-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 1/25
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor
studiu bibliografic
mai 2010
ndrumtor de doctorat: Prof. Dr. Manuella MILITARU Doctorand:
Liviu GAI Titlul programului de cercetare APLICAII ALE ANALIZEI
FRACTALE N EXAMENUL ANATOMOPATOLOGIC AL PROCESELOR TUMORALE
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 2/25
Figura 1 Autosimilaritatea i complexitatea sunt caracteristicile
definitorii ale unui fractal. Fractalii generai prin algoritmi
numerici iterativi respect aceste condiii la modul ideal.
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor
studiu bibliografic
1. Introducere Cuvntul fractal (din latinescul fractus, nsemnnd
rupt, fragmentat) a fost introdus n terminologia tiinific i profan
de Benot Mandelbrot abia in 1975 [Mandelbrot, 1975], pentru a
desemna obiecte sau fenomene continue dar nedifereniabile (n sensul
analizei
matematice: care nu pot fi supuse operaiei de difereniere). Prin
mprirea unui fractal n dou sau mai multe pari se obin fragmente a
cror structura nu e cu nimic mai simpl dect a ntregului. Aceast
caracteristic este numit auto-invarian [Hastings, 1993].
Auto-invariana poate fi auto-similaritate, cnd este isotrop, sau
auto-afinitate, cnd depinde de direcia spaial). Fractalii ideali i
pstreaz paternul i complexitatea orict mrim sau micoram scara
dimensional la care i analizm. Toate obiectele reale sunt, de fapt,
fractali aproximativi: au proprieti fractale dac le analizm la alt
scar dect la cea simplificatoare cu care suntem obinuii [Figura 1].
Liniile perfect drepte, suprafeele perfect plane, sferice sau
hiperbolice sunt practic absente n natur (mai ales n organismele
vii), iar aspectul imperfect, anfractuos este expresia caracterului
fractal al realitii nconjurtoare. Teoria fractal descrie cantitativ
i calitativ iregularitatea inerent oricrui obiect sau fenomen real,
n relaie cu prezena complexitii la scri dimensionale variabile. Dac
prin teoria statistic clasic pot fi descrise iregulariti ale unui
numr limitat de parametri ntr-o populaie cu ceilali parametri
stabili, analiza fractal aduce o msur cantitativ n situaia
structurilor nelimitat complexe, inclusiv la schimbarea scrii la
care se face analiza.
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 3/25
Aa sunt, de fapt, toate structurile biologice, care pot fi uor
identificate ca fractali aproximativi [Figura 2].
2. Ce este analiza fractal Analiza fractal este ansamblul
metodelor de organizare, prelucrare i interpretare a informaiei
disponibile despre caracteristicile fractale ale unui obiect:
complexitatea i auto-invariana. Dimensiunea fractal, n particular,
este o msur sintetic a complexitii morfologice, att n ntregul
obiect, ct i la varierea scarei dimensionale la care analizm acel
obiect. Exist numeroase definiii formulate pentru dimensiunea
fractal, ntre care cele mai utilizate sunt succint prezentate n
[Tabelul 1]. Dimensiunea fractal a unui obiect cu proprieti
fractale este, de regul, diferit de dimensiunea sa topografic,
euclidian.
Figura 2 Exemple de fractali ideali, generai numeric (sus) i de
fractali aproximativi din lumea biologic (jos)
Geometria euclidian a fost considerat nc din secolul XIX o
simplificare inadecvat pentru modelarea realitii. Eforturile de
depire a limitelor modelului euclidian s-au materializat prin
diverse tentative de generalizare, dintre care cele mai importante
sunt geometria riemanniana - care, abandonnd al 5-lea postulat al
lui Euclid, crete numrul dimensiunilor spaiului la 4 sau mai multe,
i geometria fractal - n care dimensiunile obiectelor devin, din
numere ntregi, numere fracionare (sau chiar reale).
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 4/25
Tabelul 1 Parametri care se determin n analiza fractal
Formula de calcul Notaii Nume Descriere
1
log
)(loglim
0
NDH
=
raza formelor de acoperire (ptrate, boxe) N numrul formelor
necesar pentru acoperirea fractalului evaluat
Dimensiunea Hausdorff (metoda boxelor)
Este dimensiunea cea mai frecvent calulat, pentru contururi i
suprafee, plane sau n spaiu
21
log
)(lnlim
0+=
r
rFD
rM
r raza cercului (sferei) de acoperire F aria formei de
acoperire
Dimensiunea Minkowski-Bouligand
DM DH Este forma riguros aplicabil fractalilor afini, dar
domeniul pe care se aplic trebuie s fie circular (sferic)
1log
loglim
0
pD
=
dimensiunea formelor de acoperire p probabilitatea marcrii
pozitive a formelor de acoperire
Dimensiunea informaional Este o formulare general, care permite
abordarea multor fenomene descrise cantitativ (serii temporale,
distribuii statistice etc.)
log
)/log(lim
2
,0
MgD
M =
distana de referin g numrul de perechi de puncte ntre care
distana este mai mic dect M numrul de puncte folosit n generarea
sau reprezentarea fractalului
Dimensiunea corelaional Este dimensiunea cea mai uor de calculat
pentru fractalii generai sintetic
( )
1log
log1
1
lim0
=
i ip
D
ordinul entropiei Rnyi Dimensiunea Rnyi Util n identificarea
multifractalilor, n care comportamentul dependent de scar variaz n
diverse regiuni ale fractalului
2
1
1 1
2
)('
=
=
= =
N
i
i
N
i
N
i i
ii
s
n
w
nw
N numrul de poziii ale boxelor n numrul de pixeli nuli numrai n
box la poziia i wi factor de ponderare exal cu numrul de pixeli
pozitivi
Lacunaritatea determinat prin metoda boxelor culisante
Rezultatul este o curb de distribuie, nu un numr
)ln(
ln
2
),(
f
C
Z vu
=
Z(u,v) transformata Fourier a semnalului imagine bidimensional f
frecvena
Puterea spectral Se afl n relaia
2/)7( =MD cu dimensiunea fractal Domeniul de aplicare trebuie s
fie circular (sferic)
Definiiile matematice sunt transpuse, de regul, n algoritmi
iterativi care aproximeaz operatorii difereniali. n [Figura 3] este
ilustrat aplicarea metodei boxelor pentru calculul dimensiunii
Hausdorff a unui contur plan.
i n analiza fractal, pentru a obine un parametru global unic,
medierea datelor locale duce la pierderea unor informaii. Exemplu
clasic este cel al conturului malului unui lac. Dimensiunea fractal
a acestuia este un numr real ntre 1 si 2. Aceast dimensiune fractal
ne d msura cantitativ a sinuozitii i anfractuozitii malului, dar nu
ne spune nimic despre suprafaa sau forma lacului.
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 5/25
Algoritmii iterativi sunt implementai prin programe de
calculator, n diverse medii de programare [Tabelul 2]. O bun parte
dintre studiile referite n acest material au realizat implementri
originale ale algoritmilor, ceea ce reflect faptul c echipele de
studiu au inclus, de multe ori, specialiti n informatic. Tabelul 2:
Programe de calculator folosite pentru analiza fractal a imaginilor
histologice/citologice
Nume, autor Caracteristici principale Utilizri raportate
Fractalyse ThMA Theoriser et Modeliser pour Amenager, Centre
national de la recherche scientifique Universites de Franche-Compte
et de Bourbogne; program dezvoltat de Gilles Vuidel
-sistem de operare: Windows, Linux -evalueaz dimensiunea fractal
prin metodele: a boxelor, a cercurilor, a corelrii, a dilatrii, a
convoluiei gaussiene a curbelor
Win RHIZO Regent Instruments Inc., Canada
-specializat n analiza fractal a rdcinilor plantelor
[Mancardi, 2008]
Image-Pro Plus Media Cybernetics Inc., S.U.A.
