SKRIPSI RUBIANI HENDARTA STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAM KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA DENGAN SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA - XYLITOL FAKULTAS FARMAS1 UNIVERSITAS AIBLANGGA 1987 ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
81
Embed
STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAM KECEPATAN …repository.unair.ac.id/10342/2/fulltext.pdf · skripsi rubiani hendarta studi pendahuluan peningkatam kecepatan melarut tolbutamida dengan
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
S K R IP S I
RUBIANI HENDARTA
STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAM KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA
DENGAN SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA - XYLITOL
FAKULTAS FARMAS1
UNIVERSITAS AIBLANGGA
1987
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
STUD I PENDARULUAN PENINOKATAN KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA DENGAN SISTEM
DISPERSI, SOLIDA TOLBUTAMIDA-XYLITOL
SKRIPSI
DIBUAT UNTUK MEMENUHI TUGAS AKHIR MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI
PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA
1987
oleh
RUBIANI HENDARTA 058210478 m i l i e:
Drs. A. RADJARAM
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
PRAKATA
Dewasa in i banyak metoda yang dikembangkan guna me -
ningkatkan kelarutan suatu obat yang sukar laru t dalam a ir
Tujuan peningkatan kelarutan tersebut dimaksudkan agar ke-
cepatan melarut dari bahan obat lebih besar sehingga pro
ses absorb3 i yang te r ja d i juga makin baik . Peningkatan
kelarutan obat tersebut didasarkan pada dua h a l, yaitu
peningkatan luas permukaan bahan ofcat yang kontak dengan
pelarut dan kelarutan bahan obat itu sen d iri. Kelarutan
bahan obat dapat ditingkatkan dengan menggunakan bent.uk
polim orf, bentuk garam, penambahan "s o lu b iliz in g ag en t",
dan dispersi solida.
Oleh karena itu pen elitian di bidang praform ulasi,
selama dua dekade terakhir in i lebih ditujukan terhadap
polim orfisa dari suatu bahan obat; mendispersikan bahan
obat yang sukar larut dalam pembawa yang mudah larut dalam
a ir ,
Dikatakan bahwa disp ersi solida lebih baik daripa-
da bentuk polimorf m etastabil, Karena pada bentuk p o li
morf metastabil akan mengalami transformasi menjadi ben
tuk s ta b il, yang mana kelarutannya lebih rendah.
Berdasar pada data di a ta s , maka dalam tugas akhir
ingin d i t e l i t i tentang pengaruh suatu pembawa yang mudah
larut dalam air (x y lito l) terhadap peningkatan kelarutan
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
dari bahan obat yang 3ukar larut (Tolbutamida) dengan mem
bentuk sistem disp ersi so lid a , Tidak sed ik it hambatan dan
kesukaran yang saya alami selama menyelesaikan tugas akhir
in i , teta p i karena kasih setiaNya akhirnya saya dapat me-
nyelesaikan tugas akhir in i ,
Pada kesempatan in i kami aampaikan rasa penghargaan
dan terima kasih yang sebesar-besarnya, terutama kepada
1 1 .2 . Larutan p a d a t ................... .............................................15
1 1 .3 . Senyawa dengan t i t i k lebur kongruen ............ ..16
1 1 .4 . Senyawa dengan t it ik ' lebur inkongruen............16
I I I . Tolbutamida ................................................................... ..18
1 1 1 .1 . S ifa t fis ik a kimia ...................................................18
11 1 .2 . Khasiat dan kegunaan............................................ ..19
IV, X y lito l .......................................................................... ..19
IV, 1 . .vSifat fis ik a k im ia ................................................ ..19
DAFTAR 131
M t I- 1 tL PE R PU STA K A A D
' 0 M1TERSITAS A 1R L A N 0 0 4 " S U R A B A Y A _____
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
h a l.
