STEROIDI CORTICOSURRENALICI •GLUCOCORTICOIDI: cortisolo corticosterone •MINERALCORTICOIDI: aldosterone desossicorticosterone •ANDROGENI: deidroepiandrosterone* testosterone* androstenedione* •[ESTROGENI]; •NUMEROSI PRECURSORI A BASSA ATTIVITA’
STEROIDI CORTICOSURRENALICI•GLUCOCORTICOIDI: cortisolo
corticosterone
•MINERALCORTICOIDI: aldosterone
desossicorticosterone
•ANDROGENI: deidroepiandrosterone*
testosterone*
androstenedione*
•[ESTROGENI];
•NUMEROSI PRECURSORI A BASSA ATTIVITA’ BIOLOGICA
*parzialmente convertiti ad estrogeni dall’aromatasi periferica ( es. tessuto adiposo). (Principale fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa).
• 60-80% del colesterolo utilizzato proviene dalla circolazione
• alti livelli di recettore per le LDL
• reazioni per lo più catalizzate da ossidasi a funzione mista
(richiedono P450, NADPH, O2).
• La secrezione è proporzionale alla biosintesi
BIOSINTESI DEGLI STEROIDI CORTICOSURRENALICI
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ACTH
AVP (Arg-VP) CRH
+
+GPLC
+
IP3, DAG
GAC
cAMP+
+POMC
ACTHCORTISOLO
--
-
IPOTALAMONucleo paraventricolare
Eminenza mediana
IPOFISI
FEED-BACK NEGATIVO DA GLUCOCORTICOIDI•Feed-back rapido (secondi, minuti) : sull’ipofisi
Meccanismo non noto
•Feed back lento: sull’ipofisi e sull’ipotalamo
Meccanismo di inibizione della trascrizione di: ACTH
CRH
recettori per CRH
REGOLAZIONE RILASCIO ACTH
•Feed-back negativo da glucocorticoidi
•Ritmo circadiano
•Stimolazione da eventi stressanti
RITMO CIRCADIANO NELLA SECREZIONE DI ACTH E GLUCOCORTICOIDI
•Picchi prima del risveglio e dopo i pasti
•Influenza della luce
HpothalamusCRH neuronsHpothalamusCRH neurons
Anterior PituitaryCorticotropes
Anterior PituitaryCorticotropes
Adrenal CortexFasciculata CellsAdrenal CortexFasciculata Cells
Immune SystemLymphocytes
Macrophages/MonocytesNeutrophils
Immune SystemLymphocytes
Macrophages/MonocytesNeutrophils
Cortisol
IL-1IL-2IL-6
TNF-
IL-1IL-2IL-6
TNF-
AVP CRH
ACTH
Peptidi oppiacei- Stress, caldo, freddo
infezioni
HPA AXIS
G ACcAMP
Sintesi steroidi
(Angiotensina II)
(zona glomerulosa)
Corticale del surrene
Risposta acuta (secondi, minuti)
Aumentata disponibilità di colesterolo per gli enzimi biosintetici
Risposta cronica (ore, giorni)
Aumentata espressione di enzimi biosintetici
In assenza di ACTH: atrofia della zona fascicolata/reticolare
ACTH (recettore MC2R)
neosintesi
LDLmembrane
COLESTEROLO *
Star
+
PStar
ACTHPREGNENOLONE
STEROIDI
*P450 SCC (CYP11A1)
•Rate-limiting step
• P450 SCC. = cytochrome oxidase P450 cholesterol sidechain cleavage enzyme
•Star = Steroidogenic Acute Regulatory Protein
Mutations in Star: congenital lipoid adrenal hyperplasia
++
•75% legato a CBG
5% Legato ad albumine
20% libero
Se [cortisolo]p > 20-30 g/dl, CBG si satura : cortisolo libero
[i glucocorticoidi sintetici si legano per lo più all’albumina]
•t 1/2: 60-90 min
•Metabolismo:cortisolo
cortisone Fegato
RENE 20% FEGATO 80%
Numerosi metaboliti
coniugazione
Eliminazione renale
D N A
Regione di controllo dell’attivazione genetica
NH2
Regione per il legame con il DNA
ormone
Regione cardine
Sito di legame per l’ormone
COOH
NH2
Sito del legame del DNA esposto
COOH
Proteine inibitorie
(Hsp90, Hsp70, IP)
Proteine inibitorie
I R
I R
I I
R
R
R
R
CITOPLASMA
NUCLEO
mRNA
DNA
EFFETTI METABOLICI:
mediati da attivazione trascrizionale
EFFETTI ANTIINFIAMMATORI:
mediati da repressione trascrizionale
Possibilità di sviluppo molecole antiinfiammatorie senza effetti metabolici?