-specializat n captura, procesarea i analiza 2D i 3D ale
imaginilor
[Simeonov, 2007], [Sabo, 2001]
Quantimet 600 Leica, Germania
-nlocuit azi pe pia cu Leica QWin Pro -software nalt specializat
i modularizat pentru achiziia i prelucrarea imaginilor din
microscopie
[Dey, 2003]
Fanal ++ Andreas Barth
-versiune numai pentru Linux, necesit compilator C++
-dimensiunea fractal calculat prin metoda boxelor
[Vico, 2005]
Benoit TruSoft Int'l Inc., S.U.A.
-versiuni: stand-alone i modul Matlab -dimeniuni fractale prin
metodele: a boxelor, perimetru-arie, informaiei, masei, riglei,
boxelor 3D
[Vico, 2005]
Figura 3 Metoda boxelor pentru calculul dimensiunii Hausdorff a
unei imagini cu contururi. d este latura ptratelor de acoperire,
iar N este suma ptratelor cu coninut (marcate i cu culoarea gri).
Utilizarea n cazul imaginilor cu arii este perfect similar.
0
24
6
8
1012
14
0 2 4 6 8
log (1/d)
log
(N
)
d = 1 d = 1/2
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 6/25
Nume, autor Caracteristici principale Utilizri raportate FracLac
National Institutes of Health, S.U.A.
-freeware plugin pentru ImageJ -evalueaz att dimensiuni fractale
ct i lacunaritatea
[Mancardi, 2008]
FDSURFFT MathWorks Inc., S.U.A.
-rutin Matlab care evalueaz dimensiunea fractal prin algoritmi
de transformare Fourier rapid -utilizarea implic precauii speciale
privind forma conturului imaginii supuse analizei
[Mancardi, 2008]
HarFA Facultatea de chimie, Brno Univerity of Technology,
Republica Ceh
-analiz fractal i armonic bazat pe transformare Fourier
rapid
[Sedlak, 2002], [tefan, 2004]
n sfrit, folosirea programelor de calculator implic:
a. selectarea informaiei supuse prelucrrii. n cazul de interes
al imaginilor, aceast etap presupune alegerea regiunii din imagine,
a factorului de mrime, a rezoluiei, a extinderii domeniului de
culori, a numrului de elemente din paleta de culori;
b. prelucrarea preliminar a informaiei, pentru a o aduce la
nivelul cerut de definiia
matematic a dimensiunii fractale. n cazul imaginilor, aceasta
presupune cel puin reducerea cromatic, normalizarea i segmentarea
[Figura 4];
c. calculul dimensiunii sau dimensiunilor fractale, prin
aplicarea algoritmilor iterativi [Figura 5];
Figura 4 Etapele principale ale prelucrrii preliminare a
imaginii n analiza fractal a preparatelor histologice a: imaginea
originar (carcinom tubulopapilar, gland mamar cea, histoteca FMV);
b: imaginea redus cromatic; c: imaginea normalizat; d: imaginea
segmentat
a b
c d
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 7/25
d. organizarea i interpretarea parametrilor fractali calculai,
corelarea lor cu aspectele interesante care au iniiat studiul; n
cazul nostru, corelarea cu caractere fiziologice sau
anatomopatologice, cu elemente de diagnostic i prognostic.
Numeroi cercettori [Mancardi, 2008], au pus n discuie adecvarea
utilizrii analizei fractale la obiecte care sunt:
a. fractali aproximativi, de reglul: caracterul fractal este
limitat la cteva ordine de mrime, i chiar n msuri diferite n
extinderea fizic a obiectului analizat. Utilizarea dimensiunii
multifractale, care nlocuiete valoarea unic cu o distribuie de
valori, ce reflect variaia caracterului fractal n cuprinsul
obiectului, este o posibil soluie pentru acest impediment.
b. fractali afini, iar nu similari izometric. Fractalitatea
imaginilor este n particular expus acestei critici, deoarece
analiza fractal a imaginilor implic dimensiuni de naturi diferite
(dou spaiale, la imaginile plane, iar o a treia de intensitate a
culorii, la imaginile monocrome, de pild). Din acest motiv,
aplicabilitatea dimensiunii Hausdorff, cea mai frecvent folosit de
programele de calculator (prin algoritmul acoperirii cu forme cu
latura din ce n ce mai mic), la analiza fractal a imaginilor nu
este riguros susinut matematic, dar consecinele cantitative ale
acestei aproximaii logice nu s-a demonstrat c ar fi
semnificative.
Este esenial caracterul parial i complementar pe care l au
rezultatele analizei fractale, acestea find utile numai prin
coroborare cu informaii furnizate de alte mijloace de analiz.
Figura 5 Reprezentarea schematic a aplicrii analizei fractale la
o imagine de preparat histologic [Cross, 1997]. Fotografia, redus
la nuane de gri (a) este segmentat prin alegerea unui prag de
intensitate a culorii (b) dup care se numr ptratele cu coninut pe
grile de acoperire din ce n ce mai fine (c,d), ceea ce permite
calcularea dimensiunii fractale Hausdorff prin plasarea
rezultatelor pe o diagram log-log
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 8/25
3. Unde poate fi utilizat analiza fractal Exist o list lung de
obiecte naturale care morfologic sunt evident fractali aproximativi
[Figura 6]: norii, fulgii de zpad, cristalele, conturul munilor, al
malurilor, reelele aquafere, conopida si brocoli, sistemele
vasculare, galactofore si bronhiolare, arborescenta aeriana si
subterana a plantelor, organizarile de fungi, alge, licheni, corali
si multe altele. Numeroase procese naturale sau tehnice au o
dinamic de tip fractal, caracter cu att mai accentuat cu ct
neliniaritatea ecuaiilor care le pot descrie este mai pronunat.
Exemplul cel mai cunoscut este al fenomenelor meteorologice, dar
majoritatea proceselor biologice i fiziologice [Brown, 2002],
nregistrate cu acuratee i fr filtrarea care reine doar componentele
strict periodice, evideniaz caractere fractale. Aceste caractere
fractale au fost corelate direct cu procesele homeostatice
aferente, de exemplu: btile inimii, sunetele respiratorii sau
sunetele determinate de fluxul sanguin intravascular, procesele
biochimice de sintez i catabolism, de transport molecular
transmembranar, temperatura local sau corporal, concentraiile
ionice ale constituenilor majori n esuturi i in fluidele corpului,
structura creierului relevat RMN [Free, 1996], cinetica i dinamica
comportamentului animal [Rutheford, 2004]. Alte aplicaii deja
consacrate ale analizei fractale includ mecanica structurilor
aeronautice si aerospaiale (domeniu n care doctorandul a raportat
rezultate ale unor cercetri originale la nceputul anilor 90),
dinamica structurilor zvelte de construcii civile sub aciunea
vntului i a cutremurelor, dinamica populaiilor, epidemiologia
[Escos, 1995], dinamica intern i interaciunea ecosistemelor,
analiza radiaiei cosmice de fond, dinamica pieelor bursiere, a
proceselor investiionale i general economice, dinamica proceselor
geologice i tectonice, inteligena artificial i multe altele.
