares (Micobacterium, Legionella).
Los linfocitos en el pulmón tienen 3 funciones, (1) Producción de anticuerpos, (2)
Actividad citotóxica, (3) Mediadores de la inflamación. El parénquima pulmonar
normal contiene pocas células linfoides, los linfocitos presentes son células de
memoria localizadas en la submucosa, se cree que se encuentran “pre activadas”
esperando estimulación por los antígenos inhalados en el alveolo. Los defectos
adquiridos en la inmunidad, como lo son la presencia de linfoma, leucemia
granulocítica crónica o mieloma múltiple, predisponen a la presencia de neumonía.
(13)
Neumonía bacteriana:
La bacterias constituyen la causa más frecuente de infección pulmonar en los
pacientes con NH, representan el 15% de las infecciones pulmonares y la
mortalidad atribuible a neumonía bacteriana en pacientes con NH es de 22%. (14)
La descripción principal, de acuerdo a la duración de la neutropenia sobre los
patógenos relacionados a alteraciones pulmonares en neutropenias prolongadas,
está hecha para pacientes sometidos a trasplante de células madre
hematopoyéticas (FIGURA 1). De acuerdo a la duración de la neutropenia los
pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar ciertas infecciones oportunistas.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
7
Ésto se ha extrapolado a pacientes con otras NH y neutropenias profundas.
Los bacilos Gram negativos de origen gastrointestinal o de la mucosa oral,
constituyen el grupo principal de microorganismos relacionados al desarrollo de
neumonía en pacientes con NH (Pseudomonas, Klebsiella y Enterobacterias,
principalmente). Recientemente se ha reportado un incremento en la presencia de
choque séptico y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) por bacterias
Gram positivas, como S. aureus, E. faecium y estreptococo alfa hemolítico. Los
anaerobios pueden causar neumonía posterior a broncoaspiración. (5)
De manera poco frecuente se ha reportado neumonía por Legionella . Un estudio de
49 pacientes encontró que la presencia de linfopenia, el uso de esteroides
sistémicos y la aplicación de quimioterapia, son los factores de riesgo más
relacionados. Se encontraron antígenos urinarios positivos en un 84% de los casos
y la mortalidad atribuible fue del 31%. (15)
La tuberculosis es una complicación poco común, se consideran en riesgo aquellos
FIGURA 1. Línea de tiempo de las complicaciones pulmonares después de TCMH. VHS: virus herpes simple, CVC: catéter venoso central, EICH: enfermedad injerto contra huésped, VSR: virus sincitial respiratorio.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
8
pacientes que fueron sometidos a tratamientos con esteroides, otros tratamientos
inmunosupresores (TACH, irradiación corporal total, EICH crónico), y aquellos que
habitan en áreas endémicas. La incidencia de M. Tuberculosis varía dependiendo el
área geográfica. Existen reportes en donde la incidencia de es de 0.4 a 5.5%. (16).
En un centro para cáncer de Estados Unidos (EU), la tasa global de infección por M.
tuberculosis fue de 0.2 en 1,000 nuevos diagnósticos de cáncer. Cinco pacientes
cursaban con NH y 4 con neutropenia profunda. (17)
En un reporte de la India de 130 pacientes con leucemias agudas, 9 casos (6.9%)
tuvieron tuberculosis activa. (18) Las manifestaciones clínicas y radiológicas de
tuberculosis son similares a la población no inmunosuprimida, sin embargo, las
presentaciones atípicas, como lo es una enfermedad rápidamente progresiva,
ausencia de cavitaciones y manifestaciones extra pulmonares, han sido descritas.
(19)
El diagnóstico de tuberculosis se realiza por tinciones y mediante cultivo. El
tratamiento es similar a otras poblaciones, sin embargo, la rifampicina debe usarse
con precaución debido a las interacciones medicamentosas potenciales (fluconazol,
inhibidores de la calcineurina). Existen estudios que sugieren 1 año de tratamiento.