(rene, colon, gh. salivari e sudoripare)
Cortisone Cortisolo Aldosterone
11 -idrossisteroide deidrogenasi
Recettore per i mineralcorticoidi
Attivazione trascrizionale
•Mutata nella “sindrome da apparente eccesso di
mineralcorticoidi”
•Inibita dall’acido glicirrizico (liquerizia)
+ +
COLESTEROLO
ACTH; angiotensina II
Aminoglutetimide
PREGNENOLONE
17 IDROSSIPREGNENOLONE
DEIDROEPIANDROSTERONE
+
-
-Trilostano
Progesterone 11-Desossi-corticosterone
corticosterone
Idrocortisone(Cortisolo)
aldosterone
-Metirapone
Angiotensina II
17 idiossi-
progesterone
11 desossi-cortisolo -
Metirapone
Andro-
stenedione
Testosterone
EstroneEstriolo
Estradiolo
METIRAPONE (Inibitore sintesi cortisolo)
Inibitore della 11 - idrossilasi
Accumulo 11 – desossicorticosterone e 11-desossicortisolo
Mancato feedback ACTH
Valutazione capacità di secernere ACTH
MITOTANO
Azione citotossica sulle cellule surrenali secrezione ormoni
Terapia dei tumori surrenalici inoperabili
AMINOGLUTETIMIDE
COLESTEROLO // PREGNENOLONE
Riduzione della sintesi di tutti gli steroidi
(inibizione anche 11 idrossilasi ed aromatasi)
KETOCONAZOLO
Inibitore non selettivo della sintesi di steroidi
(inibizione sintesi pregnenolone, inibizione idrossilasi 11, 21, 17)
Inibizione sintesi cortisolo, androgeni, estrogeni
Aumento sintesi progesterone (ed aldosterone)
Aumento rapporto estradiolo/testosterone (meccanismo diverso)
Attività maggiore per gli enzimi fungini
TRILOSTANO
PREGNENOLONE // PROGESTERONE
Anche inibizione vie glucocorticoidi, androgeni/estrogeni
effetto simile alla aminoglutetimide
Aromatasi: P450 arom/
reduttasi indotta dalle gonadotropine
Localizzata nell’ER di:
•Cellule della granulosa ovarica
•Sinciziotrofoblasti
•Adipociti
•Cellule del Sertoli e di Leydig
•Varie regioni cerebrali
•Mammella
Aromatasi
Feedback loops
MENSTRUAL CYCLE
I RECETTORI PER GLI ESTROGENI
ER ACTIVATION DOMAIN- DNA BINDING – HINGE - LIGAND BINDING
ER 21% IDENTITY - 83% - 8% - 53%
Sono possibili sia omo- che eterodimeri. Numerose varianti di splicing
agonistiantagonisti
coactivators
corepressors
Attivazione ligando-indipendente:
Fosforilazione da parte di MAPK o Akt
ATTIVAZIONE LIGANDO-DIPENDENTE
SERMS (SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS)
TAMOXIFENE, TOREMIFENE
Agonista: osso, fegato, endometrio Antagonista: tutti gli altri tessuti
Utilizzato per la terapia e la prevenzione del Ca mammario
RALOXIFENEAgonista: osso, cuore, fegato Antagonista: mammella
Non attivo a livello dell’endometrio
Utilizzato in post-menopausa: prevenzione dell’osteoporosi e del rischio cardiovascolare
Effetti Collaterali: sintomi simil-influenzali
vampate di calore
crampi muscolari
edema periferico
aumentato rischio di tromboembolie
ANTIESTROGENICLOMIFENE
Antagonista/ agonista inverso
Stimolazione rilascio gonadotropine
Aumento del reclutamento follicolare
Trattamento della sterilità anovulatoria in donne con asse ipotalamo-ipofisi-ovaio funzionante
