Synthèse de l’insuline
Adapted from Orci et al. J Cell Biol 1986; 103:2273–2281
by permission of the Editor and Rockefeller University Press
Pré-pro-insuline
Pro-insuline
Clivage de la
pro-insuline
Clathrine
Vésicule
à clathrine
Exocytose
Vésicule
Appareil
de Golgi
Sécrétion
d’insuline
Insuline
Modifications
vésiculaire
Vésicule
sans clathrine
Passage dans
le Réticulum
Endoplasmique
L’insuline est synthétisée par les
cellules beta du pancréas
L’insuline est initialement synthétisée
en tant que pré-pro-insuline
La pré-pro-insuline est clivée en pro-
insuline, qui forme à son tour
l’insuline et le peptide C
Les hexamères d’insuline sont stockés
dans les granules sécrétoires
L’insuline est libérée par exocytose
Le rôle de l’insuline pourmaintenir la balance énergétique
L’insuline est la seule hormone qui permet d’abaisser
le taux de sucre dans le sang (glycémie)
L’insuline stimule le transport du glucose du sang vers
les tissus cibles : le muscle, le tissu adipeux et le foie
L’insuline favorise le processus de glycogénogénèse
(stockage du glucose) dans le foie
L’insuline inhibe la néoglucogenèse (fabrication de
glucose à partie d’acide lactique, glycérol et acides
aminés)
Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;
Bases physiologiques
• Sécrétion physiologique d ’insuline:
0.6 U/kg/j, soit ≈ 40 U si 70 kg
• Profil nycthéméral :
- 40 à 50%: sécrétion basale
- 50 à 60%: sécrétion prandiale
Sécrétion d’insuline au cours de la journée
Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003; Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes.
Blackwell Publishing, 2004
Complications du diabète
Diabète
Amputation
Diminution
de la vueInsuffisance
rénale
Déficience syst. nerveux
Complications
cardiovasculaires
Relation entre l’HbA1c et le risquede survenue des complications
(1) UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment
and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998;352/837-853.
Stratton I.M et al (UKPDS 35). BMJ 2000; 321 : 405-12.
Etude UKPDS(1) :diabète de type 2
Diminution du risque relatif de complication associé à
chaque diminution de 1 point de la valeur de l’HbA1c
Mortalité liée au diabète 21
Événement microvasculaire 37
Infarctus 14
Accident vasculaire cérébral 12
Diminution
du risque relatif (%)
Les objectifs du traitement
European Diabetes Policy Group. Diabetic Med 1999; 16 (9): 716-730
American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl 1) : 40-82
American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): 33-50
HbA1C
< 100 mg/dl 90 - 130 mg/dl
6.5% 6.5%
135 mg/dl< 140 mgdl/<
110 mg/dl<
7.0%<
180 mg/dl<
objectifs glycémiques
glycémie à jeun
glycémie post-prandiale
(1-2 hr)
EDPG ACE ADA
Histoire :Découverte de l’insuline
1921 Banting et Best Extraitspancréatiques de porchypoglycémiants chez le chiendiabétique
1922 Léonard Thomson 1erdiabétique de type 1 traité parinsuline
Substance extraite des îlots =INSULINE (du latin insula = île) =début de l’insulinothérapie chezl’homme
Prix Nobel de Médecine 1923
Les Insulines
3 paramètres pharmacocinétiques:
◊ début d’action
◊ période d’activité maximale
◊ fin d’action
5 grandes catégories:
◊ insulines rapides
◊ insulines semi-lentes ou intermédiaires ou
NPH
◊ analogues ultrarapides de l’insuline
◊ analogues retards de l’insuline
◊ insulines prémélangées (semi-lent/rapide
ou ultrarapide)
Nom de spécialitéPic
sérique
Durée d’action
début fin
Insuline à durée
d’action rapide
•Actrapid
•Umuline rapide
•Insulet rapide
1 à 3 H
1 à 3 H
1 à 3 H
30 mn
30 mn
30 mn
8H
5-7H
5-7H
insulines rapides
Nom de
spécialité
Pic
sérique
Durée d’action
début fin
Insuline à durée
d’action
intermédiaire
•Insulatard
•Umuline NPH
•Insulet NPH
4 à 12 h
2 à 8 h
2 à 8 h
1h30 min
1h
1h
12 à 16 h
12 à 16 h
12 à 16 h
insulines semi-lentes ou intermédiaires
Nom de
spécialité
Pic
sérique
Durée
d’action
début fin
Insulines
prémélangées
(intermédiaire +
rapide)
•Mixtard 30
•Umuline Profil 30
•Insulet Mix 30
2 à 8 h
1 à 8 h
1 à 8 h
30 mn
30 mn
30 mn
12 à 16 h
12 à 16 h
12 à 16 h
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
insulines prémélangées
(semi-lent/rapide)
Nom de
spécialitéPic sérique
Durée d’action
début fin
Insulines
analogues
à action rapide
•NovoRapid,
•Apidra,
•Humalog
1 h à 3 h
1 h
30 min à 1 h
10 à 20 min
10 à 20 min
15 min
3 à 5h
4 à 6 h
2 à 5 h
analogues ultrarapides de l’insuline
Nom de
spécialité
Pic
sérique
Durée d’action
début fin
Insulines
analogues
à action prolongée
•glargine (Lantus),
•détémir (Levemir)
1h
1h
24h
12 à 24 h
analogues retards de l’insuline
Nom de
spécialité
Pic
sérique
Durée d’action
début fin
Insulines
analogues
mixtes
•NovoMix 30
• Humalog Mix 25,
Mix 50
1-4 h
30-70 min
10 à 20
min
15 min
12 à 16 h
12 à 16 h
insulines prémélangées
(semi-lent/ultrarapide)
2 mécanismes diversement impliqués :
L’insulinorésistance
L’insulinopénie
Evolution du diabète de type 2
GPPGàJ
insulinorésistanceinsulinosécrétion
Bergenstal RM, et al. Endocrinology 4th ed, 2000.
