Système nerveux Système nerveux périphérique et périphérique et Infection par le Infection par le VIH VIH Dr. Jean-Marie MUSSINI Centre de Référence des Maladies Neuro-Musculaires rares NANTES-ANGERS Hôtel-Dieu, CHR NANTES Bordeaux, 26 Mars 2009
Système nerveux Système nerveux périphérique et Infection périphérique et Infection
par le VIHpar le VIH
Dr. Jean-Marie MUSSINICentre de Référence des Maladies
Neuro-Musculaires rares
NANTES-ANGERS
Hôtel-Dieu, CHR NANTES
Bordeaux, 26 Mars 2009
Ce que nous apprend l’histoire
HISTORIQUEHISTORIQUE1983 : SNIDER, descriptions des premiers cas
1988 : DALAKAS et De la MONTE : premières synthèses
Neuropathies cliniquement définiesNeuropathies cliniquement définies : :MILLER : 10 à 15% des ARCCORNBLATT, SO : 30 à 35 % des SIDALa fréquence est-elle inversement proportionnelle au chiffre des T-CD4? Elle l ’a été…
Neuropathies électrophysiologiquement détectéesNeuropathies électrophysiologiquement détectées : :BARHON, GASTAUD : 70 à 90% des sujets HIV+
20 ans après… même constat20 ans après… même constatSeules les étiologies ont changées de proportion dans les paysoccidentaux
Le Cheval de TroieLe Cheval de Troie
Système nerveux central Système nerveux Périphérique
Infection rétroviraleInfection rétrovirale
Toxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuse
DirecteDirecteIndirecteIndirecte
Co-infections
MultinévritesPRN
Mononévritesinaugurales
Neuropathie sensitivetardive
Vascularites
PRN
DILS
Restaurationimmune?
Carences
ColonisationColonisationdu du
SNPSNP
Mécanismes
Dysimmunité
Immunodéficience
Infection Infection rétrovirale rétrovirale (macrophagique(macrophagique))
Effets non-spécifiques
Toxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuse
Infections opportunistes: C.M.V.VZV, EBV
Oncologiques :Méningoradiculites Lymphomateuses
Polyneuropathie sensitivePolyneuropathie sensitive
Malabsorption Cachexie
VIHVIH
Cytopathie mitochondriale des Cytopathie mitochondriale des A.N.A.N.Toxicité des antimitotiques & Toxicité des antimitotiques & antibiotiquesantibiotiques
Polyradiculonévrites aigües et chroniques
Vascularites
DILS, restauration immune
Cytokines thérapeutiques
L ’ATTEINTE AXONALE
L ’ATTEINTE MYÉLINIQUE
Mécanisme supposéMécanisme supposéde la Neuropathie au V.I.H.de la Neuropathie au V.I.H.
Extension sur le troncnerveux
TGF β-HLA DR TNF α IF γ
120GP 8CDVxVxMacrophageInfecté
CorneCornePostérieurePostérieureDe la De la MoMoëlleëlleépinièreépinière
La GP 120 semble pouvoir être captée par l’axone et transportée par les flux axonaux. Elle activerait in situ dans le corps neuronal la voie de la Caspase-3 responsable d’une apoptose cellulaire. (Ahmed F., MacArthur L. et Al 2009)
Le SNP maltraité par nos Le SNP maltraité par nos médicamentsmédicaments
Mécanisme supposéMécanisme supposédes Neuropathies toxiquesdes Neuropathies toxiques
•Action directe sur le métabolisme neuronal (1):Analogues nucléosidiques & γ-polymérase mitochondriale ( POL-G).Altération de l ’agrégation de la tubuline pour les Alcaloïdes de la Pervenche (2)Conséquence : altération du flux axonale et de la survie distale (3);Apparition d ’un phénomène de Dying-back : axonopathie longueur axonopathie longueur dépendantedépendante
•Plus rare : Altération myélinique
Vx
Vx
1
1
2
3
4
•Possible : Induction d ’une réaction « auto-immune »(4) :Agression par des lymphocytes et macrophages activés : Polyradiculonévrite.
Antirétroviraux et restauration immune, Interféron α, interleukines
Le SNP victime de nos Le SNP victime de nos succéssuccés
Les neuropathies inflammatoires induites par l’InterféronLes neuropathies inflammatoires induites par l’Interféron α α
et l’IL2et l’IL2
Elles apparaissent dans un contexte précis.
Il s’agit le plus souvent d’une polyradiculonévrite ou d’une
polyneuropathie rapidement progressive et symétrique.
Avec l’interféron, il s’agit souvent d’une polyneuropathie
douloureuse.