(20)
Nocardia asteroides, aunque es un patógeno raro, puede estar presente en los
pacientes con inmunosupresión, y la neumonía tiene una incidencia de 0.3 a 1.7%
en NH. La infección pulmonar puede estar presente como neumonía lobar, múltiples
nódulos o micro nódulos cavitados con empiema. El diagnóstico se hace mediante
lavado bronquialveolar (LBA) o biopsia. En un 36% de los casos existe coinfección
con otros microorganismos como Aspergillus o Citomegalovirus (CMV). (21)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
9
Neumonía Fúngica:
Aspergillus:
La Aspergilosis Pulmonar Invasiva (API) es la infección fúngica más común en
pacientes hematológicos. La incidencia es de 2.3 a 15%. En pacientes sometidos a
trasplante se menciona una incidencia bimodal, con un pico en el primer mes post
trasplante asociado a la presencia de neutropenia, y el segundo pico con la
aparición de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), con una mediana de 78
días. (22)
La mortalidad relacionada a API es de 85%. En un estudio retrospectivo de 385
casos de API en pacientes con NH en un periodo de 9 años, se encontró una
superveniencia global y libre de enfermedad de 52% y 60% respectivamente. Los
factores predisponentes para mortalidad fueron: neutropenia, progresión de la
enfermedad de base, uso de esteroides, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar
previa, aspergilosis diseminada y presencia de derrame pleural. (23)
Aspergillus es un hongo filamentoso, se encuentra distribuido en el ambiente, las
esporas infecciosas son inhaladas de manera regular. En los pulmones cambian a
hifas, cortas y septadas en ángulo recto. Los macrófagos alveolares y los neutrófilos
de la sangre periférica constituyen la primera línea de defensa. Los linfocitos T
mediante la producción de citocinas (TNF-α, interferón γ, IL-12 e IL15) incrementan
la actividad de los macrófagos y neutrófilos. La presencia de neutropenia y los
defectos en linfocitos T en pacientes con NH los colocan en riesgo incrementado de
infecciones invasivas.
Aspergillus es introducido a las vías aéreas mediante inhalación de las esporas
infectantes, puede iniciar en localizaciones diferentes al pulmón como senos
paranasales, tracto gastrointestinal o la piel. Los pacientes tienes síntomas
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
10
inespecíficos, como fiebre que no responde a tratamiento antibiótico, tos, disnea,
dolor pleurítico y hemoptisis. La infección por Aspergillus puede diseminarse a otros
órganos por vía hematógena (cerebro, piel, riñones, pleura e hígado), aunque los
hemocultivos generalmente son negativos. (24)
La significancia del aislamiento de Aspergillus en cultivos de expectoración depende
del estado inmunológico del huésped. En pacientes con NH, el aislar Aspergillus en
expectoración predice una enfermedad invasiva con un valor predictivo positivo del
90%. (25)
El tratamiento debe considerarse tan pronto como se sospeche la infección, debido
a la alta mortalidad.
Otros hongos:
Otras infecciones fúngicas pueden invadir el pulmón en pacientes con NH. Estas,
aunque de manera primaria involucran el parénquima pulmonar, pueden
diseminarse a otros órganos. Se observan de manera principal en pacientes con
neutropenia. Las principales infecciones fúngicas que se han reportado incluyen a
los hifomicetos hialinos ( Fusarium y Scedosporium los más comunes), Zigomicetos
y hongos endémicos.
Los hongos hialinos son los principales hongos no Aspergillus reportados en
pacientes con NH, por histología asemejan a Aspergillus y el cultivo es la única
manera de realizar el diagnóstico preciso. El pulmón se encuentra afectado en el
84% de las infecciones, pero tienen tendencia a diseminarse. La mortalidad
reportada es del 65%. (26)
Las Zigomicetos como Rhyzopus y Mucor, involucran de manera principal a los
senos paranasales y pulmones, es rara la diseminación a otros órganos y se
caracterizan por la invasión vascular, lo que resulta en trombosis y necrosis del
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
11
tejido. La incidencia de cigomicosis en pacientes con NH es de 0.5 a 1.9%. (27).
Estos organismo son resistentes a voriconazol y la mortalidad reportada es hasta
del 80%.
Las infecciones por Candida sp se desarrollan en el 11 a 16% de pacientes con NH.
La afección pulmonar generalmente es secundaria a diseminación hematógena.