Limitndu-ne la domeniul tiinelor biologice, de la biochimia celular
pn la dinamica populaiilor i epidemiologie, argumentele principale
pentru a ncerca utilizarea analizei fractale ca instrument de
cercetare sunt:
a. sugestia direct pe care o genereaz formele neregulate i totui
organizate care sunt caracteristice lumii vii, la toate ordinele de
mrime la care o investigm
b. complexitatea parametric i informaional care face ca orice
model liniar aplicat n domeniul biologic s apar ca o aproximare
grosolan a realitii
c. noua viziune holistic care ctig teren n domeniul tiinelor
biologice, bazat pe modelul sistemelor termodinamice departe de
echilibru. Pornind de la rezultatele [Prigogine, 1977] lui Ilyia
Prigogine, laureat al premiului Nobel, cercettorul Alexei Kurakin,
de la Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center
and Harvard Medical School din Boston, S.U.A., dezvolt [Kurakin,
2009] o teorie a organizrii dinamice a sistemelor biologice, la
toate scrile dimensionale, de la molecule pn la ecosisteme. n
aceast abordare, fiecare element, la fiecare scar dimensional, nu
are o alctuire stabil i nu ndeplinete un rol predefinit ca o roti
ntr-o imens mainrie. n schimb, entitile sunt n continu schimbare i
redefinire,
Ilya Prigogine a iniiat studiul sistemelor disipative, definite
ca sisteme termodinamice deschise, care funcioneaz schimbnd mas i
energie cu mediul nconjurtor. Prigogine a demonstrat c sistemele
disipative dezvolt spontan, nedeterminist organizri care rup
simetria i ofer aparena unor corelri la distane spaiale i temporale
mari ntre particule care evolueaz individual haotic. Identificarea
raportului dintre determinism i indeterminism n studiul sistemelor
neliniare departe de echilibru este considerat a treia mare
generalizare a fizicii newtoniene, alturi de introducerea funciilor
de und n mecanica cuantic i de cea a continuumului spaiu-timp n
teoria general a relativitii.
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 9/25
att morfologic ct i funcional, n sisteme deschise (cu schimb de
materie i energie) evolund departe de echilibru i cunoscute ca
fiind caracterizate de legi neliniare i fenomene de haos (n sensul
tehnic al sistemelor dinamice neliniare), auto-organizare i
caracter fractal. Exemplele favorite ale lui Kurakin sunt ultimele
rezultate privind:
structura aproximativ, plasticitatea i adaptativitatea
morfologic i funcional a proteinelor,
completarea modelelor de pomp activ i de gradient pasiv pentru
micarea moleculelor biochimice n celul i n organism cu fenomene
tipice de auto-organizare caracteristice sistemelor dinamice
neliniare departe de echilibru. Se confirm modelul unui sistem
circulator intracelular i trans-membranar, care se organizeaz
spontan i se re-organizeaz dinamic n viaa celulei,
organizarea fractal, care poate fi documentat n structuri
biologice de la toate scrile dimensionale. Sugestia lui Kurakin
este aceea c organizarea fractal reflect mecanisme de economie
energetic i de schimb de substan prin care apar spontan structuri
organice care maximizeaz aria de schimb minimiznd cheltuielile de
ntreinere i funcionare.
Figura 6 Obiecte naturale pentru care au fost identificate
caracteristici fractale
4. Folosirea analizei fractale n anatomia patologic Studiul de
pionierat este considerat cel realizat in 1978 de Dagmar
Paumgartner, Gabriele A. Losa si Ewald R. Weibel la Centrul pentru
Biologie Celular al Institutului de anatomie al Universitii din
Berna, studiu privind aplicarea analizei fractale la biologia
celulei vii. n 1982, nsui Mandelbrot consacra aplicaiile n biologie
ale analizei fractale [Mandelbrot, 1982]. Primele rezultate
convingtoare privind corelarea unor factori de diagnostic i
prognostic cu dimensiunea fractal calculat pe imagini derivate din
analize medicale curente
10-9 10
-7 10
-5 10
-3 10
-1 metri 10 10
3 10
5 10
7 10
9
Suprafete ale proteinelor Cinetica enzimatica si a
canalelor ionice
Arhitectura ADN Arhitectura
cromozomiala
Dendrite Organite celulare Citologie Histologie
Arborescente fungice Structura solului Terminatii radacini
Mezofile in frunze
Arborescente in organe
interne si frunze Ocuparea teritoriului Structuri de
microhabitat
Ecotoni Paduri Modele de habitat
Geomorfologie
Cosmologie
Mozaicuri teritoriale Dinamica tarmurilor
Turbulenta globala in
atmosfera si ocean
Eruptii solare Pete solare Radiatia de fond
Biochimie
Biologie moleculara
Anatomie
Ecologie Fiziologie BIOTIC ABIOTIC
APLICAII ALE ANALIZEI FRACTALE
Aplicatii tehnologice
STRUCTURI cuantice moleculare
STRUCTURI biochimice
STRUCTURI fiziologice morfologice tehnologice
STRUCTURI biofizice
tehnologice
STRUCTURI relativiste astrofizice
STRUCTURI tectonice
biogeochimice
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 10/25
au fost raportate n 1992 [Fortin, 1992]. ncepnd din 1993, la
Locarno, n Elveia, se organizeaz regulat un simpozion cu tema
Fractalii n biologie i medicin, simpozion care a ajuns n 2008 la
ediia a 5-a. n pofida progreselor importante nregistrate n
nelegerea mecanismelor moleculare ale cancerului, majoritatea
muncii de diagnostic se face n continuare prin examinarea vizual a
imaginilor radiologice (clasice su CT), RMN sau microscopice.
Aceste imagini sunt, de obicei, interpretate ntr-o manier calitativ
de specialiti instruii s identifice i s clasifice caractere
anormale, precum iregulariti structurale sau indici nali de mitoz.
Analiza imaginilor cu programe de calculator este principala
direcie de dezvoltare spre o abordare cantitativ i mai
reproductibil, care s completeze munca observatorilor umani
antrenai. n aceast arie se nscrie utilizarea analizei fractale ca
instrument de morfometrie aplicat structurilor neregulate, att de
caracteristice creterii tumorale [Baish, 2000]. Comparaia cu alte
metode de analiz a imaginilor, mai ales cu metode morfometrice mai
vechi sau mai recente, plaseaz deja bine analiza fractal dinpunct
de vedere al accesibilitii, reproductibilitii i nivelului de
confien [Gil, 2002]. n ultimii 20 ani au fost comunicate numeroase
ncercri de aplicare a analizei fractale n examenul
anatomo-patologic, cu acumularea de indicii semnificative c acest
tip de analiz poate furniza informaii utile despre:
morfologia celular (inclusiv cea evideniat imunohistochimic),
arhitectura vascular, morfologia nuclear, limita topografic dintre
tumor i esutul adiacent, morfologia esutului osos.
4.1 Morfologia celular Morfologia celular a fost analizat
fractal prin intermediul imaginilor microscopice ale unor preparate
citologice, histologice sau obinute prin imunohistochimie. n funcie
de prelucrrile aplicate imaginii nainte de calculul parametrilor
fractali, au fost reinute pentru analiz una sau mai multe dintre
urmtoarele:
contururile, identificate automat, ale tuturor ariilor cu
intensitate de culoare difereniat: celule, agregate celulare,
matrice extracelulara / lacune ale ei, nuclei, vacuole
citoplasmatice sau nucleare
contururile celulelor, identificate automat, sau semi-automat
(cu confirmare i corecii introduse de operator)
ariile de preparat marcate imunohistochimic, identificate
automat. Vanessa Dixon a raportat [Dixon, 2009] rezultate
promitoare n perfecionarea metodelor de segmentare a imaginilor
histologice, pentru a facilita identificarea prin analiza fractal a
modificrilor de arhitectur tisular care nsoesc boala canceroas din
cele mai timpurii stadii. Metodele de segmentare utilizeaz un prag
variabil de variaie a intensitii pixelilor alaturai pentru a
identifica contururile din imaginea analizat. Dixon a generat
imagini alctuite din fractali ideali, generai analitic, derivai din
aa numitul fulg Koch, a cror distribuie n histograma de intensitate
este similar cu preparatele histologice iar dimensiunea fractal
este cunoscut, alegnd unele cu dimensiunea ntre 1,3 si 1,9. Studiul
a urmrit identificarea pragului optim ce trebuie utilizat n
procedura de segmentare pentru a obine o determinare ct mai exact a
dimensiunii fractale reale. Rezultatele au fost considerate
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 11/25
suficient de bune pentru a sta la baza unei viitoare metode
cantitative de clasificare automat a probelor histologice.