La restauration immuneLa restauration immune
Mal (re)connue pour le SNP.
Les rares cas décrits seraient des PRN …. C’est encore
une fois le contexte qui fait le diagnostic.
La réaction « hyperimmune » serait dirigée contre le VIH?
Le tableau est dit être celui d’une PRN : Nuance?
ToxicitésLes AN :
•Toxicités relatives ( théoriques) :ddC> ddI>d4T>3TC•« mt-DNA depleting neuropathy » Dalakas 2001prouvée pour le ddC.•« coasting phenomenon » : poursuite de l ’aggravationà l ’arrêt de l ’analogue nucléosidique
Les autres :•Les Anti Protéases innocentés•L’a-Interféron, ,(l’IL2) : induction d’une réaction immune
Tous : Implication dans les accidents de Restauration Immune
La sensibilité aux traitements est aussi fonction :
D’une sensibilité individuelle ( Base génomique nucléaire et/ou
mitochondriale)
Des associations utilisées( potentialisation)
De l’existence d’une pathologie antérieure sensibilisante
( alcoolisme, diabète…)
De l’ancienneté du traitement ( dose/ Effets cumulés)
Ne dépend pas ( plus) :
Du degré d’immunodépression et donc du taux de CD4
Distinguer ce qui est Neuropathie due au VIH et toxicité
médicamenteuse relève de l’analyse clinique :
•Chronologie des événements
•Vitesse d’installation
•Le taux de CD4+ ou la charge virale n’interviennent pas
•L’élévation des lactates sériques est un indicateur.
•Ne pas négliger le rôle toxique dans certaines conditions
d’exercice :
30% des patients traités et suivis en Ouganda ( Stavudine)
2% d’hyperlactacidémie ( 21% mortelles) à Johannesburg
Quelles atteintes à quelle Quelles atteintes à quelle époque?époque?
1980 1983 1987 1993 1996 2000 2008
VIH
Co-infect.
Iatrogènes
Ère
des
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Résumons l‘Histoire
• Au tout début il y a le vilain virus et la Neuropathie sensitive douloureuse.
• Puis vinrent les antirétroviraux et leur méchantes complications .
• Aujourd’hui, la chronicité engendre la polyneuropathie sensitive gênante. La restauration immune est-elle promise à un bel avenir?
Le présent
Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »
Des « accidents » révélateursDes « accidents » révélateursDes « accidents » révélateursDes « accidents » révélateurs
La restauration immune : touche-t-elle le SNP?La restauration immune : touche-t-elle le SNP?La restauration immune : touche-t-elle le SNP?La restauration immune : touche-t-elle le SNP?
Neuropathie sensitive distaleNeuropathie sensitive distale« D.S.P. »« D.S.P. »
Présentation actuellement la plus fréquente des
complications nerveuses périphériques77% des patients traités se plaignent de douleurs musculaires
71% ont une Neuropathie périphérique
(Johnson M.O. et Al. 2003)
Étiopathogénie :Étiopathogénie :
•Neuropathie VIH ( effets des cytokines)
•Neuropathie iatrogène( toxicité mitochondriale, drogues associées : INH, vincristine…)
•Neuropathie de complications intercurrentes ( malnutrition,diabète…)
•Neuropathies toxiques ( alcool, …)
Fréquence variable suivant les critères adoptésFréquence variable suivant les critères adoptés
•pour les patients ( traités, vierges de complications, etc….)
•pour les critères de définition des polyneuropathies :
grille BPNS, tests QST, score TNS….
de 53 % à 78%, dont 10 à 25% d’asymptomatiques
environ 50 % n’ont pas reçu de traitement ARV au préalable.
Conditions d’apparition Conditions d’apparition des plaintesdes plaintes
• Stade de la maladie
• Rapport, vrai ou supposé, avec le traitement
• Seuil de Saturation
• Autonomisation
• Débordement ( “douleurs cellulitiques”)
• Douleur par abus d’antalgiques
SÉMIOLOGIE NeurologiqueSÉMIOLOGIE Neurologique
Les symptômes subjectifs précoces
•Paresthésies & dysesthésies•Douleurs
•Crampes & myalgies
•Fatigabilité•Déficit moteur
•Malaises inexpliquées
ModalitésModalités
• Crampes• Myalgies• Impatiences• Dysesthésies• Paresthésies• Allodynie• Hyperpathie
• “Douleurs surprises”
• Douleurs térébrantes
• Douleurs insomniantes
…
Différencier
Ce qui est symptôme « négatif »
Anesthésie avec son cortège d’illusion sensorielle
Et symptôme « positif » :
Dysesthésies et paresthésies, douleurs spontanées ou provoquées…
SÉMIOLOGIE CLINIQUESÉMIOLOGIE CLINIQUEobjectiveobjectivePauvre au début.