IV .2 . Kegunaan.................. ..........................................................19
BAB I I I . BAHAN, ALAT DAN METODA KERJA ...............................21
I . Bahan percobaan............ . ....................... t .................. ..21
I I . Alat - a la t .................................................................... ..21
I I I . Metoda kerja ................ ....................................... ........... 22
11 1 .1 . Pemeriksaan k u a lita t if dan k u a n tita tif bahan percobaan to lb u ta m id a .......... .. ..22
111 .2 . Pembuatan campuran tolbutamida dan X i l i t o l ..22
I I I . 3* Pembuatan diagram fasa tolbutamida danx y l i t o l ........................................................................... ..23
t* \ <IIIi'4 . Pemeriksaan dengan KLT ........................................ ..24
111*5. Penentuan p r o f i l j kecepatan melarut . . . . . . 24
BAB IV. HASIL PER0OBAAN DAN PENGOLAHAN DATA ...................27
I . Hasil id en tifik u si k u a lu tatif dan k u a n tita tif dari substansi tolbutamida ................................. ...... 2 7
I I . Pembuatan diagram fasa ................................. ............. 28
I I . 1. Hasil pemeriksaan dengan DSC ...............................28
I I . 1 .2 . Bentuk diagram fasa ...............................................29
I I I . Hasil pemeriksaan KLT ............................................... ..31
IV. Hasil penentuan p r o fil kecepatan melarut . . ..32
BAB V. FEMBAHASAN ............. .............................................................. ..44
DAFFAR IS I
(lanjutan)
v
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
BAB VI. KESIKPULAN
BAB V II. SARAH-I
BAB V III . RINGKASAN
DAFTAR LAMPIRAN
DAFTAR PUSTAKA
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
Tabel : halaman
1.1 ^-Perbandingan campuran tolbutamida danX y lito l ................................................................................... 22
■-JI T itik lebur tolbutamida dengan D SC ................... 27
I I I . Penetapan kadar tolbutamida ................... . .............. 28
IV. Suhu lebur untuk tia p -£ ia p perbandingan campupatf tolbutamida dan x y l i t o l ............................... 28
V* Suhu lebur untuk t ia p -t ia p perbandingan cam puran tolbu tam ida-xylitol yang dibuat dengan metoda peleburan .............................................................. 29
VI* ITilai absorbsi larutan tolbutamida padaberbagai panjang gelombang ...................................... 32
'VII) N ila i absorbsi larutan tolbutamida dariberbagai konsentrasi * * ........................ ....................... 34
V III. Jumlah kadar terlaru t (mg/100ml) dari substansi tolbutamida dengan sistem d isp ersi solida ..................................................................................... 3 ^
IX. Jumlah kadar terlaru t dari campuran f i s i ssistem d ispersi solida T : X « 30 : 70*. 37
X. Jumlah kadar terlaru t dari campuran f i s i sdari sistem d isp ersi solida T : X = 45 : 55 • • 38
DAFTAR TABEL
XI* Jumlah kadar terla ru t dari campuran f i s i s
dan sistem d isp ersi solida T : X = 70 : ; -3 0 . . 39
XII* Kadar tolbutamida terlaru t dalam larutanx y lito l .................................................................................. 39a
X III. Homogenitas kadar Tolbutamida dalam sistemdispersi solida ................................................................ 39a
v i i
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
Gambar : hal .
1. Efek ukuran p artik el terhadap peningkatan kece- patan melarut fenasetin dalam cairan lambung . . . 8
2 . Efek ukuran p artik el terhadap peningkatan absorbsi fenasetin dalam plasma ................... . ..................................... 8
3. P ro fil kelarutan glutetim ida dalam a ir ..................... 10
4. Diagram fasa campuran eutektik dua senyawa A & ‘B.. 15
5- Diagram fasa senyawa dengan t i t i k lebur kongruendari senyawa A dan B ............................................................... 16
6 . Diagram fasa senyawa dengan t i t i k lebur inkong- ruen dari senyawa A dan B ..................... . . . . . . . . . . . . . 17
7 . Diagram*fasa tolbutamida - x y lito l h asil perhi- tungan dengan DSC ...................................................................... 30
8 . KLT pada analisa k u a lita tif campuran dispersi solida yang t e r p i l i h ............................................................... 31
9 . Kurva absorbsi terhadap panjang gelombang dari larutan tolbutamida ............................................... .................. 33
10. Kurva absorbsi terhadap konsentrasi larutan t o l butamida ...................................................................... .................... 35
11. P ro fil kecepatan melarut subtansi tolbutamida, campuran f i s i s dan sistem d isp ersi solida pada perbandingan E^ .............. ............................................................ 40
12. P ro fil kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran f i s i s dan sistem d isp ersi solida pada perbandingan TX ........................................................................... 41
13. P ro fil kecepatan melarut subst. tolbutamida, campuran f i s i s dan d isp ersi solida .............................. 42
DAFTAR GAMBAR
v i i i
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
Gambar : h a l.