Estudios de autopsia han demostrado que hasta un 50% de pacientes con
candidemia tienen afección pulmonar. La neumonía primaria por Candida es
extremadamente rara. (28)
La incidencia de neumonía por P. Jiroveci en pacientes con NH es de un 20%, los
pacientes con enfermedades linfoproliferativas son los que se encuentran en mayor
riesgo. La administración prolongada de esteroides y los análogos de purinas, como
la fludarabina, se relacionan con el desarrollo de esta infección. (29)
Neumonía viral:
Antes de 1990 existía poca información que documentara la ocurrencia de
infecciones de etiología viral. Con los nuevos métodos diagnósticos, los virus
adquiridos en la comunidad como Influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio
y picornavirus, han sido reconocidos como causas de infecciones graves en
pacientes con NH, con tasas de mortalidad reportadas del 50 al 70%. (30)
La mayoría de los virus respiratorios se transmiten por contacto directo o por
aerosoles, y los periodos de incubación varían entre 1 y 10 días.
La incidencia de infecciones virales en pacientes con NH varía de un 11 a un 65%,
de manera frecuente la enfermedad se autolimita, la progresión a neumonía se ha
documentado en un 35% de los pacientes, con tasas de mortalidad entre el 50 y
70%. (31) Los pacientes en mayor riesgo son: receptores de trasplante de células
madre hematopoyéticas (TCMH), pacientes con leucemia, mayores a 65 años,
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
12
neutropenia y linfopenia grave. La mortalidad reportada es del 15%, y el mayor
predictor de mortalidad es la linfopenia. (32) El diagnóstico debe sospecharse en
pacientes con síntomas respiratorios superiores.
Los virus respiratorios de manera frecuente son copatógenos con otros
microorganismos, incluyendo bacterias y hongos.
La prevención de la infección, mediante medidas de control y la inmunización para
patógenos para los cuales existen vacunas, es de vital importancia.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
13
JUSTIFICACIÓN :
Existen pocos estudios que reporten la incidencia de infecciones nosocomiales en
pacientes con NH, la mayoría de los reportes son de pacientes que han sido
sometidos a trasplante de células madres hematopoyéticas y en población
pediátrica.
El desarrollo de NN en pacientes con NH ha sido poco investigada. En nuestro país
no existen reportes acerca de la epidemiología, microbiología y curso clínico de
estas infecciones. Se desconoce el impacto del desarrollo de NN en nuestra
población.
A partir de numerosos reportes en la literatura, se sabe que el desarrollo de NN en
pacientes con NH condiciona un alto riesgo de mortalidad (entre 40 y 60%). Los
pacientes con NH e infiltrados pulmonares requieren un tratamiento agresivo, y la
etiología debe ser identificada lo más temprano posible. Se ha demostrado que un
diagnóstico temprano, tanto en infecciones virales como fúngicas, disminuye la
mortalidad de manera significativa. (33)
En el último lustro se ha observado un incremento de 5 veces en la razón de
incidencia de NN en el área de hospitalización de los pacientes con NH del INCan.
Dicha área no cuenta con sistema de aire filtrado, aunque el monitoreo y filtración
aérea se recomienda por la CDC. En otros hospitales no parece tener un impacto en
disminuir la NN en este grupo de pacientes.
Es indispensable identificar los factores de riesgo asociados a la aparición de NN en
nuestra población, lo que permitirá establecer políticas preventivas y de diagnóstico
temprano para disminuir la mortalidad.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
14
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
¿Cuáles son los factores de riesgo relacionados a muerte en pacientes con NN y
cuál es la mortalidad atribuible en pacientes con neoplasias hematológicas ?
HIPÓTESIS
Hipótesis verdadera:
La NN en pacientes con NH tiene una alta mortalidad. Se presenta en pacientes con
factores de riesgo, como hospitalizaciones previas y uso previo de antibióticos,
aunque la presencia de neutropenia, la profundidad y duración de la misma, es el
principal factor de riesgo.
La mortalidad es mayor en pacientes con neumonía por Aspergillus, en pacientes en
recaída, en los que requieren ingreso a UCI, y en aquellos que desarrollan más de
un evento de infección nosocomial
Hipótesis nula
La NN no es un factor de riesgo para mortalidad en pacientes con diagnóstico de
NH.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
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OBJETIVOS: Objetivo general:
• Describir la epidemiología de la NN en una cohorte de pacientes
hemato oncológicos del INCan del año 2010 al 2012.
Objetivos específicos: • Identificar los factores riesgo asociados a la NN en el INCan
• Régimen de quimioterapia, profundidad y duración de
neutropenia.
