Studii (trialuri ) clinice Prof.dr. Doina Azoicăi
Studii (trialuri ) clinice
Prof.dr. Doina Azoicăi
Definiţie : studii analitice de apreciere a eficacităţii clinice a unor: * proceduri diagnostice (teste de depistare şi de precizare a
diagnosticului) * intervenţii preventive/curative tratamente medicamentoase / chirurgicale tehnici de reeducare tehnici de îngrijire * intervenţii de tip educaţional (schimbarea comportamentului /
modului de viaţă) Scopul : evaluarea efectelor/consecinţelor unei intervenţii Obiectivul : urmărirea relaţiei dintre intervenţie şi rezultatele ei
TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE
* preferate în practica clinică pentru promovarea unei noi intervenţii sau unei noi scheme de aplicare/combinare a intervenţiilor
Trialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie să fie în mod obligator precedate de:
formularea unui concept fundamental
cercetări in vitro şi in vivo de chimie, farmacologie, toxicologie (pe model animal)
cercetări de farmacologie umană prin :
studii de faza I : precizarea siguranţei şi toleranţei produsului (nr.mic de subiecţi) studii de faza II : precizează eficacitatea optimală a tratamentului studii de faza III : precizează eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate studii de faza IV :precizează (după comercializare) efectele pe termen lung
( indicaţii noi / efecte indezirabile
PRACTICA CLINICĂ :
1. PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI 2. ALEGEREA TERAPIEI (cea mai eficientă/ cea mai puţin nocivă) Rezultatele TRIALURILOR CLINICE COMPARATIVE
(cohorte "istorice"- studiate anterior, grupuri asemănătoare, acelaşi grup înainte/după tratament, pe grupuri "auto- selectate", )
TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau FĂRĂ RANDOMIZARE ÎNTREBARE : sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice ? care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu placebo / tratate cu alte
medicamente care sunt consecinţele aplicării rezultatelor unor "trialuri false "?
TRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATE
RANDOMIZAREA : repartiţia subiecţilor/ sau grupurilor de persoane în doua sau mai multe grupuri comparabile cu ajutorul unei metode bazate pe întâmplare (aleator) care vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un produs placebo
AVANTAJE : cea mai bună metodă de control a influenţei factorilor de confuzie cunoscuţi / necunoscuţi prin "diluarea“ lor (repartiţia egală a variabilelor în diferite grupe = anularea efectului asupra criteriului de raţionare diferenţa dintre cele două grupe este consecinţa factorului terapeutic studiat)
PROTOCOL
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECŢILOR
metoda de selecţie
mărimea eşantionului
stabilirea eşantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare după alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizată
5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boală; invaliditate; disconfort; insatisfacţie
ETAPE DE STUDIU
FORMULAREA IPOTEZEI
a) dacă este "A" atunci este şi "B"
A= variabila independentă (TRATAMENTUL) / factorul cu care opera investigatorul
B= variabila dependentă (RĂSPUNSUL TERAPEUTIC) - măsurat şi analizat aduce informaţii asupra eficienţei/ineficienţei tratamentului
b) ipoteza trebuie să se refere la problema cercetată pentru ca studiul să fie valabil în limita resurselor utilizate (timp, bani, personal, subiecţi investigaţi )
A IPOTEZA
POPULAŢIA STUDIATĂ
NEPARTICIPANŢI B PARTICIPANŢI
GRUP TRATAT C GRUP CONTROL
D
REZULTAT (efect benefic / fără efect)
CONCLUZII ( E )
ALEGEREA SUBIECŢILOR
Populaţia potenţială pentru a fi selecţionată în studiu
Populaţia(pacienţi)
la care se adresează studiul
Populaţia accesibilă studiului
Populaţia selecţionată în mod real pentru studiu
a) metoda de selecţie
- la întâmplare din populaţia“ţintă" (fapt care asigură extrapolarea rezultatelor la populaţia respectivă)
- voluntari din cohorte de pacienţi disponibili studiilor (ex.pacienţii spitalizaţi în clinicile universitare - fapt care asigură extrapolarea rezultatelor exclusiv la această populaţie)
* Criterii de includere după: - definiţia de caz - definiţia criteriilor de diagnostic ale bolii - criterii: vârstă, sexul, rasa ... (selecţia după aceste principii =
generalizarea rezultatelor numai la acest grup) * Criterii de excludere (realizează îndepărtarea cauzelor care pot
modifica calitatea datelor/ interpretarea lor) - patologie asociată - contraindicaţii pentru tratament - forme atipice; gravitate mai crescută/ mai redusă - posibilităţi reduse de supravieţuire până la sfârşitul studiului - imposibilitatea evaluării prin: prognostic rezervat într-un interval
scurt de timp; pacientul refuză participarea
b) mărimea eşantionului
- este calculată în funcţie de puterea testului statistic aplicat pentru analiza datelor (valoarea =95% şi =5%)
- cu cât mărimea eşantionului este mai mare cu atât puterea testelor statistice pentru evidenţierea diferenţei este mai mare (formula de calcul - vezi Cercetarea clinică - de la idee la publicare pg. 210- 216)
c) stabilirea eşantionului:
- probabilistic: tragere la sorţi (nr. aleatorii); periodică (1 din 2...); stratificare (după vârstă, sexe, ... ) şi tragere la sorţi
- non-probabilistic: includere consecutivă; includere voluntară
ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE Este totdeauna util ?