Un studiu al unui cercetator bulgar [Simeonov, 2007] a analizat
o populaie de 52 tumori mamare canine, prin analiza fractal a
imaginilor unor preparate citologice recoltate prin puncie cu ac
fin din leziuni care au fost caracterizate ulterior histologic. Cea
mai mare difereniere fractal fa de celulele normale a fost gsit n
cazul carcinoamelor solide i a carcinoamelor anaplastice, sugernd o
bun corelare cu gradul de malignitate. Rezultate similare au fost
raportate de cercetatori indieni [Dey, 2003], pe 14 cazuri de
carcinom ductal invaziv i 7 cazuri de fibroadenom de gland mamar de
la pacieni umani. Cazurile au fost diagnosticate histopatologic,
dar analiza fractal a fost efectuata pe preparate citologice din
aspirat prin puncie cu ac fin, colorate hematoxilin-eosin. Numai 5
celule din fiecare preparat au fost selectate manual i contururile
lor au fost dimensionate fractal prin metoda boxelor. Dimensiunile
fractale determinate au fost 0.95710.1265 pentru celulele maligne i
0.83540.1367 pentru cele benigne (P = 0.006). Diferena a fost
apreciat drept semnificativ, iar analiz fractal un potenial i
promitor instrument adiional de diagnostic i prognostic. De Vico i
colaboratorii au fcut progrese importante [Vico, 2005] n
perfecionarea unor proceduri de analiz fractal a imaginilor
histologice, studiind 12 trichoblastoame canine. Trichoblastomul
este o tumor benign, derivat din germenele primitiv de pr, la
nivelul foliculului pilos. ntre subtipurile de trichoblastoame,
tipul numit Ribbon ofer un aspect histologic foarte complex, care
sugereaz autosimilaritatea. De Vico a folosit pentru analiza
fractal a imaginilor 2 pachete software specializate: FANAL++ i
Benoit 1.3. Caracterul fractal al imaginilor histologice a
confirmat aparena subiectiv de complexitate i autosimilaritate.
Dimensiunile fractale calculate cu cele dou programe s-au dovedit
statistic apropiate, dar semnificativ dependente de scara de mrire
optic a imaginilor aceluiai preparat, aspect foarte important
pentru standardizarea procedurii. Cercettori greci au publicat o
serie de rezultate care demonstreaz utilitatea analizei fractale a
imaginilor histologice ca instrument de diagnostic i prognostic. n
[Delides, 2005], seciuni histologice de la 52 oameni cu carcinom
laringeal cu celule scuamoase au fost analizate
Figura 7 Vascularizaie normal (stnga) i vascularizaie la
periferia unui melanom (dreapta)
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 12/25
fractal cu metoda boxelor iar dimensiunea fractal a imaginilor
complete s-a dovedit corelat negativ rata de supravieuire a
pacienilor. Cele mai ferme afirmaii privind utilitatea analizei
fractale n interpretarea imaginilor histologice le face Mauro
Tambasco [Tambasco, 2008], care activeaz ca profesor i cercettor
Tom Baker Cancer Centre i la Universitatea Calgary, att n
Departamentul de oncologie, ct i n Departamentul de fizic i
astronomie. Rezultatele pe care le comunic [Tambasco, 2008] intesc
folosirea dimensiunii fractale pentru a stabili gradul de
difereniere celular (gradul tumorii), unul dintre descriptorii
folosii curent pentru diagnosticul i prognosticul cancerului.
Tumorile cu grad nalt (cu celule slab difereniate) sunt mai
deprtate de normal i mai agresive dect cele cu grad sczut (cu
celule bine difereniate). Una dintre dificultile stabilirii
gradului tumorii este c ele deseori sunt alctuite din amestecuri
heterogene de celule, care prezint grade diferite de difereniere. n
general, organizarea esutului tumoral derivat din celule slab
difereniate este mai complex, nsemnnd mai neregulat. Tambasco
comunic rezultate ale propriei metode de analiz fractal, care
susine c discerne convingtor gradele de difereniere celular n
specimenele de cancer de prostat i cancer de gland mamar.
Cercettorul canadian evalueaz cantitativ efectele induse de
variabilele sistemului de captare a imaginii (cum ar fi zgomotul i
rezoluia spaial limitat a microscopului optic) i propune i o metod
pentru cuantificarea variaiilor spaiale ale diferenierii celulare
prezente ntr-un specimen histologic heterogen. O reacie foarte
tehnic i detaliat fundamentat la comunicarea lui Tambasco a venit
din Taiwan [Chung, 2008]. Cercettorii chinezi reliefeaz importana
scrii la care se realizeaz analiza fractal a imaginilor, avnd n
vedere c numai pe un domeniu limitat al scrilor de mrime posibile
se manifest caracterul fractal, de autosimilaritate a complexitii.
Argumentele lor sunt ilustrate cu rezultatele unui studiu
independent pe care l-au realizat pe specimene histologice de la
pacieni umani care au suferit nefrectomie radiacal pentru carcinom
renal, probe marcate imunohistochimic pentru markerul endotelial
CD34. Recomandarea lor final este ca n toate studiile n care se
aplic analiza fractal n anatomia patologic s se precizeze explicit
domeniul de magnitudine care a fost folosit n calculul dimensiuniii
fractale. Cercetri desfurate n clinici universitare din Germania si
SUA au demonstrat [Voronine, 2008] eficacitatea analizei fractale n
a surprinde modificrile morfologice complexe ale celulelor sub
aciunea principiilor active folosite n terapia anticanceroas.
Concluziile favorabile au mers pn la a preconiza o nlocuire n
viitor a interpretrilor histopatologice, ncrcate de subiectivismul
operatorului cu proceduri de prelucrare automatizat a informaiei
privind forma i marimea celulelor (sub aspectul conturului) dar i
privind amploarea i organizarea vascularizaiei de neoformaie.
Cerecettori israelieni [Sabo, 2001] au studiat sistematic i riguros
corelrile posibile ntre prognosticul vital i vascularizaia n
interiorul tumorii, evideniat imunohistochimic i evaluat prin
indice de densitate i prin dimensiune fractal pe seciunea
histologic. Populaia studiat a fost reprezentat de seciuni tisulare
de la 49 pacieni umani suferind de carcinom renal cu celule clare,
stadializate i gradate conform practicii de clasificare
internaionale. Markerul imunohistochimic folosit a markerul
endotelial CD34. Caracterul necrotic a fost definit dac extinderea
necrozei depea 25%. Datele privind supravieuirea au fost
disponibile pentru toi pacieni pe o durat de peste 5 ani.
Parametrii calculai au fost densitatea vascular medie (MVD Mean
Vascular Density) i dimensiunea fractal medie a reelei vasculare
(MFD Mean Fractal Dimension), evaluat prin metoda boxelor [Figura
8].
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 13/25
Figura 8 Evidenierea vascularizaiei n tumor prin
imunohistochimie [Sabo, 2001] Carcinom renal, marker endotelial
CD34, MVD Mean Vascular Density, MFD Mean Fractal Dimension; (x
100) Stnga: dimensiune fractal mare (sus) i mic (jos); Dreapta:
densitate vascular mare (sus) i mic (jos)
Cea mai frapant concluzie o constituie faptul c dimensiunea
fractal a vascularizaiei este singurul factor independent corelat
semnificativ cu necroza tumoral (P=0.002), care, la rndul su, este
singurul predictor semnificativ al supravieuirii pacientului.