14. P ro fil kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran f i s i s dan sistem d isp ersi solida pada perbandingan E^, E£, dan T X ....................................................43
DAFTAR GAMRAR
( lanjutan )
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
BAB I
PENDAHULUAN
Dalam pertengahan abad ke 20 mulai banyak dibahas-'
tentang hubungan antara s ifa t fisik a-k im ia suatu sediaan
dengan ak tiv itas b io lo ^ is yang ditimbulkan. B io a v a ila b ili-
tas obat biasanya ditentukan oleh kecepatan pelepasan obat
dari bentuk sediaannya* Pelepasan obat dari bentuk sedian-
nya tersebut ditentukan oleh proses-proses seperti d ifu s i
obat dalam sistem , adsorbsi obat oleh komponen-komponen la
in dalam sistem , kecepatan melarut obat dan fak tor-fak tor
yang la in ( l ) .
Pada umumnya bahan obat baru dapat diabsorbsi apabi-
la telah larut dalam medianya, dengan demikian semakin ce -
pat proses terlarutnya bahan obat tersebut maka makih cepat
pula absorbsinya. Untuk bahan obat yang sukar larut dimana
kecepatan melarutnya lebih rendah daripada kecepatan ab -
se ib si menuju s irk u la si sistem ik maka kecepatan melarut me-
rupakan tahap penentu ("rate lim itin g step” ) dari seluruh
proses kinetik (2 ) ,
Noyes dan Whitney menyatakan bahwa kecepatan melarut
dipengaruhi oleh s i fa t fisik a-k im ia bahan obatnya antara
la in : pH, kelarutan, polim orf, bentuk amorf dan so lv a t,
bentuk garam, bentuk asara bebas dan bentuk basa bebas,
ukuran p a rtik e l, surfaktan (3 ) . Berdasarkan persamaan Noyes
- 1 -
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
- 2 -
dan Whitney tersebut diketahui bahwa kecepatan melarut ba
han obat berbanding lurus dengan luas permukaan partikel
dan kelarutan dari bahan obat tersebut. Oleh karena itu
ukuran partikel bahan obat akan mempengaruhi kecepatan me
larut dan absorbsi obat. Hal in i terutama pada bahan obat
yang sukar la ru t, makin k ecil ukuran p artik el obat b erarti
makin besar luas permukaan yang kontak dengan cairan b io lo -
g is , sehingga makin cepat larut dan makin cepat d iabsorbsi.
Selain itu pengecilan ukuran p artikel juga akan meningkat-
kan kelarutan dari bahan obat tersebut. Sebagai contoh
Griseovulvin dengan proses m ikronisasi dosis terapinya da*-
pat berkurang sampai 50%, selain itu juga dihasilkan kadar
obat dalam darah yang lebih besar dan lebih konstan. Contoh
la in adalah Spironolakton dengan reduksi ukuran p artik el
dosisnya dapat dikurangi menjadi separuhnya (4 , 5 , 6 ) .
Berbagai cara dapat dilakukan untuk memperkecil ukuran
p artikel bahan obat antara la in : penggerusan secara konven-
sio n a l, "b a ll m illin g ", m ikronisasi, bentuk^garam yang mu—
dah larut dalam a ir , membentuk d isp ersi so lid a . Dibanding-
kan dengan cara-cara pengecilan ukuran p artik el di a ta s ,
ternyata 3istem dispersi solida lebih menguntungkan (5 ) .