• Describir la microbiología de la NN en los pacientes hematológicos
• Describir la evolución y los descenlaces de pacientes con neoplasias
hematológicas y NN.
• Cuantificar la mortalidad atribuible a la NN.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
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MATERIAL Y METODOS:
El Instituto Nacional de Cancerología es un hospital de referencia para adultos con
cáncer, el cual tiene 170 mil visitas anuales.
Cuenta con 135 camas censables, 34 camas en el servicio de hematología, 48
camas en el cirugía y 43 camas en el servicio de oncología médica.
DISEÑO DEL ESTUDIO
• Unicéntrico, descriptivo
• Observacional
• Ambidirecional
• Transversal
SELECCIÓN DE MUESTRA
Criterios de inclusión
• Pacientes con diagnóstico de neumonía nosocomial de acuerdo a los criterios
establecidos por la CDC y a lo referido en la NOM-045 para infecciones
nosocomiales.
• Diagnóstico hematológico de:
o Leucemias agudas y crónicas (mieloides y linfoides)
o Linfomas
o Mieloma múltiple
o Síndrome mielodisplásico
• Hospitalizados por más de 24 horas en el área de hematooncología del
INCan entre enero del 2011 y diciembre del 2012.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
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Criterios de Exclusión
• Pacientes hospitalizados en el periodo de estudio en el área de
hematooncología sin diagnóstico de neoplasia hematológica.
Criterios de Eliminación
• Todos aquellos pacientes que no cumplieran con la definición operacional de
NN.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
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DEFINICIÓN DE VARIABLES
Variable dependiente principal:
• Defunción atribuible a NN (cualitativa ordinal): de acuerdo a lo asentado en
certificado de defunción como causa directa de la muerte.
Variables independientes:
Sociodemográficas:
• Edad (cuantitativa continua) cumplida en años, de acuerdo a lo asentado en
el expediente clínico.
• Sexo (cualitativa nominal): Masculino o femenino, como aparece en el
expediente clínico.
• Clasificación socio económica (cualitativa ordinal): Categoría otorgada por
trabajo social, de acuerdo con el estudio socio económico del paciente
• Afiliación a seguro popular (cualitativa nominal).
• Diabetes Mellitus (cualitativa continua dicotómica): hiperglucemia en ayuno
≥126 mg/dL en más de una ocasión.
Antecedentes clínico demográficos:
• Hospitalizaciones previas (cualitativa nominal dicotómica): Se registraron las
hospitalizaciones 30 días previos al ingreso actual.
• Uso previo de antibióticos de amplio espectro (cualitativa nominal
dicotómica): De acuerdo a lo asentado en el expediente clínico.
• Profilaxis antimicrobiana (cualitativa nominal dicotómica): Administración de
agentes antimicrobianos con la finalidad de prevenir la aparición de fiebre,
neutropenia y complicaciones infecciosas en pacientes con riesgo alto.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
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Variables relacionadas con la neoplasia hematológica:
• Diagnóstico hematológico (cualitativa nominal): Diagnóstico hematológico por
el cual fue ingresado al INCan, confirmado por histología, morfología celular o
inmunohistoquímica, y para el cual se encuentra recibiendo tratamiento. De
acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Estado de la enfermedad (cualitativa nominal): Al momento del diagnóstico de
NN. De acuerdo a lo expresado en el expediente clínico.
• Esquema de quimioterapia (cualitativa nominal): Régimen de medicamentos
antineoplásicos administrados, de acuerdo al diagnóstico oncológico.
• Pacientes con riesgo bajo de complicaciones infecciosas (cualitativa
nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) < 500 células/mm3 por ≤ de 7
días, sin comorbilidades ni evidencia de disfunción renal o hepática.
• Pacientes con riesgo alto de complicaciones infecciosas (cualitativa nominal):
Aquellos pacientes en los que se espera una CAN < 500 células/microL por >
de 7 días. Pacientes con comorbilidades importantes (disfunción renal o
hepática).
• Índice de MASCC (cuantitativa ordinal): Sistema de puntuación para riesgo
de complicaciones en pacientes neutropénicos febriles, basado en el modelo
predictivo Multinational Association for Supportive Care in Cancer. El máximo
valor es 26, y un score de >21 predice un riesgo <5% para complicaciones
graves y una muy baja mortalidad (<1%) en pacientes neutropénicos febriles.