Studiul a confirmat c, spre deosebire de alte tumori, n carcinomul
renal se manifest o corelaie invers ntre densitatea vascular i
gradul histologic al tumorii, iar tumorile slab vascularizate au un
prognostic mai ru. Cteva scenarii explicative pentru acest fapt
sunt propuse de autorii studiului, care rein utilitatea cert a
analizei fractale ca instrument de diagnostic i prognostic. O
evaluare cuprinztoare a utilizrii analizei fractale n evaluarea
angiogenezei tumorale prin imunohistochimie este actualizat n
[Grizzi, 2007], [Grizzi, 2005]. Toate acestea pot fi coroborate cu
rezultatele cerecettorilor americani [Amyot, 2005] care au aplicat
analiza fractal n studiul in vitro al dezvoltrii de reele de celule
endoteliale n matricea extracelular, sub aciunea unor factori
angiogenici. n alt abordare, n [Mancardi, 2008] este supus analizei
fractale reeaua vascular care se dezvolt n membrana
corioalantoidian, fotografiat microscopic n condiii standardizate i
segmentat. Comparaia cu ali parametri morfometrici pentru reeaua
vascular a demonstrat c dimensiunea fractal este cel mai robust
indicator al dezvoltrii de reea vascular eficace la aciunea
medicamentelor angiogenice (Vascular Endothelial Growth Factor
VEGF, Fibroblast Growth Factor 2 FGF, ). Tot n acest studiu se face
o comparaie n unele programe de calcul disponibile pe pia,
testndule eficacitatea pe obiecte sintetice cu dimensiune fractal
cunoscut. Concluzia este n favoarea rutinei FracLac, care este apoi
folosit n restul studiului. Pe aceeai linie, utilitatea analizei
fractale n diferenierea vascularizaiei de neoformaie din tumori de
vascularizaia din esuturile sntoase [Figura 7] a fost verificat i n
amplul studiu publicat pe subiectul modelrii vascularizaiei de
neoformaie de o echip mixt germano-maghiar [Bartha, 2008].
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 14/25
Analize fractale pentru agregate celulare au fost comunicate
pentru: a. agregate eritrocitare la oaie i vac [Oancea, 2000], la
oaie, vac, iepure, coco, cal i
om [Rapa, 2005]. Rezultatele nu sunt concordante, cu toat
apartenea cercettorilor la acelai centru universitar (Iai). n
[Oancea, 2000] se confirm agregate eritrocitare i capacitatea de
agregare este corelat pozitiv cu intensitatea activitii i
constituia atletic (!) a oilor i vacilor, n timp ce n [Rapa, 2005]
nu se identific agregri eritrocitare n sngele de oaie, vac, iepure
i coco. Dimensiunea fractal a agregatelor eritrocitare din sngele
de cal s-a gsit mai mare dect cea pentru sngele de om, ceea ce i
duce pe cercettori la concluzia c n sngele de cal eritrocitele
prezint o complexitate mai mare a proprietilor de interaciune
reciproc. Alte studii din acelai centru universitar au ncercat
aplicarea analizei fractale n studiul echinocitozei la oaie i vac
[Oancea, 2006].
b. agregate celulare de celule mezoteliale din efuziuni
peritoneale i pleurale au fost examinate prin analiz fractal n
[Sharma, 2010]. Au fost selectate 12 cazuri benigne i 13 cazuri
maligne (adenocarcinom n faz metastatic) de pacieni umani, iar
preparatele au fost colorate MGG i Papanicolaou [Figura 9].
Dimensiunea fractal pentru clustere a fost 1.48010.23260 (benign) i
1.71750.09006 (malign), cu P
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 15/25
4.2 Morfologia nuclear Studiul de referin n analiz fractal a
cromatinei nucleare este [Einstein, 1998]. Cercettorii new-yorkezi
au studiat preparate citologice colorate Papanicolau de la 41
pacieni umani, dintre care 22 cazuri de carcinom ductal invaziv i
19 cazuri cu manifestri benigne, diagnostice confirmate histologic.
Au fost determinate dimensiuni fractale, dimensiuni spectrale i
lacunaritatea, ale cromatinei din nuclei selectai manual pe
imaginile microscopice. Studiul lui Einstein i colab. este
proeminent n literatur i sistematic referit din cauz c face o
prezentare clar i cuprinztoare a modalitilor n care diverse
determinri morfometrice pot fi prelucrate pentru a construi
instrumente de diagnostic i prognostic:
1. analiz statistic, n particular coeficieni de corelaie i
analiz de varian ANOVA
2. dezvoltare de clasificri, prin: a. regresie logistic b. reele
neuronale artificiale
antrenate prin diverse metode, dintre care cea mai folosit este
cea numit jack-knife analysis sau, mai academic, leave-one-out
cross-validation. n aceast metod, cte un caz este, pe rnd, mascat,
iar informaia din setul rmas este folost pentru a corecta,
iterativ, coeficieni de ponderare care s conduc la identificarea
corect a cazului transformat n problem.
Regresia logistic este o metod de estimare a probabilitii ca un
set de valori ale unor parametri s se asocieze cu o anumit valoare
a unei funcii obiectiv; de exemplu, probabilitatea ca un set de
valori ale unor caracteristici somatice, clinice, anatomopatologice
ale unui pacient i ale leziunii sale s se asocieze cu diagnosticul
de tumor malign. Estimarea se face prin folosirea datelor din
asocieri cunoscute (pe cazuri precedente) pentru stabilirea
valorilor parametrilor unei funcii numit funcie logistic.
Reelele neuronale artificiale sunt modele informaionale bazate
pe neuroni, care sunt uniti de prelucrare a unor informaii de
intrare spre informaii de ieire trimise nivelului urmtor (de
neuroni) [Haykin, 2005]. Reeaua neuronal este, de obicei, alctuit
din intrri, ieiri i straturi intermediare, variabil de complexe,
numite noduri ascunse. Antrenarea reelelor neuronale implic
actualizarea iterativ a unor coeficieni ai funciei de transfer a
fiecrui neuron, sau chiar adaptarea hrii de conexiuni.
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 16/25
Studiul se ncheie cu o serie lung de comentarii i concluzii, att
privind metodele folosite ct i rezultatele nregistrate, dintre care
reinem:
caracteristicile fractale ale texturii cromatinei nucleare pot
fi folosite n diagnosticul citologic al cancerului de sn cu o
acuratee de pn la 95.1 % n regresia logistic sau, potenial, pn la
100% n reele neuronale artificiale. Exist un risc de antrenament
excesiv n utilizarea reelelor neuronale, raportat n lucrri similare
dar ne-confirmat n [Einstein, 1998]. Acest efect induce o diferen
semnificativ ntre rata de succes n interiorul setului de
antrenament i rata nregistrat pe alte cazuri.
lacunaritatea [Figura 10], mai ales la nivelul texturii brute a
cromatinei (dar i la cel al texturii foarte fine), este o
caracteristic util n diagnosticul tumorilor. Dei numrul sau mrimea
nucleolilor nu sunt patognomonice pentru malignitate, alterrile
nucleolior ofer informaii utile pentru diagnostic: macronucleolii
eozinofilici i variaiile excesive n form, mrime i numr sunt
corelate cu malignitatea. Aceste aspecte sunt bine surprinse de
caracteristica de lacunaritate a cromatinei nucleare la nivelul
texturii brute [Figura 11].