Sistem dispersi solida dibuat dengan cara m endispersi-
kan bahan obat yang sukar larut dalam pemhawa padat yang
mempunyai s ifa t inert dan mudah larut dalam a ir . Sebagai
contoh penggunaan sistem dispersi solida adalah kopresip i-
taai dari Tolbutamida dan PVP dengan perbandingan 1 :5 dan
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
- 3 -
1 : 1 0 memberikan kecepatan melarut yang lebih besar d a ri
pada Tolbutarnidanya sen d iri. Kemudian d isp ersi solida dari
Kloramfenikol dan Urea dengan kompoaisi 1 :4 menghasilkan
absorbsi yan^ lebih cepat dan leb ih tin g g i daripada K lo-
Kloramfenikol (7 ,8 ) . Pada sistem d isp ersi solida selain
pengecilan ukuran p a rtik e l, adanya pembawa yang mudah laru t
dalam a ir memudahkan kontak antara p artik el bahan obat
dengan media sehingga kelarutan bahan obat akan meningkat tg)
Seperti diketahui, Tolbutamida adalah golongan oral
hipoglikemik yang merupakan derivat dari Sulfonilurea dan
digunakan sebagai anti d iabetes. Kerugian dari penggunaan
Tolbutamida adalah sifatnya yang sukar la ru t dalam a ir se
hingga jarang digunakan (1 0 , 1 1 ) .
Nelson dan kawan-kawan mengemukakan bahwa peningkatan
kecepatan melarut in v itro dari Tolbutamida mempengaruhi
peningkatan kecepatan absorbsi atau jumlah Tolbutamida da
lam tubuh dan meningkatkan pula kecepatan penurunan kadar
gula dalam darah. Dalam penelitiannya yang la in , beberapa
tab let Tolbutamida yang menunjukkan perbedaan kecepatan me
larut menunjukkan adanya perbedaan efek b io lo g i yang diha-
silkan (1 2 ,1 3 ,1 4 )* Beruasarkan data-data di a ta s , dapat d i -
simpulkan bahwa kecepatan melarut dari Tolbutamida mefcupar-
kan tahap penentu bagi proses absorbsinya.
Tertarik dari permasalahan di atas serta melihat kenya-
taan bahwa sistem dispersi solida dapat meningkatkan e fe k t i -
f i t a s pengobatan terutama bagi bahan obat yang sukar la r u t ,
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
- 4 -
maka dalam lugas akhir in i ingin d i t e l i t i sampai seberapa*
jauh peningkatan kecepatan melarut Tolbutamida dengan s is
tem dispersi so lid a . Adapun pembawa yang digunfckan ad&lah
x y li t o l , karena x y li to l adalah gula alkohol yang mudah
larut dalam a ir , inert dan tidak menyebabkan peningkatan
gula darah sehingga dapat digunakan pada penderita d ia -
( 15, 16, 17) ♦
Adapun tujuan pen elitian yang dilakukan in i adalah
memperbaiki k elaru tan .. Tolbutamida dengan cara mendis-
persikan dilam pembawa yang mudah larut dalan a ir .
Metode yang digunakan untuk pembuatan dispersi s o l i
da Tolbutam ida-Xylitol adalah metode pelarutan, dimana
X y lito l dilarutkan dahulu dalam etanol panas kemudian Tol
butamida dicampurkan ke dalam larutan tersebut, sambil d i -
aduk homogen etanol diuapkan, setelah itu didinginkan se
cara mendadak dalam aseton-es kering.
Untuk menentukan h a sil d isp ersi solida dibuat diagram
fasa dengan "D iffe r e n tia l Scanning Calorimetry" dan penen-
tuan p r o fil kecepatan melarutnya.