•Absence de signes moteurs
•Marche précautionneuse, « sur des œufs »
•Discrète hypoesthésie à la température
•Réflexes achilléens < rotuliens
À peine plus riche après
•Quelques fasciculations
•Atrophie des pédieux
•Hypoesthésie franche à la température, + discrète de la pallesthésie & danse des
tendons
•Réflexes achilléens abolis
Physiopathologie des douleursPhysiopathologie des douleursDans la neuropathie sensitive distaleDans la neuropathie sensitive distale
Deux grands types :Deux grands types :•Excès de nociception ( excès d ’ influx périphériques douloureux)•Défaut de filtrage de la nociception physiologique ( « gate theory)
En réalité,En réalité, mécanismes constamment associés et conceptions réductrices
Aide à la compréhension des symptômes et à la rationalisation thérapeutique
Fibres de la nociception A et C, Substance P & CGRP
Mécanismes de la nociception :Mécanismes de la nociception :*Perturbation du métabolisme somatique* Hyperexcitabilité périphérique* Néo-Générateur : la repousse axonale* Les « court-circuits »
Lésions axonales distales
Lésions neuronales
The Gate theoryThe Gate theory
Les fibres myélinisées sensitivesde gros calibres conduisent un influxrapide, non douloureux, qui modulela perception de l ’influx nociceptif,lent, des petites fibres
SÉMIOLOGIE végétativeSÉMIOLOGIE végétative
Difficile à objectiver :
Malaises, vertiges au lever, Syncopes vraies,
Crises sudorales.
Y penser lors de lipodystrophie ou d’impuissance récente « non psychogène »
Penser à l ’interrogatoire ( œil, bouche, TD, sphincters).
Deux gestes simples :
La recherche d’hypotension orthostatique
L’étude des variations de l’espace RR
(recommandation HAS)
SÉMIOLOGIESÉMIOLOGIEQuelques pièges
•Ce qui est neuropathie associée par hasard :
Lèpre
•Ce qui est neurogène mais non polyneuropathie :
Canal carpien, sténose lombaire……
•Ce qui est neurologique mais non périphérique :
Syndrome cordonnal postérieur
•Ce qui n ’est pas neurologique :
Artériopathie fonctionnelle ou lésionnelle.
Stratégie diagnostiqueStratégie diagnostique
Dépendra :Dépendra :
•de la présentation clinique
•du degré d’urgence supposé
•de la situation immunologique et virologique du patient
•du suivi thérapeutique
L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeQu’en attendre en théorie?
•Confirmer la polyneuropathie
•Préciser le type axonal ou démyélinisant
•Donner des arguments « étiopathogéniques »
•Fournir un argument pronostic
•Surveiller « objectivement »
L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeLes Vitesses de Conduction Sensitive
•Technique : Stimulation d ’un nerf sensitif transcutanéerecueil d ’un potentiel de nerf en aval ou en amont
•Simple, indolore, mais excellente connaissance anatomique nécessaire•Résultat : Vitesse, Amplitude, morphologie.•Précocement altérée, mais sans distinction claire Myéline/Axone
Les Vitesses de Conduction Motrice
L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogramme
•Technique : Stimulation à deux niveaux d ’un tronc nerveux,recueil du Potentiel d ’Action Musculaire obtenu
•Plus désagréable, mais plus facilement réalisable et reproductible•Résultat : vitesse ( valeurs normalisées), latence distale, amplitude de la réponse motrice, blocs de conduction,onde f (« vitesse proximale »),•Très tardivement altérée si processus axonal et « sensitif ».
L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeL ’EMG
•Ponction direct à l ’aiguille d ’un muscle ; enregistrement
et analyse «à l ’oreille » ou automatisée.
•Effraction cutanée, ± douloureux, interprétation très subjective
•Distiction myogène & neurogène, activité spontanée,richesse
du tracé, morphologie des PUM…réponse synthétique nécessaire
•Fréquemment altéré…en distal,
absence de toute spécificité hors la clinique
L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeQu ’en résulte-t-il ?Qu ’en résulte-t-il ?
•Ce que l ’on trouve habituellement : Au stade précoce : ± diminution des potentiels sensitifsAu stade tardif : Neuropathie axonale sensitive > motrice
toxique ou rétrovirale?