Figura 10 Evaluarea lacunaritii [Einstein, 1998] Obiecte grafice
cu aceeai dimensiune fractal Df = 1.896 (sus, covoare Sierpinski)
difer prin lacunaritate (stnga jos). Lacunaritatea diferit este
evideniat i pentru nuclee cu dimensiune fractal egal (dreapta
jos)
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 17/25
n legtur cu aspectele metodologice sistematizate n [Einstein,
1998], se cuvin menionate i alte abordri, mai recente, cum ar fi
cele prezentate n [Zhao, 2006]. Cercettorii americani de origine
chinez propun clasificarea automat a imaginilor histologice pe baza
unei metode numite MILES: multiple-instance learning via embedded
instance selection. Comparaia n perfomana metodei o fac cu nc o alt
metod, bazat pe un model de mixtur Gaussian. Tot pe linia analizei
fractale aplicat nucleelor, cercettori din Brazilia si Grecia au
pornit de la urmtoarea premis: creterea neoplazic malign induce
modificri importante, nu numai n genom, dar i n compoziia i
distribuia proteinelor histonice i non-histonice, ceea ce provoac
modificri n arhitectura ADN-ului nuclear. Ipoteza supusa studiului
a fost c modificarea arhitecturii nucleare n celulele maligne este
corelat cu modificari ale fractalitii nucleelor. Studiile
brazilienilor [Metze, 2008] s-au focalizat pe testarea analizei
fractale ca factor de prognostic pe preparate citologice, colorate
standard MGG, din dou clase de pacieni: oameni cu leucemie
limfoblastic cu celule B-precursoare (pentru care indicele de
prognostic a fost durata de supravieuire) i cini cu tumor venerian
transmisibil (la care s-a urmrit remisia complet sub vincristin). n
[Goutzanis, 2008] analiza fractal a fost aplicat pe nucleele din
seciuni histologice din specimene de mucoas bucal uman, colorate
HE: 48 de cazuri de carcinom cu celule scuamoase i 17 specimene
ne-maligne. Neoplasmele bine difereniate au fost gsite cu
dimensiune fractal mai sczut dect cele slab difereniate. Pacienii
cu dimensiunea fractal sub valoarea median a grupului analizat au
demonstrat rate de supravieuire semnificativ mai mari. Concluzia
cercettorilor este c dimensiunea fractal a
nucleelor este demonstrat a fi un factor independent de
prognostic al supravieuirii pentru bolnavii de cancer oral.
Deasemenea, dimensiunea fractal este bine corelat cu alte
caracteristici morfometrice i factori clinicopatologici n cazurile
de carcinom oral cu celule scuamoase. Rezultatele au fost
ncurajatoare n toate studiile publicate: dimensiunea fractal a
nucleelor este un factor de prognostic bine plasat din punct de
vedere al confienei ntre ceilali parametri ce pot fi determinai n
examenul histo- sau cito-patologic.
Modelele de mixtur statistic sunt deja folosite de mai muli ani
i se bazeaz pe funcii de probabilitate care nsumeaz sau compun mai
multe distribuii de probabilitate independente, cu diferite
ponderi. Modelul nva pe seturi de date complete care permit
precizarea valorilor ponderilor, dup care poate fi folosit pentru
predicii pe seturi de date incomplete sau pentru stabilirea
apartenenei unor date la o anumit distribuie de probabilitate.
Figura 11 Intensitatea de culoare msurat pe suprafaa nucleului
unei celule epiteliale din gland mamar: stnga celul benign, dreapta
celul malign [Einstein, 1998]. Aceast distribuie de culoare este
ulterior prelucrat pentru a calcula dimensiunea fractal i
lacunaritatea
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 18/25
4.3 Limita topografic dintre tumor i esutul adiacent
Marginile neregulate ale tumorilor sugereaz caracterul fractal i
unele studii au stabilit pentru ele o dimensiune fractal superioar
dimensiunii topologice. n studii independente au fost analizate
macroscopic i microscopic marginile unor melanoame maligne
[Claridge, 1992], [Cross,1995]. Ambele studii au confirmat
caracterul fractal al graniei, iar n [Claridge, 1992] se stabilete
c dimensiunea fractal a acesteia este un instrument util pentru a
discerne melanoamele maligne de nevii melanocitici benigni. n
[Cross, 1994], sunt studiate 359 leziuni de tipul polipilor
colorectali (om), care au inclus adenoame tubuloviloase, polipi
metaplastici i polipi inflamatori. Polipii colorectali, cu
deosebire adenoamele tubuloviloase, prezint aspecte de complexitate
auto-similar care sugereaz caracterul fractal. Dimensiunea fractal
calculat a confirmat acest caracter i s-a difereniat ntre cele trei
grupe histopatologice. Leziuni epiteliale maligne i displazice din
cavitatea bucal la oameni au fost studiate n [Landini, 1996] prin
prin calculul dimensiunii fractale a interfeei epiteliu-strom.
Diferenierea din punct de vedere al dimensiunii fractale a fost
net: DH = 1.00 pentru epiteliul normal i DH = 1.61 n medie pentru
carcinomul invaziv. Landini a dezvoltat i o metod de evaluare a
distribuiei dimensiunii fractale pe ntreaga extindere a leziunii,
metod care mrete acurateea procedurii. 4.4 Morfologia esutului osos
Histomorfometria pe preparate biopsice din os este frecvent folosit
pentru evaluarea bolilor oaselor. Aria ocupat i grosimea trabecular
sunt parametrii cei mai des evaluai. O problema disputat este, nc,
nsui caracterul fractal al structurii osului vizualizat la
microscopul optic. Un studiu [Cross, 1993] a analizat probe din
creasta iliac a 62 oameni dar dimensiunea fractal calculat a fost,
n medie, de 0.99, ceea ce i determin pe cercettori s concluzioneze
c nu au de a face cu o structul de tip fractal. Ideea este susinut
de un al doilea grup de cercettori [Chung, 1994] care au analizat
fractal o serie de imagini obinute prin rezonan magnetic nuclear,
reprezentnd vertebre lombare n pacieni umani. n opoziie cu acestea,
alte grupuri de cercettori [Parkinson, 1994], [Fazzalari, 1996],
[Weinstein, 1994] afirm cu argumente solide caracterul fractal al
esutului osos i corelarea dimensiunii fractale cu starea de
mineralizare. Cercettori romni [tefan, 2004] au aplicat analiza
fractal texturii osului spongios i au corelat dimensiunea fractal
cu procesele de mbtrnire. Studiul este interesant i prin folosirea
unei proceduri speciale de modelare, numit teselaiile Voronoi. 5.
Comentarii finale Au fost selectate i prezentate cteva dintre
rezultatele aplicrii analizei fractale n domeniul anatomiei
patologice, cu deosebire cele relevante pentru diagnosticul
anatomopatologic al tumorilor. Pentru tema programului propriu de
cercetare am desprins urmtoarele concluzii relevante.