-20 -10 0 10 20 30
Glucose
plasmatique
Années de diabète
Fonction
relative
cellule Beta
120
mg/dL
100%
Obésité IGT Diabète Hyperglycémie
incontrôlée
Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2 ?
Échec des règles hygiéno-diététiques et des
ADO à doses maximales,
Diabète découvert tardivement. On est
d’emblée en présence d’un déséquilibre
glycémique important et quelquefois de
complications.
Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2 ?
La mise sous insuline est trop souvent inutilement retardée
Au début du traitement par insuline, les patients ont en
moyenne un taux d’HbA1c de 10,4%(1)
une baisse de la sécrétion d’insuline avec le temps: de 50% au
diagnostic à 25% après 6 ans de suivi (2).
Hors insulinorequérance = évolution naturelle de la maladie dans
beaucoup de cas
Après 20 ans de diabète, plus de 50% des patients sont
insulinorequérants (Feinglos, 1998)
UKPDS: 7% de patients deviennent insulinorequérants/an
(1)”L’usage adéquat des antidiabétiques oraux, réunion de consensus” C. Mathieu “Utilisation de l’insuline dans le traitementdu diabète de type 2”, 2003,INAMI. (2) Holman. Diabetes Res. Clin. Pract 1998; 40, suppl.1: 21-25.
la mise en place précoce d’une insulinothérapie préserve,
le capital insulinosécrétoire résiduel.
Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2 ?
L’insulinothérapie transitoire a lieu dans certaines
situations telles que :
Les complications métaboliques aiguës du
diabète (décompensation cétosique),
Une grossesse chez une femme avec un DT2,
Des infections sévères, des interventions
chirurgicales, un traitement par corticoïdes,
Des maladies graves (IDM, AVC…),
Des complications (mal perforant plantaire…),
Une contre indication des ADO (insuffisance
rénale ou hépatique)
Insulinothérapie conventionnelle
Dans cette forme de traitement, le diabétique
s’injecte de l’insuline à longue durée d’action
une ou deux fois par jour.
Le patient doit alors respecter des horaires de
repas stricts.
Ce traitement convient avant tout aux
diabétiques dont le pancréas est encore
capable de produire de l’insuline.
Insulinothérapie conventionnelle
• Bed time : NPH ou analogue lent le soir
• Initier avec 10 U ou 0.2 U/kg
• Déséquilibre non sévère (HbA1c < 10%)
• Adapter les doses en fonction GAJ (+2U/3J si >130 de 3 jours)
• Maintenir les ADO
Insulinothérapie conventionnelle
• Si insuline basale insuffisante (HbA1c > 7%)
• Passer 2 injections insuline pré-mixée; commencer par 0.3 a 0.5 U/KG/J ( 2/3 matin -1/3 soir)
• Maintenir metformine si C-peptide reste +
Insulinothérapie intensifiée
Également appelé le traitement basal-bolus, imite ce
mécanisme naturel de régulation.
De l’insuline à longue durée d’action est injectée 1
à 2 fois par jour, afin de couvrir le besoin basal
d’insuline;
au moment des repas, une insuline à courte durée
d’action est injectée afin de couvrir les pics de la
glycémie provoqués par la prise d’hydrates de
carbone avec l’alimentation.
Insulinothérapie intensifiée
La dose totale d’injection sera initialement de 0,3 à
0,5 U/kg par jour,
30 à 40 % en insuline intermédiaire ou lent au
coucher
20 à 25 % en insuline rapide ou ultra-rapide à
chaque repas
.
