Szervspecifikus autoimmun kórképek

Szervspecifikus autoimmun kórképek

Dr Gergely Péter

egyetemi tanár

Központi Immunológiai Laboratórium

Ismertebb autoantigének autoimmun betegségekben

Thyreoiditis thyreoglobulin, TPO (thyreoidea peroxidáz)Gastritis H+/K+ ATPáz, intrinsic factorCoeliakia transzglutaminázGraves TSH receptorVitiligo tirozináz, TRP (tirozináz-related protein)1 t. diabetes inzulin, GAD (glutaminsav dehidrogenáz)Sclerosis multiplex MBP (myelin bázikus protein)Pemphigus dezmogleinekHepatitis citokróm P450 (CYP2D6)Myasthenia acetilkolin receptorPBC 2-oxoacid dehidrogenáz komplex (2-

OADC)RA filaggrinSLE DNS, hisztonokMyositisek aminoacil-tRNS szintetázok, SRP

Mennyire gyakoriak az autoimmun betegségek?

• Összességében a populáció >3%-át érinti (!)• A leggyakoribbak prevalenciája (/100 000)*:

1) Graves-Basedow kór 1151,52) RA 8603) thyreoiditis 791,64) vitiligo 400,25) 1. t. diabetes (T1D) 1926) anaemia perniciosa 150,97) sclerosis multiplex 58,38) primer glomerulonephritis 409) SLE 23,8________________________* 1996-ra vonatkoztatott adatok (USA) Jacobson et al. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84:223-43

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK

A betegségek csoportosítása szervrendszerek szerint:

1. Endokrin rendszer2. Tápcsatorna3. Szem4. Idegrendszer5. Szív6. Vese7. Tüdő8. Bőr9. Vér és vérképzőszervek

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK

A betegségek csoportosítása szervrendszerek szerint:

1. ENDOKRIN RENDSZERpajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis és primer (idiopathiás)

myxoedema, Graves-Basedow kór és endocrin ophthalmopathia*

mellékpajzsmirigy: hypoparathyreoidismushasnyálmirigy: 1 típusú diabetes mellitus (IDDM)mellékvese: (idiopathiás) Addison kórgonadok: korai menopausa, női infertilitás, azoospermiahypophysis: autoimmun hypophysitis (hypofunkcióval)

polyglanduláris autoimmun szindrómák___________* Kezelésében immunszuppresszió

A Graves-Basedowkór pathomechanizmusa

Endokrin exophthalmus (ophthalmopathia/orbitopathia)

Lymphocytás infiltráció Hashimoto thyreoiditisben

Pajzsmirigy elleni autoantitestek Hashimoto thyreoiditisben:a) anti-microsomalis (anti-TPO)b) anti-thyreoglobulin (anti-TG)

a b

Autoantitestek autoimmun (idiopátiás Addison kórban - 17α-hidroxiláz és 21-hidroxiláz enzimek

Szigetsejt antitestek 1 típusú diabetes mellitusban.(További T1D-specifikus antitestek: anti-inzulin, anti-GAD,anti-IA-2Ab)

A T1D patomechanizmusa: 1) a vírusok aktiválják az APC-ket; 2) ezek odavonzzák és 3) aktiválják a T sejteket; 4) az aktivált T sejtek pusztítják a szigetsejteket; de azAktivált APC-k is pusztítanak.

Polyglanduláris autoimmun szindromákAz autoimmun endokrinopathiák társulhatnak egymással, ill. más immunpatológiai betegségekkel is. Ezek a poly- (vagy pluriglanduláris) autoimmun szindrómák.I. típus: Addison-kór + hypoparathyreoidismus vagy T-sejt defectus (krónikus mucocutan candidiasis) (további asszociációk: CAH, alopecia, hypogonadismus, anaemia perniciosa)II. típus: autoimmun pajzsmirigy betegség (többnyire Graves-Basedow-kór) + Addison-kór vagy T1D (további asszociációk: myasthenia gravis, anaemia perniciosa, hypogonadismus)III. típus: autoimmun pajzsmirigy betegség + T1D vagy anaemia perniciosa (további asszociációk: vitiligo, alopecia)POEMS szindróma: polyneuropathia + organomegalia (hepatosplenomegalia) + endocrinopathia (hypogonadismus) + M-protein + bőrelváltozások (hyperpigmentatio)

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)