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 19/25
Analiza fractal a fost repetat aplicat n ultimii 20 ani n studii
de histo- i cito-patologie, dar nu este parte din corpul principal
de metode folosite n diagnostic i prognostic. Principalele cauze
sunt:
analiza fractal se bazeaz extensiv pe metode computaionale, cu
etape succesive de prelucrare automat a datelor. Controlul direct
uman, bazat pe expertiz, experien i intuiie, nu se poate exercita
asupra ntregului proces. Ca i n toate celelalte cazuri n care s-au
propus metode de morfometrie computerizat automat, exist o rezisten
din partea mediului profesional n a accepta ca baz pentru decizii
medicale importante rezultate ale unor calcule practic imposibil de
verificat. Aceast reticen a anatomopatologilor este bazat i pe
faptul c studiile ofer uneori concluzii contradictorii ale
metodelor automatizate sau chiar afirm explicit nivelul redus de
confien al unor astfel de metode.
analiza fractal se bazeaz pe concepte i metode matematice
ne-clasice, solicitnd pentru aplicare i interpretare o pregtire
multidisciplinar care nu este uzual n mediul medical.
ntre dificultile principale, care ramn de rezolvat pentru
transformarea analizei fractale ntr-un instrument de lucru
utilizabil n practica anatomopatologica curent, au fost cu
deosebire evideniate urmatoarele:
populaiile de celule si de nuclei prezinta o heterogenitate care
este greu de descris prin parametri fractali sintetici, unici. ntre
soluiile testate se numar divizarea n grupuri mai omogene, dupa
diverse criterii. De exemplu, o echipa de cercetatori romni
[Dobrescu, 2008] a obinut rezultate convingatoare n studiul
celulelor HeLa (carcinom cervical uman) infectate in vitro cu virus
herpetic, prin organizarea populaiei de nuclee identificate n 5
grupe dimensionale, care au fost analizate fractal separat. O alt
potenial soluie o constitudie aprofundarea analizei prin conceptul
de dimensiune multifractal.
tehnicile de prelucrare a probelor i de colorare utilizate
curent n laboratorul de anatomie patologic nu furnizeaz imagini
microscopice suficient de stabile drept cromatic i contrast pentru
a intra n procese de prelucrare digital automate. Normalizarea
histogramelor de intensitate i tehnicile de mascare i segmentare
sunt instrumente aflate n stadii incipiente de perfecionare n
efortul de a depai aceste impedimente. O alt propunere recent este
aceea de folosire a filtrelor Gabor pentru recunoaterea formelor
aproximative.
aplicarea analizei fractale pe cazuri de fractali imperfeci este
un subiect deschis; nici instrumentele matematice folosite nu au o
form i semnificaie general acceptate, nici utilitatea practic a
analizei fractale nu a fost consacrat nc n nici un domeniu, n ciuda
efortului masiv de cercetare aplicat facut n acest sens n ultimii
20 ani.
ntre oportunitile pentru realizarea cu succes a studiului
propriu din cadrul programului de doctorat am identificat
urmtoarele:
ultimii ani au nregistrat un salt tehnologic, sub toate
aspectele: tehnic de calcul, tehnologie de captur i digitizare a
imaginii, dezvoltare de medii de programare specializate. Acestea
permit imaginarea de proceduri de calcul, prelucrare i interpretare
automatizate care cu numai ctva timp n urm nu erau de imaginat nici
n domeniul militar.
tehnicile de nvare automat au dobndit o rspndire semnificativ i
consacr, progresiv, ideea deciziei multicriteriale. n acest fel
exist o deschidere din ce n ce mai mare pentru a nlocui abordri
exclusiviste (eu numai n ... am ncredere) cu proceduri care
integreaz contruii informaionale diverse: expertiz uman, date de
la
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 20/25
analizoare automate, concluzii stocate n baze de date de tipul
EBM (Evidence Based Medicine), structuri de tip inteligent de tipul
reelelor neuronale artificiale. n acest fel, ansa ca informaiile
furnizate de analiza fractal s fie folosite n practica medical
curent crete semnificativ.
centre de cercetare i practic clinic de prim rang din Occident
au raportat n ultimii ani aplicri ale analizei fractale n
diagnosticul i prognosticul bolii canceroase cu concluzii foarte
favorabile.
Referine A Amyot F., K. Camphausen, A. Siavosh, D. Sackett, A.
Gandjbakhche, Quantitative method to study the network formation of
endothelial cells in response to tumor angiogenic factors, IEE
Proceedings Systems Biology., Vol 152, No.2, 2005 B Baish J.W.,
Jain R.K., Fractals and Cancer, Cancer Research, 60, 3683-3688,
2000 Bartha K., D.S. Lee, M. Welter, R. Paul, Angiogenesis and
vascular network remodeling in a growing tumor, Physics of
distributed information systems, NORDITA, May 2008 Brown James H.,
V. K. Gupta, B.-L. Li, B. T. Milne, C. Restrepo, G. B. West, The
fractal nature of nature: power laws, ecological complexity and
biodiversity, Philosophical Transactions The Royal Society B
Biological Sciences, V. 357 (1421), Pp. 619-626, 2002 C Cataldi M.,
F. Carella, G. De Vico, P. Maiolino, S. Beltraminelli, G. A. Losa,
The expression of -catenin in relation to the fractal organization
of canine trichoblastoma tissues, XXVIII Meeting of the Italian
Society for the Study of Connective Tissues (SISC), 6-7 November
2009 Chung HW, Chu CC, Underweiser M, et al. On the fractal nature
of trabecular structure, Medical Physics, 21, 15351540, 1994 Chung,
H-J, Chung, H-W, Scale issue in fractal analysis of histological
specimens, Human Pathology, 39, 1859-1861, 2008 Claridge E, Hall
PN, Keefe M, et al. Shape analysis for classification of malignant
melanoma, Journal of Biomedical Engineering; 14: 229234, 1992 Cross
Simon S., Rogers S., Silcocks P.B., et al., Trabecular bone does
not have a fractal structure on light microscopic examination,
Journal of Pathology, 170, Pp. 311313, 1993
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 21/25
Cross Simon S, Bury JP, Silcocks PB, et al. Fractal geometric
analysis of colorectal polyps, Journal of Pathology, 172, Pp.
317323, 1994 Cross Simon S., McDonagh A.J.G., Stephenson T.J., et
al. Fractal and integer dimensional geometric analysis of pigmented
skin lesions, American Journal of Dermatology; 17: 374378, 1995
Cross Simon S, Fractals in Pathology, Journal of Pathology, Vol.
182, pp.1-8, 1997 D Dey, P., S.K. Mohanty, Fractal dimensions of
breast lesions on cytology smears, Diagnostic Cytopathology, Vol.
29 Issue 2, pp. 85 86, 2003 Delides Alexander, I. Panayiotides, A.
Alegakis, A. Kzroudi, C. Banis, A. Pavlaki, E. Helidonis, C.
Kittas, Fractal Dimension as a Prognostic Factor for Laryngeal
Carcinoma, Anticancer Research, Vol. 25, No. 3B, pp. 2141-2144,
2005 Dixon V., Segmentation of histological structures for fractal
analysis, Proc. SPIE, Vol. 7260, 2009 Dobrescu R., L. Ichim, Using
fractal dimension as discriminator of infected HeLa cells from
spectrophotometric images, International Journal of Functional
Informatics and Personalised Medicine, Vol. 1, No. 1/2008 E
Einstein J. Andrew, H.-S. Wu, M. Sanchez, J. Gil, Fractal
Characterization Of Chromatin Appearance For Diagnosis In Breast
Cytology, Journal of Pathology, No. 185, pp. 366-381, 1998 Escos,
J.M., C.L. Alados, J.M. Emlen, Fractal structures and fractal
functions as disease indicators, Oikos Vol. 74 No. 2 pp. 310-314,
1995 F Fazzalari N.L., Parkinson I.H., Fractal dimension and
architecture of trabecular bone, Journal of Pathology,178: 100105,
1996 Fortin, C., R. Kumaresan and W. Ohleyand S. Hoefer, Fractal
dimension in the analysis of medical images, IEEE Eng. Med. Biol.
11: 65-71, 1992 Free S.L., S.M. Sisodiya, M.J. Cook, D.R. Fish,
S.D. Shorvon, Three-Dimensional Fractal Analysis of the White
Matter Surface from Magnetic Resonance Images of the Human Brain,
Cerebral Cortex 6, 830-836, 1996 G
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 22/25
Gil Joan, Wu Haishan, Wang Beverly Y., Image Analysis and
Morphometry in the Diagnosis of Breast Cancer, Microscopy Research
And Technique 59:109118, 2002 Goutzanis L, Papadogeorgakis N,
Pavlopoulos PM, Katti K, Petsinis V, Plochoras I, Pantelidaki C,
Kavantzas N, Patsouris E, Alexandridis C., Nuclear fractal
dimension as a prognostic factor in oral squamous cell carcinoma,
Oral Oncology, 44(4):345-53, 2008 Grizzi Fabio, C. Russo, P.