Choix du type et du schéma d’insuline:
INDIVIDUEL, à adapter en fonction de
l’évolution du patient
Le choix d’un schéma d’insulinothérapie
dépend de plusieurs paramètres, tels que :
le choix du patient
les objectifs glycémiques
l’autonomie du patient
les profils glycémiques
le mode de vie du patient
Choix du schéma thérapeutique
(1) UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
Le contrôle glycémique se dégrade avec le
temps
9
Années de randomisation
06
7
8
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(%
)Traitement conventionnel
Traitement intensif
6,2% (limite sup. de la normale)
UKPDS(1)
Choix du schéma thérapeutique
Bon compromis entre HbA1c/hypoglycémie/qualité de
vie et compliance (patient âgé vivant seul par exemple)
HypoglycémiesHbA1c
Schéma à une injection au coucher
• Schéma pratique, simple, dose fixe et faible
• Bonne acceptation, bonne compliance
• contrôle la GAJ essentiellement
• Moindre prise de poids
• N’est efficace qu’en cas de capacité sécrétoireendogène encore assez importante
• Pas de possibilité de convention pour le patient
non-optimal à moyen terme
Schéma à deux injections par jour,
(Premixées)
• Cinétique plus physiologique qu’avec 1 injection
• Meilleur contrôle glycémique
• Schéma simple à doses fixes
• Convention (30 tests/mois)
• 2 injections au lieu d’1
• ! Prise de poids
traitement souvent de choix dans le diabète de type 2
Schéma basal-prandial
• Le plus physiologique
• meilleur contrôle glycémique
• Adaptation des doses en fonctions des taux, plusmalléable
• Convention (120 tests/mois)
• Autocontrôles fréquents
• Injections multiples
traitement optimal en cas d’insulinopénie avancée et chez patients actifs, en cas de grossesse
Diabète type 1
Destruction progressive des cellules béta
pancréatiques aboutissant à une carence en
insuline responsable d'hyperglycémie
maladie auto-immune (présence d'anticorps:
antiGAD, antiA2 et anti ilots ds 90% des cas)
Carence absolue en insuline par
destruction des cellules ß pancréatiques
Traitement SUBSTITUTIF => se
rapprocher de la sécrétion physiologique
(basale et prandiale): plusieurs
injections/j
Diabète de type 1
La plupart des diabétologues ont donc adopté
un schéma dit « basal bolus » réalisé :
soit par l’association de bolus d’insuline
rapide injectés avant chaque repas à une
insulinothérapie de base d’insuline semi-
retard ou d’insuline retard
NPH
Analogue lent
Schéma basal bolus
soit par l’utilisation d’une pompe portable
perfusant par voie sous cutanée de l’insuline
rapide avec un débit de base continu
éventuellement modulé pour couvrir les
besoins basal et des bolus à la demande
avant les repas.
Schéma basal bolus
Insulinothérapie fonctionnelle
Elle permette d approcher un profil
insulinémique plus physiologique, (le
traitement s ’adapte au mode de vie) et non
plus conventionnelle (le patient s ’adapte au
traitement)
Insulinothérapie fonctionnelle
Conditions
Désireux d’autonomie et de responsabilisation
Disponible: calculs, auto-surveillance, tenued’un carnet
Capacités de comprendre
Suivre une formation
Moyens d’auto-surveillance 4-6 /j
Prise de décision thérapeutique
Injections multiples (4-6/j) ou pompe
Accepter de pratiquer des épreuves
=> formation par étape pour l’acquisition d’unsavoir faire dans l’adaptation des dosesd’insuline
Insulinothérapie fonctionnelle
PARAMETRES DE L’ ITF
INSULINE POUR VIVRE : insuline basale - analogue
lent ou pompe Calculer durant 24 heures de jeûne
glucidique, l’équilibre glycémique sous cette dose
,celle-ci correspond en règle générale à 0,35 à 0,4
UI /kg de poids
INSULINE POUR MANGER l’insuline prandiale -
analogue rapide pour 10 g de glucose la dose
d’analogue rapide est :
Au petit déjeuner :2 UI
Au déjeuner :1 UI
Au dîner :1,5 UI (1,25 à 1,5)
INSULINE POUR SOIGNER analogue rapide : valeur
corrective d’insuline 1 UI d’insuline ⇒ baisse la
glycémie de 0.30-0.50g/l
L’adéquation d ’une dose d ’insuline se lit sur laglycémie en fin d ’action de cette insuline, maisdoit aussi tenir compte de la glycémie au momentde la période d ’action maximale
L’ajustement doit porter d’abord sur l’insulinebasale, ensuite sur l ’insuline prandiale
Les ajustements sont de l ’ordre de ± 1 à 3 U parinsuline, et ne devraient pas dépasser 10% desbesoins totaux d ’un jour à l ’autre
Le risque hypoglycémique devient significatif àpartir d ’une dose > 0.75 U/kg (adulte) ou 0.85U/kg (enfant)
Principes d’adaptation de dose
Adaptation des doses d’insuline
Adaptation des doses d’insuline basée sur les
glycémies capillaires selon 2 algorithmes
rétroactif – anticipatoire :
Rétroactif : adapter la dose d’insuline
selon les glycémies de référence des 3 à 4j
précédents (préférable)
Anticipatoire : (seulement l’insuline rapide)
en fonction de la glycémie au moment de
l’injection :
▪ Si glycémie > 2g/l : +2-4UI.
▪ Si glycémie <0.5g/l (-1à -2UI).