2. TÁPCSATORNAszáj: aphtha, parodontosisgyomor: chronikus atrophiás gastritis és anaemia

perniciosabélcsatorna: glutenszenzitív enteropathia (coeliakia),

idült nem specifikus gyulladásos bélbetegségek:colitis ulcerosa és Crohn betegség

máj: autoimmun hepatitisek (I és II típus)primer biliaris cirrhosis (PBC),primer sclerotizáló cholangitis és overlap szindrómák

Parietális sejt antitestek krónikus autoimmune gastritis/ anemia perniciosában – Na+/H+ ATP-áz

endomysium elleni antitestek coeliakiával-asszociált lineáris IgAdermatosisban

Coeliakia (ép. ill. beteg nyálka-hártya szövettani képe.A betegség patomechenizmusa

Autoantitestek májbetegségekben:a) antimitochondrialis antitestek (AMA) primer biliaris cirrhosisban

- piruvát dehidrogenáz-E2 (2-OADC, BCOADC, OGDC, PDC-E3)b) símaizom elleni antitestek (SMA) I típusú autoimmun hepatitisben

- aktin

a b

c) máj-vese mikroszóma (LKM-1) antitestek 2 típusú autoimmunhepatitisben- P450, CYP2D6

P-ANCA (MPO-ANCA) pozitivitás primer sclerotizáló cholangitisben


3. SZEM ophthalmia sympathica és phacogen uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, endogén vagy idiopathiás uveitisek


4. IDEGRENDSZERakut disszeminált encephalomyelitis (ADEM), idiopathiás polyneuritis/Guillain-Barrészindróma,sclerosis multiplex, myasthenia gravis

Harántcsíkolt izom elleni antitestek myasthenia gravisban – acetil-kolin receptor

d) Liquor (CSF) fehérje analízis: ha a beteg liquorában 2 vagy több oligoklonális csík látható (mely a savóban nincs jelen), ez a lokális Ig termelést jelzi, ez a CNS-ben zajló gyulladás (elsősorban SM) jele, de SLE-ben is gyakori. A vizsgálat izoelektomos fókuszálással és immunfixálással történik.


5. SZÍV febris rheumatica, postinfarctusos szindróma,autoimmun cardiomyopathiák

Reumás láz (febris rheumatica)

A febris rheumatica (FR) A csoportú Streptococcus(általában garat-) infekciót követően alakul ki a (kezeletlen)gyermekek 3-4%-ában. A szívbetegség az esetek kb 30%-ában mutatható ki az infekciót követő 4-8 hét múlva.A betegség lényege a Streptococcus antigénekkel és aszívizom antigénekkel keresztreakciót adó immunreakció.

Kereszt-reagáló epitopok a streptococcus N-terminális M5 fehérje és a szívantigének között

M5 epitop szekvencia – antigén_______________________________________________1–20 TVTRGTISDPQRAKEALDKY - szívizom11–25 QRAKEALDKYELENH - szívizom81–96 DKLKQQRDTLSTQKET - szívizom

83–103 LKQQRDTLSTQKETLEREVQN – mitralis/aorta billentyű

163–177 ETIGTLKKILDETVK - billentyű

Garat, epitél sejtek

Makrofágok

Szív

Makrofágok, lymphocyták (CD4+)

oligoklonális expanzió

TNFα, IFNγ

Streptococcusok

celluláris válasz az M protein antigénekre (és szív antigénekre)

A FR diagnosztikai kritériumai:A rheumás láz diagnózisát legcélszerűbben a Jones-féle kritériumok (AHA, 1992) alapján állapíthatjuk meg: a) Fő ("major") kritériumok: carditis, polyarthritis, chorea, subcutan csomók, erythema marginatumb) Minor kritériumok: - klinikai: láz, arthralgia - laboratóriumi: gyorsult We, kóros CRP, megnyúlt PR távolság az EKG-n (ha nincs manifeszt carditis)c) Alapfeltétel a lezajlott infekció bizonyítása:- vagy kóros, ill. emelkedő AST, vagy - Streptococcus-A törzs kitenyésztése, vagy pozitív baktérium gyorsteszt.A diagnózis 2 fő-, vagy 1 fő- + 2 minor tünet megléte alapján állapítható meg. A lezajlott infekció bizonyítása nélkül azonban a diagnózis nem állapítható meg!