Colombo, B. Franceschini, E.E. Frezza, E. Cobos, M.
Chiriva-Internati, Quantitative evaluation and modeling of
two-dimensional neovascular network complexity: the surface fractal
dimension, BMC Cancer 5:14, 2005 Grizzi Fabio, P. Colombo, G.
Taverna, M. Chirivia-Internati, E. Cobos, P. Graziotti, P.C.
Muzzio, N. Dioguardi, Geometry of Human Vascular System: Is it an
Obstacle for Quantifying Antiagiogenic Therapies, Applied
Immunohistochemistry & Molecular Morphology, 15:2, 2007 H
Hastings, H.M. and G. Sugihara, Fractals: a user's guide for the
natural sciences, Oxford University Press, Oxford, England, 1993
Haykin Simon, Neural Networks A comprehensive Foundation, Pearson
Prentice Hall, 2005 I J K Kurakin Alexei, Scale-free flow of life:
on the biology, economics, and physics of the cell, Theoretical
Biology and Medical Modelling, Vol. 6, No.6, 2009 L Landini G.,
Rippin J.W., How important is tumour shape? Quantification of the
epithelial-connective tissue interface in oral lesions using local
connected fractal dimension analysis, Journal of Pathology, 17, Pp.
210217, 1996 M Mancardi D., G. Varetto, E. Bucci, F. Maniero, C.
Guiot, Fractal parameters and vascular networks: facts &
artifacts, Theoretical Biology and Medical Modelling, Vol. 5:12,
2008 Mandelbrot, B.B., Stochastic models for the Earth's relief,
the shape and the fractal dimension of the coastlines, and the
number-area rule for islands, Proceedings National Academy of
Science, U.S.A. 72: 3825-3828, 1975 Mandelbrot, B.B., The fractal
geometry of nature, Freeman, San Francisco, 1982
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 23/25
Metze Konradin, R. L. Adam, M. L. de Castro Ramos Vallado, K. C.
Scarpelli, Neucimar Jernimo Leite, Irene G.H.Lorand-Metze, The
goodness-of-fit of the log-log-regression of the
minkowski-bouligand algorithm applied to routine cytology as a
prognostic factor, Fith International Symposium, Fractals in
Biology and Medicine, Locarno, Switzerland, March 12-15, 2008
Morariu V.V., C. Crciun, S. Neamu, L. Iarinca, C. Mihali, A Fractal
And Long-Range Correlation Analysis Of Plant Nucleus
Ultrastructure, Romanian Journal of Biophysics, Vol. 16, No. 4, pp.
243-252, Bucharest 2006 N Nidhi Sharma, Pranab Dey, Fractal
Dimension of Cell Clusters in Effusion Cytology, Diagn. Cytopathol.
2010;00: 000000. ' 2010 Wiley-Liss, Inc. O Oancea S., A. Rp, I.
Grosu, The fractal dimension and erythrocite aggregability, Lucrri
tiinifice - Medicin Veterinar, Universitatea de tiine Agricole i
Medicin Veterinar "Ion Ionescu de la Brad" Iai, Vol. 43 No. 2 pp.
445-449, 2000 Oancea S., D. Creang, A. Rapa, G. Pavel, Analysis of
the natural and induced echinocytosis for two species of mamals,
Lucrri tiinifice - Medicin Veterinar, Universitatea de tiine
Agricole i Medicin Veterinar "Ion Ionescu de la Brad" Iai, Vol. 49,
No. 8, pp. 77-81, 2006 P Parkinson I.H., Fazzalari N.L., Cancellous
bone structure analysis using image analysis, Austrian Physical
Engineering and Scientific Medicine,17: 6470, 1994 Plotnick Roy E.,
R.H. Gardner, W.W. Hargrove, K. Prestegaard, M. Perlmutter,
Lacunarity analysis: A general technique for the analysis of
spatial patterns, Physical Review, Vol. 53, No. 5, 1996 Pranab Dey,
Sambit K., Mohanty Fractal Dimensions of Breast Lesions on Cytology
Smears, Diagn. Cytopathol. 2003;29:85 86. 2003 Wiley-Liss, Inc.
Prigogine I, Stengers I, Order out of Chaos. Man's New Dialogue
With Nature, New York Bantam Books, 1984. Q R Rapa, Alina, S.
Oancea, D. Creang, Fractal Dimensions in Red Blood Cells, Turkish
Journal of Veterinary Animal Sciences, 29, pp. 1247-1253, 2005
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 24/25
Rutheford K.M.D., M.J. Haskell, C. Glasbez, R.B. Jones, A.B.
Lawrence, Fractal analysis of animal behaviour as an indicator of
animal welfare, Animal Welfare, Vol. 13, S99-S103, 2004 S Sabo
Edmond, A. Boltenko, Y. Sova, A, Stein, S. Kleinhaus, M.B. Resnick,
Microscopic Analzsis and Significance of Vascular Architectural
Complexity in Renal Cell Carcinoma, Clinical Cancer Research, Vol.
7, pp. 533-537, 2001 Sedlac Ondrej, O. Zmeskal, B. Komendova, P.
Dzik, The Use of Fractal Analysis for the Determination of Cell
Diameter Model Calculation, Harmonic and Fractal Image Analysis,
pp. 19-20, 2002 Sharma N., P. Dey, Fractal Dimension of Cell
Clusters in Effusion Cytology, Diagnostic Cytopatology, No. 10,
2010 Simeonov R., Computer-assisted fractal analysis of spontaneous
canine mammary gland tumours on cytologic smears, Trakia Journal of
Sciences, Vol. 5, No. 1, pp. 65-68, 2007 Soille Pierre, Rivest
J.-F., On the Validity of Fractal Dimension Measurements in Image
Analysis, Journal of Visual Communication and Image Representation,
Vol. 7, No. 3, pp. 217-229, Academic Press, Sep. 1996 Stefan Ion,
Prie Andrei, Badea Radu; Vertan Constantin, Evaluation of
trabecular bone texture changes attributed to aging on the plain
radiograph of calcaneus using fractal analysis, Harmonic and
Fractal Analysis, pp. 61-65, 2004 T Tambasco Mauro, Quantifying the
Architectural Complexity of Histology Specimens, Ryerson University
Department of Physics Colloquium, 2008 U V Vico De G., M. Cataldi,
P. Maiolino, S. Beltraminelli, G.A. Losa, Fractal Analysis of
Canine Trichoblastoma, Fractals in Biology and Medicine, Vol. IV,
Birkhauser Basel, 2005 Voronine D., E. Wendt, C. A. Heckman, S. O.
Uppal, Morphological fractal analysis of cell shape in cancer
chemotherapy, Fith International Symposium, Fractals in Biology and
Medicine, Locarno, Switzerland, March 12-15, 2008 W Weinstein R.S.,
Majumdar S., Fractal geometry and vertebral compression fractures,
Journal of Bone Mineralisation Research, 9: 17971802, 1994
-
Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i
prognosticul tumorilor 25/25
Wellman L. Maxey, Cytology and the Diagnosis of Neoplasia,
Proceedings of the 20th Waltham/OSU Symposium, 1996 X Y Yokoyama
Toshiro, A. Kawahara, M. Kage, M. Kojiro, H. Takayasu, T. Sato,
Image Analysis of Irregularitz of Cluster Shape in Cytological
Diagnosis of Breast Tumors: Cluster Analysis with 2D-Fractal
Dimension, Diagnostic Cytopathology, Vol. 33, No.2, 2005 Z