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
I . Kecepatan melarut
Bila suatu obat diberikan per Oral dalam bentuk
padat, misalnya ta b le t , kapsul atau suspensi; atau se
cara intramuscular sep erti p e l le t , atau suspensi, maka
didapatkan bahwa kecepatan melarut dari bahan obatnya
akan men^on'orbl kecepatan absorbsinya. Dengan kata .. .
la in , kecepatan melarut merupakan tahap yang paling
lambat atau tahap yang menentukan absorbsi obat (17)*
Peristiwa hancur, melarut sampai proses absorbsi
obat ke dalam darah dapat digambarkan sebagai skema
berikut (18) :
K apsul/tablet granul/agregat serbuk
obat dalam larutan
absorbsi
N fobat dalam darah, jaringan,
cairan tubuh la in
- 5
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
- 6 -
Seperti te r lih a t pada skema di a ta s , obat dalam bentuk
padat harus melalui tahapan proses melarut terleb ih
dahulu dalam media yang ada sebelum dapat diabsorbsi
ke dalam darah atau cairan tubuh la in . Dengan demikian
untuk obat-obat yang sukar la r u t, dengan mempertinggi
kecepatan melarutnya, maka diharapkan mempertinggi ke
cepatan absorbsi obat dan jumlah obat yang terabsorbsi.
Dengan kata la in , dengan meningkatkan kecepatan mela
rut bahan obat akan dapat memperbesar e fe k t if ita s obat
tersebut ( 2 , 9 )•
Noyes dan Whitney menggambarkan kecepatan melarut
suatu bahan obat yang dirumuskan sebagai berikut ( 1 7 ,
19) : dC _ K „ , *dt ' K,S Ccs V (. i )
dimana . dC = ^eeepatan melarut persatuan waktu
K : konstanta yang menyangkut semua faktor
yang mempengaruhi sistem , m eliputi :
volume pelarut (V ), koefisien d ifu s i (D)
dan tebal lapisan film (h)
S : luas permukaan p artik el yang kontak de
ngan pelarut
cg : konsentrasi larutan jenuh
cfc : konsentrasi obat pada waktu t
Umumnya kondisi percobaan dibuat cg > c^., maka c . da
pat diabaikan terhadap c . Kondisi selama percobaan d i -
buat konstan, maka akan didapatkan persamaan yang lebih
sederhana yaitu :
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
- 7 -
dt “ K*S*cs (2 )
Dari rumus di atas dapat d ilih a t bahwa kecepatan mela
rut obat berbanding lurus dengan luas permukaan p a r ti
kel yang kontak dengan pelarut (S) dart kelarutan bahan
obat tersebut ( c ) .s
1 .1 . Ukuran partikel
Berdasarkan persamaan Noyes - Whitney, kecepatan
d iso lu si berbanding langsung dengan luas permukaan ba
han obat yang kontak dengan p elaru t, maka ukuran p a r ti
kel in i akan mempengaruhi kecepatan d iso lu si dan jumlah
obat yang terabsorbsi. Hal in i terutama untuk bahan obat
yang sukar la ru t, dengan memperkecil ukuran partikel ba
han obat akan meningkatkan luas permukaan bahan obat yg
kontak dengan media d is o lu s i , akibatnya kecepatan d iso -
lusinya akan meningkat ( 4 , 6 ) .
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
- 8 -
Gambar 1 : Efek ukuran p artikel terhadap peningkatan kecepatan melarut fenasetin dalam cairan lambung.
Pacta gambar 1 te r lih a t bahwa partikel dengan ukuran 0 ,1 1 -
0 , 1 5 rani ternyata mempunyai kecepatan melarut + 1 - 2 k a li
Xebih besar daripada p artik el dengan ukuran 0 , 5 0 - 0 , 7 1 mm,
(17) Selanjutnya Prescot dkk. pada tahun 1970 melaporkan
tentang psngaruh ukuran p artikel terhadap b io a v a ila b ilita s
obat.
Gambar 2 : Efek ukuran partikel terhadap peningkatan absorbs! fenasetin dalam plasma.
ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga
Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA
- 9 -
Gambar 2 menunjukkan bahwa. absorb3 i fenasctin dengan ukur-
an partikel 75 mikron lebih besar + 7 k a li dibandingkan