Effetti collaterali:
Iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple
Disfunzione della fase luteinica
Vampate di calore
Disturbi della visione
Aumentato rischio di carcinoma ovarico
ANTIESTROGENI
FULVESTRANT
Antagonista recettoriale, aumenta anche la degradazione di ER
Utile nel carcinoma mammario resistente al tamoxifene
Effetti collaterali:
Vampate di calore
Effetti GI
Cefalea
faringite
ANTIESTROGENIINIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ESTROGENI
Inibitori dell’aromatasi: steroidei (formestano, exemestano)
non steroidei (anastrozolo, letrozolo)
Terapia/ prevenzione secondaria Ca mammario
Non aumentano rischio di carcinoma endometriale
Non aumentano rischio di trombosi venosa profonda
Vampate di calore
Effetti a lungo termine sull’osso ed il profilo lipidico non determinati
Recettori per i progestinici
PR-A
PR-B
Splicing alternativo di un unico gene
Attività biologica distinta
ANTIPROGESTINICIMIFEPRISTONE (RU486)
Antagonista competitivo recettore progesterone A e B
(Antagonista competitivo recettore glucocorticoidi ed androgeni)
Interruzione precoce della gravidanza (in associazione con prostaglandine)
Altri usi potenziali: induzione del travaglio
trattamento leiomiomi uterini
trattamento endometriosi
trattamento CA mammella
contraccezione post-coitale
ONAPRISTONE
Antagonista selettivo recettore progesterone A e B
BIOSINTESI
DEGLI
ANDROGENI
BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI
Testosterone: principale androgeno secreto dalle gonadi e dal surrene. Perifericamente può essere convertito a:
arom
atas
i5-reduttasi
estrogeni Diidrotestosterone
Principale responsabile dell’attività androgena
( maggiore affinità per il recettore; stabilità del complesso ormone-recettore)
Androstenedione
Deidroepiandrosterone affinità per il recettore trascurabile
Androsterone
METABOLISMO DEGLI
ANDROGENI
IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI
PREPARAZIONI TERAPEUTICHE DI ANDROGENITESTOSTERONE
Rapido metabolismo epatico
ESTERI DEL TESTOSTERONE
Testosterone enantato o cipionato: preparazioni deposito.
Ampie fluttuazioni nei livelli sierici
Testosterone undecanoato: possibile anche somministrazione per os
(assorbimento per via linfatica)
ANDROGENI ALCHILATI
Somministrazione per os. Metabolismo più lento
Meno androgenici del testosterone. Epatotossicità
FARMACI ANTIANDROGENI
Bicalutamide*
*progestinico
FARMACI ANTIANDROGENI
FLUTAMIDE e BICALUTAMIDE
Trattamento del Ca prostatico metastatico (e dell’irsutismo)
Bicalutamide meno epatotossico, miglior profilo farmacocinetico
FINASTERIDE, DUTASTERIDE
Trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, calvizie, irsutismo
Possibile impotenza (non frequente)
CIPROTERONE ACETATO
Trattamento dell’irsutismo
INIBITORI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI?
BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE
Nor
METABOLISMO DELLE CATECOLAMINE