Registrado al momento del ingreso hospitalario. (34)
Variables relacionadas con NN:
• Infección nosocomial (cualitativa nominal): multiplicación de un patógeno en
el paciente que puede o no dar sintomatología y que fue adquirido dentro del
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
20
hospital o unidad médica. (NORMA Oficial Mexicana NOM-045-SSA2-2005)
• Neumonía Nosocomial (NN cualitativa nominal): De acuerdo a la NOM-045-
SSA2-2005 para la prevención y control de las infecciones nosocomiales.
Para el diagnóstico de NN se requiere 4 de los siguientes criterios:
§ Fiebre, hipotermia o distermia
§ Tos
§ Esputo purulento o drenaje purulento a través de cánula
endotraqueal, que al examen microscópico en seco débil
muestra <10 células epiteliales y > 20 leucocitos por campo.
§ Signos clínicos de infección de vías aéreas inferiores
§ Radiografía de tórax compatible con neumonía.
§ Siendo los dos últimos suficientes para hacer el diagnóstico
• Fiebre (cuantitativa dicotómica): Una sola temperatura oral > 38.3 o una
temperatura de 38 grados de manera sostenida por mas de una hora.
• Neutropenia (cualitativa nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos <1500
células/microL.
• Neutropenia grave (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos <
500 células/microL.
• Neutropenia profunda (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos <
100 células micro/L
• Bacteriemias por NOM-045-SSA2-2005 (cualitativa nominal): paciente con
fiebre, hipotermia o distermia con hemocultivo positivo.
• Datos tomográficos sugestivos de infección fúngica (cualitativa nominal
dicotómica): Cualquiera de los siguientes nuevos infiltrados: signo del halo,
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
21
presencia de signo de cuarto creciente, datos de cavitaciones en presencia
de consolidación y presencia de nódulos pulmonares. (35)
• Enfermedad fúngica invasiva definitiva: espécimen de patología o
citopatología que demuestre la presencia de hifas asociado a daño tisular
(por biopsia o imagen), o cultivo positivo obtenido mediante un procedimiento
estéril de un sitio generalmente estéril, junto con evidencia clínica o
radiológica consistente de infección. Excluyendo mucosas y orina. (35)
• Enfermedad fúngica probable: Se requieren de criterios de huésped
(neutropenia> 7 días, fiebre persistente > 96 horas a pesar del uso de
antibióticos de amplio espectro, agentes inmunosupresores utilizados en los
últimos 30 días), criterios microbiológicos ( cultivo positivo de un sitio estéril,
galactomanano en LBA en > 2 ocasiones) y clínicos (signos y síntomas de
infección de vías aéreas inferiores como tos, disnea, dolor pleurítico, así
como nuevos infiltrados por tomografía). (35)
• Enfermedad fúngica posible: Paciente con factores de riesgo, sin evidencia
microbiológica de infección invasiva. (35)
• Aislamiento microbiológico (cualitativa nominal): Hemocultivos, cultivos de
expectoración, lavado bronquioalveolar o biopsia pulmonar con desarrollo de
microorganismos asociados a la presencia de datos clínicos y radiológicos de
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
48
En base a esto, proponemos un algoritmo diagnóstico para los pacientes con NH y
sospecha de NN que se encuentren hospitalizados en el INCan (FIGURA 10).
Ante la presencia de los factores de riesgo se debe sospechar NN en cualquier
paciente con NH y síntomas respiratorios inespecíficos como tos, fiebre o
desaturación. Se requiere realizar hemocultivos y cultivos de expectoración, ya que
el rendimiento diagnóstico en nuestra institución es mayor al 60%, así como
radiografía de tórax en busca de nuevos infiltrados.
En pacientes que ingresan con neutropenia febril debe calcularse el índice de
MASCC para predecir el riesgo de complicaciones infecciosas, y en pacientes con
más de 7 días de neutropenia y persistencia de fiebre debe considerarse API, e
iniciarse de manera temprana el tratamiento antifúngico con Anfotericina B.
Debido al alto valor diagnóstico de la tomografía en API, se prefiere como método
de abordaje diagnóstico. Se recomienda la realización de antígeno sérico de
galactomanano una vez por semana y la realización de biopsia de cualquier lesión
pulmonar nodular.