•Ce qui peut-être une surprise :Formule de PRN« Blocs » lors d ’une vascularite
•Chez le patient SIDA avéré :Neuropathie « mixte » et grave (plurifactorielle)
Dois-je faire une PL?Dois-je faire une PL?
Uniquement si je sais en tirer un argument diagnostic.
Et la Biopsie nerveuse?Et la Biopsie nerveuse?
Acte invasif et douloureux
Intéresse une branche distale ( Nerf Sural ou Musculo-cutané)
Ne se pratique que si elle a un réel impact diagnostique et
thérapeutique : ex. authentifier une Vascularite.
Devenu de moins en moins fréquente.
Neuropathies Démyélinisantes : purement « relationnelles»* Rarement toxiques* Rarement carentielles*Généralement auto-immunesGénéralement auto-immunes
Neuropathies Axonales : essentiellement relationnelles* Rarement motrices pures ( SLA-like ?)* Parfois sensitivo-motrices* * Essentiellement sensitives :Essentiellement sensitives : -Toxiques-Toxiques
- Carentielles- Retrovirales
Neuropathies dysautonomiques* Exceptionnellement graves* souvent partielles : -Hypotension orthostatiques
- Associées à la Lipodystrophie* Classiquement rétrovirale, mais aussi toxique
Atteinte motriceAtteinte motriceExiste-t-elle? Tableau de “SLA” : directement lièes au VIHet auraient disparues avec l ’HAARTNeuropathies à prédominance motrice : rares
Avec le temps, les publications fanfaronantes ont disparu de la littérature.
Une CuriositéUne Curiosité
Que faire devant une Que faire devant une Neuropathie supposée Toxique ?Neuropathie supposée Toxique ?
Savoir apprécier l ’évolutivité +++++
Doser les lactates ( intérêt pronostic?)
Raisonner * sur la chronologie comparée drogues % neuropathie
* sur des arguments de probabilité
Interrompre si cela paraît nécessaire l ’A.N. supposé être en cause.
Neuropathies dysimmunitairesNeuropathies de la restauration {dys}immune
Très rares observations dans la littérature : PRN
Une observation privilégiée Mr M…
Une logique de prescriptionUne logique de prescriptionthérapeutiquethérapeutique
1°) La parole : Ne pas confondre écoute et abord empathique
2°) connaître ses limites : on ne guérit pas, aujourd’hui les PN ; au mieux, on soulage.
3°) Un choix thérapeutique raisonné et pratique ne modifiantpas la pharmacodynamie des autres drogues ;
4°) Escalade thérapeutique - Rarement justifiée en cas de N. iatrogène- Associations recommandées- Savoir utiliser les morphiniques
TRAITEMENTS ITRAITEMENTS ILes douleurs
•Douleurs en éclairs : Carbamazépine (TRILEPTAL ®).
•Douleur “commune”, brûlante, glaçante, constrictive etc.…
Prégabaline (LYRICA® plutôt que NEURONTIN ®), anti-dépresseur
( DEROXAT ®, CYMBALTA® ?,[ LAROXYL ®?] ) Clonazépam
( RIVOTRIL ®).
“Anesthésiants”, stabilisateurs de la membrane cellulaire : FLÉCAÏNE ®.
•Douleur intense Tramadol ou morphiniques à doses efficaces : l’Oxycodone
(OXYCONTIN ®) ou Fentanyl (DUROGESIC ®).
•Traitement local pour douleurs très localisées (sauf post-zostériennes, en se battant avec l ’AFSSAP): *Capsaïcine ( ZOSTRIX® à 0,75‰), inhibiteur de la neurotransmission douloureuse par la Substance P.
*Lidocaïne locale
TRAITEMENTS IILes Paresthésies, dysesthésies & autres : Pas de traitement réel.Impatiences vespérales nocturnes :essayer en premier lieu les dopaminergiques ( ADARTREL ®, SIFROL ®) ou la L.Dopa( MODOPAR® ou SINEMET®). Si échec : codéïnés ou ClonazépamClonazépam (RIVOTRIL®)
Stimulations cutanées diverses non irritantes
Rôle des explicationsPlace et rôle de la Kinésithérapie et de l ’ergothérapie
Confiance et aide à la marche et à l ’équilibreStimulations sensitivesConseils ergonomiques•Appareillage orthétique : S.O.
TRAITEMENTS IIITRAITEMENTS III
Désordres mitochondriaux :
L. Carnitine ( LEVOCARNIL®), Acetyl-Carnitine?
Co-Enzymes : Ubidecarénone (IUVACOR®)
Riboflavine (BÉFLAVINE®)
Lutte contre l ’Acidose
Rôle discuté de… Sélénium, Vitamines ( B6)
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