Aschoff csomó hisztológiai képe

Mitralisstenosis

Erythema marginatum

Erythema marginatum

Subcutan csomók

Autoimmun myocarditis

A coxsackie vírusok által okozott emberi myocarditis nem ritka. Ritka azonban, hogy az infekció letális kimenetű acutmyocarditist okoz. Gyakori viszont, hogy – a megfelelőgenetikai hátterű egyénekben a betegség krónikussá (autoimmun mechanizmusúvá) válik és idővel dilatatívcardiomyopathiához vezet.Az emberi myocarditis állatokban modellezhető.

Súlyos myocarditis autopsiás képe

Coxsackievírus B3-mal i.p. fertőzött egerekben 12 nap múlva T és B sejtes, ill. NK sejtekből és eosinophilekből álló vegyes infiltratum mutatható ki a szívizomban.

Balb/c egerekben -myosin nehézlénc peptiddel (megfelelőenkezelt dendritikus sejtekkel együtt) történő immunizálásután myocarditis alakul ki (a). Az infiltrátum makrofágokból, granulocytákból, eosinophil sejtekből és lymphocytákból áll.

• Az autoimmun myocarditist tehát leggyakrabban (Coxsackie) vírus infekció indítja el. • A klinikai kép a myocarditisre jellemző lehet, a szívizombiopsia gyulladásos sejtes infiltratiot mutat. • Gyógyszeres kezelése megoldatlan, a transzplantáció jelenti a végleges megoldást.


6. VESE anti-GBM nephritis, illetve Goodpastureszindróma,

idiopathiás vagy primer glomerulonephritisek, amyloidosis

GBM antitestek Goodpasture szindrómában


7. TÜDŐ extrinsic allergiás pneumonitisek, eosinophilpneumoniák, idiopathiás tüdőfibrosis


8. BŐR vesicobullosus bőrbetegségek:pemphigus vulgaris, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis, herpes gestationis)

psoriasisvitiligoalopecia

a b

a) Pemphigus vulgaris –keratinocyta (desmoglein 3) elleni antitestekb) Bullosus pemphigoid – bőr basalis membrán elleni antitestek

Pemphigus vulgaris

Bullosus pemphigoid

http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/immune/img/bulpem5.jpg

Dermatitis herpetiformis

Herpes gestationis

Tipikus plakkospsoriasis

Alopecia areata

Vitiligo


9. VÉRvörösvérsejt: autoimmun haemolytikus anaemiák, gyógyszer-

okozta immun-haemolytikus anaemiák, izoimmunhaemolytikus anaemia, autoimmun aplasztikusanaemiák, Diamond-Blackfan syndroma

thrombocyta: idiopathiás thrombopeniás purpura (ITP), gyógyszer-okozta immun thrombocytopenia, post-transfusiospurpura

granulocyta: immun-neutropeniák, gyógyszer-okozta autoimmunneutropenia

véralvadás: antiphospholipid syndroma (APS)

Direkt és indirekt Coombs teszt AIHA-ban

Immun thrombocytopenia (ITP). • Nem elhalványodó, nem palpálható petechia, thrombocytopeniával.. • ITP a gyermekkori szerzett thrombocytopenia leggyakoribb oka. • Oka: a thrombocytákat károsító antitest. Az IgG antitestek a thrombocyta membrán glikoproteinek ellen (GPIIb/IIIa vagy GPIb/IX GP komplexek) ellen irányulnak. • Gyakran előzi meg vírusinfekció.• Nincs jelentős lymphadenopathoia és hepatosplenomegalia. Anemia és neutropenia nincs. • Az acut ITP esetek kb. 80% - 90%-a nem visszatérő.• Prevalencia kb. 5-6/100,000.

Terápia

• Acut ITP-ben a splenectomia általában végleges gyógyulást hoz.

• Krónikus ITP-ben a splenectomia eredményessége nem jósolható meg, exacerbatiok lehetnek.

• Indukciós kezelésre (thr: <20 X 109/L [<20 X 103/mL]), prednisolon 1.0 mg/kg/nap adgban, gyors dóziscsökkentéssel.

• IVIG (0.4-1 mg/kg)• Krónikus formákra nincs biztos gyógymód. Lehetőségek::

a) rituximabb) cytostaticumok (azathioprin, vincristin), cyclosporin Ac) danazol

Szervspecifikus autoimmun kórképek

Documents