Pacientes con nuevos infiltrados por imagen deben ser llevados a broncoscopía con
LBA para descartar causas infecciosas, con toma de cultivos para piógenos y
hongos.
Vacunación:
Existe una pobre respuesta a vacunas en pacientes recibiendo quimioterapia. A
pesar de esto, se debe vacunar a los pacientes con los esquemas específicos para
la edad. Las vacunas no deben administrarse de manera concomitante a la
quimioterapia. Los pacientes que tengan esquemas de vacunación incompletos,
deben recibir la vacuna a la mitad del ciclo de quimioterapia. Las vacunas con virus
inactivados y purificadas nunca estarán contraindicadas y todos los pacientes deben
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
49
recibir la vacuna estacional para influenza. Los pacientes esplenectomizados están
en riesgo de infecciones por microorganismos encapsulados. (65)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
50
CONCLUSIONES
• Estudio unicéntrico que permitió comparar las tendencias reportadas en la
literatura con las propias para darles validez interna y externa.
• La incidencia de NN es menor a la reportada a la literatura.
• La población más afectada son pacientes con leucemias agudas (mieloide o
linfoide) que reciben una segunda línea de quimioterapia.
• En pacientes con neutropenias mayores a 10 días y estancias hospitalarias
mayores a una semana que persisten con fiebre a pesar de tratamiento
antimicrobiano, se está obligado a descartar NN.
• El abordaje diagnóstico fue subóptimo, ya que sólo el 66% tenian algún
cultivo al momento de sospecha de NN. No se pudo comprobar ninguna
neumona fúngica por biopsia.
• La tasa de recuperación microbiológica para NN en los hemocultivos y
cultivos de expectoración en el INCan es alta.
• A pesar de que en el Instituto no se utiliza de manera rutinaria la profilaxis
antimicrobiana, la incidencia de gérmenes MDR es mayor al 60% para BGN y
del 50% en CGP.
• Se demostró el valor de la tomografía como herramienta diagnóstica en
pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva, permitiendo un
tratamiento empírico temprano.
• El germen asociado a mayor mortalidad fue Aspergillus spp.
• Recibir tratamiento de acuerdo al aislamiento microbiológico en pacientes con
NH y NN disminuye la mortalidad en un 40%. Se requiere incrementar la tasa
de procedimientos diagnósticos para ofrecer un tratamiento dirigido.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
51
• La mortalidad atribuible a la infección fue del 52%. Los factores de riesgo
asociados a muerte fueron: necesidad de VM, DHL elevada al ingreso y el
estar recibiendo una segunda línea de quimioterapia. Es indispensable
conocer los factores de riesgo en nuestra población para tomar medidas
preventivas que contribuyan a incrementar la calidad de la atención.
• Debemos introducir nuevas técnicas diagnosticas como galactomanano
sérico, galactomanano en LBA, PCR para Aspergillus, y PCR para virus
respiratorios, así como hacer énfasis en la realización de cultivos, como
hemocultivos y cultivos de expectoración, los cuales demostraron un alto
rendimiento diagnóstico.