NU :
- prognostic previzibil (ex. meningita bacteriană)
- prognostic dificil de stabilit (ex. scleroza multiplă)
- eficacitatea estimată a medicamentului (antibiotice versus antitumorale)
- efect psihologic de observaţie (HAWTHORNE)
- ameliorare previzibilă (boli virale)
a) grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor:
- comparare cu o cohortă istorică: Cohorta istorică Cohorta actuală
Tratament A Tratament B
factori de confuzie: condiţii diferite de diagnostic; status general diferit al
populaţiei; acces diferit la serviciile medicale
- comparare cu grupuri geografic diferite Localitatea X Localitatea Y
Tratament A Tratament B
factori de confuzie ……….
b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament:
- compararea grupurilor înainte/după tratament
factori de confuzie în boli cu istorie naturală particulară (angor; sleroza
multiplă; lupus; cancere..)
- compararea grup tratat /grup ne-tratat
- grup tratat cu tratament standard (evident benefic)/tratament actual
- grup tratat cu tratament perimat/ tratament nou
metoda limitată de aspectele etice
- comparare grup cu tratament activ versus placebo
efectul placebo: poate fi întâlnit la grupul control ca un efect similar cu cel provocat de tratamentul activ
(ex. evaluarea eficacităţii medicaţiei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au primit: medicaţia activă (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A şi B = reducerea numărului de calorii ingerate )
ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI : a) administrarea non- aleatorie
- ex. studiu retrospectiv în cancerul pulmonar grup I : chirurgie + chimioterapie + radioterapie ; grup II: chirugie ; grup III: chirurgie+ radioterapie
b) administrare randomizată
- tabel cu numere aleatorii ex.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4
pacienţii vor primi în ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD
- randomizare pregătită anterior (utilizarea de plicuri închise)
- randomizare independentă de investigator: centralizată
- randomizare dupa criteriul cunoasterii tratamentului
* deschisă = cunoaşterea de catre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat
* simplu orb = pacientul nu ştie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat
*dublu orb = nici pacientul şi nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au administrat
* triplu orb = pacientul, medicul şi statisticianul nu cunosc tratamentul
Pacienţi
Eşantion de pacienţi
Participanţi Non-participanţi
Randomizare
T C
Pacienţi
Eşantion de pacienţi
Participanţi Non-participanţi Stratificare 18-35 ani 36-55 ani >55 ani Randomizare Randomizare T C T C T C
MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI
complianţa la tratament
co-intervenţia altor factori
pierderea din observaţie
schimbarea criteriilor de diagnostic
experienţa investigatorului în aprecierea: gravităţii bolii; criterii
de vindecare; ameliorarea stării pacienţilor; importanţa simptomelor
retragerea pacientului din studiu
pacientul s-a schimbat în alt grup de studiu
generarea diverselor tipuri de erori
ANALIZA REZULTATELOR
- compararea variabilelor dihotomice (proporţia evenimentelor în 2 grupe ) = testul
- compararea variabilelor continui = testul t
- diferenţe între perioada de supraveghere (sau alte diferenţe) = metoda analizei de
regresie Cox
- estimarea rezultatelor înregistrate ca o consecinţă a randomizării
- estimarea rezultatelor înregistrate în urma schimbărilor produse pe parcursul
studiului prin migrarea pacienţilor trataţi în diferite grupuri
- controlul diverselor bies-uri: de selecţie; complianţă...
Pacienţi
Bolnavi studiaţi
Participanţi Non-paticipanţi
Randomizare
Grup tratat Grup control
Complianţi Ne-complianţi Pierduţi Complianţi Ne-complianţi Pierduţi
Validitatea externă a studiilor randomizate terapeutice determinată de diferenţele dintre populaţia ţintă, grupele de participanţi şi grupele de
pacienţi ieşiţi din urmărire
RANDOMIZARE COMPARAŢI
REZULTAT CRITERIU DE APRECIERE
PREZENT ABSENT
INTERVENŢIE D A a b a + b
S T U D I A T Ă N U c d c + d
DIRECŢIA STUDIULUI
SUBIECŢI
S T U D I A Ţ I
LOT EXPERIMENTAL
LOT
MARTOR REZULTAT
CRITERIU DE APRECIERE
REZULTAT CRITERIU DE
APRECIERE
SUPRAVIEŢUIRE 1 AN
PREZENTĂ A B S E N T Ă
T R A T A M E N T D A a b a + b
A N T I C O A G U L A N T N U c d c + d
DIRECŢIA STUDIULUI
SUBIECŢI
P R E Z E N T Â N D
U N
A C C I D E N T
V A S C U L A R
C E R E B R A L
( A V C )
TRATAMENT
ANTICOAGULANT
FĂRĂ TRATAMENT
A N T I C O A G U L A N T
NUMĂR CAZURI
C U
S U P R A V I E Ţ U I R E
P E S T E 1 A N
Concepţie generală în
studiul clinic randomizat
Studiu clinic randomizat
Exemplu: Accident vascular
cerebral şi tratament
anticoagulant
PROTOCOL
TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE
ETAPE DE STUDIU
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECŢILOR
metoda de selecţie
mărimea eşantionului
stabilirea eşantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare după alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizată
5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boală; invaliditate; disconfort; insatisfacţie