• El mayor determinante para la supervivencia de los pacientes con NH y NN
es la sospecha diagnóstica. Se debe de hacer un rápido abordaje diagnostico
que incluya criterios clínicos, microbiológicos y radiológicos, de manera
secuencial y estandarizada con la finalidad de disminuir la mortalidad.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
52
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Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
57
CUADROS Y FIGURAS
VARIABLES SOCIODEMOGRÁFICAS Y RELACIONADAS CON LA NEOPLASIA
Estado de la enfermedad Reciente diagnóstico 53(50.5) Recurrencia de enfermedad 33(30.9) Sin respuesta al tratamiento 13(12.4) Progresión de la enfermedad 9(8.6) Recuperación 3( 2.9) Remisión completa 2(1.9) No valorable 1(1)
Periodo de quimioterapia Inducción a la remisión 55(52.4) Segunda línea 20(19) Sin quimioterapia 12(11.4) Mantenimiento 9(8.6) Tercera línea o más 5(4.8) Otras 4(3.9)
Motivo de ingreso Aplicación de QT 38 (37.2) Fiebre y neutropenia 15(14.3) Score de MASCC promedio 7 puntos Otras 14(13.3) Insuficiencia respiratoria 11 (12.4) Hemorragia 8(7.6) DHE 6 (5.7)
Comorbilidades Ninguna 66(62.9) DM2 11(11.5) HAS 6 (5.7) VIH 3 (2.9) Cáncer previo 4 (3.8) Sx. Down 2(1.9)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
59
Uso de profilaxis antimicrobiana en el internamiento actual N=105 (%)
Antimicrobiana No 93(88.6) N(%) Si 12(11.4) Cual Amoxicilina/clavulanato 6(50)
Quinolonas 6(50) Antiviral No 88(83.8)
Si 17(16.2) Cual Aciclovir 17(100) Antimicótica No 76(72.4)
Si 29 (27.6) Cual Fluconazol 28 (27)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
ANTECEDENTES CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICOS
Uso de antibióticos 30 días previos a hospitalización actual N=105 (%)
Hospitalizaciones último mes
No 51(49) Si 54(51)
Antibióticos previos último mes
46 (85) Cual
Múltiples 17(37) Ceftriaxona 7 (15)
Meropenem 7(15) Ceftazidima 6(13) Ciprofloxacino 4(9) Amoxi/clav 2(4) Otros 3(7)
CUADRO VIII. Antecedente de utilización de antibióticos previo a la hospitalización
CUADRO IX. Porcentaje de utilización de profilaxis antimicrobiana en el internamiento actual
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VARIABLES CLÍNICAS
Laboratorios al momento del diagnóstico N=105 Mediana (Mínimos-Máximos)
Hemoglobina 7.8 (3-17.9) gr/dL Plaquetas 52 (13-624) mil/mm³ Leucocitos 2.0 (0.1-78.5) mil/mm³ Linfocitos Absolutos 0.3 (0-45.5) mil/mm³ Creatinina 0.6 (0.2-8) mg/dL Glucosa 107 (67-314) mg/dL DHL 205(31-1291) UI Albúmina 2.2 (0.9-4.5) gr/dL N(%) Pacientes con neutropenia al momento de neumonía
No 45 (42.9) Si 60 (57.1)
Media de días de neutropenia previos a la neumonía (min-max)
6.2(1-45)
Días totales de neutropenia Neutropenia moderada 1 (1-15) Neutropenia grave 1 (1-30) Neutropenia profunda 7 (1-80)
VIH Desconocido 27 (25.7) Negativo 75 (71.4)
FIGURA 5. Signos y síntomas en 105 pacientes con NH y NN
CUADRO X. Laboratorios al momento del diagnóstico de NN
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VARIABLES RADIOLÓGICAS
Radiografía 100%
Tomografía 99%
Datos de micosis por TC
Si
43%
CUADRO 11. Diagnostico de NN por imagen
CUADRO 11 y FIGURA 6 . Alteraciones radiológicas y tomográficas en 105 pacientes con NH y NN
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VARIABLES MICROBIOLÓGICAS
Pru
ebas
de
diag
nóst
ico
mic
robi
ológ
ico
Hemocultivos N=45
Positivos N=30 (67%)
Gram negativos 44%
Gram positivos 56%
Cultivos de expectoración N=51
Positivos N=37 (71%)
Gram negativos 76%
Gram positivos 6%
Hongos 20%
Galactomanano N=15
Positivos N=8 (53.3%)
PCR influenza N=4
Positivos N=1 (25%)
H1N1 100%
FIGURA 7. Pruebas de abordaje microbiológico
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VARIABLES MICROBIOLÓGICAS
FIGURA 8A. Aislamiento microbiológico en 30 hemocultivos
FIGURA 8B. Aislamiento microbiológico en 37 cultivos de expectoración
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DESENLACES
1
115 21
2 10 81 2 3 3 3
12
2 1
105
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 3 6 9 12 15 18Meses de seguimiento
Curva de supervivencia de 105 pacientes con NN y NH
FIGURA 9. Curva de supervivencia en meses en 105 pacientes con NN y NH.
FIGURA
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FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS A MUERTE
CUADRO XII. Modelo de regresión logística condicional
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PROPUESTA DE ALGORÍTMO DIAGNÓSTICO EN PACIENTES CON NN
FIGURA 10. Propuesta de algoritmo diagnóstico para NN en pacientes con NH
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APENDICE 1. Hoja de Captura de Datos
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