Sperimentazioni nell’uomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al 31.5.98 Fase Definizione % CUF I Farmacologia clinica e tossicità (dose finding) 5.2 II Indagine clinica iniziale dell’effetto del trattamento 8.7 III Valutazione del trattamento su larga scala 67.4 IV Farmaco-vigilanza, osservazioni post-marketing 18.4
80
Embed
Sperimentazioni nelluomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al 31.5.98 Fase Definizione % CUF IFarmacologia clinica e tossicità (dose finding)
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Sperimentazioni nell’uomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al 31.5.98
Fase Definizione % CUF
I Farmacologia clinica e tossicità (dose finding) 5.2
II Indagine clinica inizialedell’effetto del trattamento 8.7
III Valutazione del trattamento su larga scala 67.4
IV Farmaco-vigilanza,osservazioni post-marketing 18.4
Clinical investigation undertaken in development of an antiarrhythmic device
its clinical application, and its commercial release.
AT LEFT: the phases of clinical evaluation and subsequent process.
AT RIGHT: other investigations performed for scientific inquiry.
IN THE MIDDLE: Interrelations between the processes and their relations to practice
guidelines, clinical usefulness, and post-marketing studies
from: Saksena: Circulation, 91(7)1995. 2097-2109.
SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III
Sperimentazioni Non Controllate
Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate:
con Controlli Paralleli
con Controlli Storici (HCT)
Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)
SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III
Sperimentazioni Non Controllate
Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate:
con Controlli Paralleli
con Controlli Storici (HCT)
Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)
SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE
Tutti i pazienti elegibili ricevono la terapia
sperimentale. (Non c’è diretto confronto con
pazienti trattati in altro modo).
Gli effetti della terapia sperimentale sono valutati
in confronto al decorso abituale della malattia,
(che si ritiene noto)
SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE
“ finché io viva, mai scorderò l’emozione con la
quale ho licenziato dalla mia Clinica i primi
malati guariti da endocardite lenta, dalla terribile
malattia che fino a poco tempo fa ci obbligava a
preannunciare come inevitabile e fatale la morte”
Cesare Frugoni
SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE: LIMITI
Variabilità prognostica delle malattie:
mortalità nella polmonite di comunità(1): 10.2% (da 0.4 a 31%, in 5 classi di rischio)
Evoluzione in AIDS a 9 anni dalla diagnosi di infezione(2): 62% (da 3.6 a 100%) , correlata a CD4 e HIV RNA
(1) Fine MJ & al. N Engl J Med 1997; 336: 243-50(2) Mellors JW & al. Ann Intern Med 1997; 126: 946-54
LE SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE SONO PROSPETTABILI SE:
malattia con decorso prevedibile ad esito fatale
efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali
effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio
assenza di trattamenti alternativi di confronto
plausibilità biologica e farmacologica di efficacia
Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343
SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE:
Impiegate anche come sperimentazioni di fase II di trattamenti oncologici su end points surrogati (1) (dimensioni del tumore; markers sierologici)
Un esempio recente: Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the DiBella Multitherapy.): results of phase II trials in Italy (2)
(1) Simon R. Control Clin Trials 1989; 10: 1(2) BMJ 1999; 318: 224
SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III
Sperimentazioni Non Controllate
Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate:
- con Controlli Paralleli
- con Controlli Storici (HCT)
Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)
Eligiblepts
Consent to berandomized
YES
NO
Randomallocation
Notenrolled
A
B
(RCT) :Parallel design
SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE,
non randomizzate , con controlli paralleli
La terapia sperimentale e quella di controllo sono
assegnate a due gruppi di pazienti e i risultati sono
valutati comparativamente;
l’assegnazione non è random e segue altri criteri
(es: giorni di ricovero pari o dispari).
L’assegnazione non random dei trattamenti è
prevedibile e può essere modificata dalla preferenza
del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i
gruppi a confronto non sono più comparabili
SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE, NON RANDOMIZZATE, con CONTROLLI PARALLELI:
LIMITI
SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III
Sperimentazioni non controllate
Sperimentazioni controllate, non randomizzate:
con controlli paralleli
con controlli storici (HCT)
Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)
Historical Control TRIAL (HCT)
B: Controls who had received standard therapy
A. Eligible pts who receive the
experimental treatment
Comparison between A and B
retrospective data from medical records
Sperimentazioni con controlli storici (HCT)
TRATTAMENTOSPERIMENTALE
ESITO
selezione
POPOLAZIONE
Tempo
Disegnodello
studio
selezione
POPOLAZIONE
Dati retrospettivi,dalle cartelle
CONTROLLI TRATTATI
CampioneCampione ESITO
SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT)
Tutti i pazienti eligibili ricevono il trattamento
sperimentale.
Servono come controlli pazienti osservati in
precedenza e trattati con terapia tradizionale
I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito
ricavati dalle cartelle cliniche
SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT):
LIMITI
Bias versus risultati falsi positivi: i pazienti che rice-
vono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di
progressi diagnostici e terapeutici successivi al
periodo di osservazione dei controlli
Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle
cliniche
SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III
Sperimentazioni non controllate
Sperimentazioni controllate, non randomizzate:
- con controlli paralleli
- con controlli storici (HCT)
Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)
RCT
Campione
POPOLAZIONE
selezione
random
TRATTAMENTI
ESITO
ESITO
sperimentale
di controllo
Rilevanza:• trattamento sperimentale innovativo• severità della malattia• non altre terapie di consolidata efficacia
SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE E RANDOMIZZATE (RCT)
La terapia sperimentale e quella di controllo sono
assegnate “random” ai pazienti elegibili, secondo
un disegno parallelo o di altro tipo.
L’assegnazione random favorisce la comparabilità dei gruppi
THE MACHINERY OF A PROPERLY RANDOMISED TRIAL
No foreknowledge of treatment allocation
No bias in patient management (no difference in the use
of other treatments)
Unbiased outcome assessment (intention to treat
analysis)
No post-randomisation exclusions
From: Collins R & al, in Maynard A & Chalmers I Eds. Non-random reflections on Health Services Research. BMJ Publ 1997: 197-230
Valutazione di un RCT:
METODOLOGIA
Disegno*
Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.
Preferenze dei pazienti*
End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*
Doppio cieco: possibile?*
Sample size: megatrial*
Rapporti con lo Sponsor*
(RCT) DESIGN
Con disegno parallelo (il più comune):
i pazienti eligibili consecutivamente osservati in un
determinato periodo di tempo sono randomizzati al
trattamento sperimentale o a un trattamento di controllo.
I risultati vengono valutati comparativamente
(RCT) ; parallel design: GISSI 1
11.806 ptswith AMI
Random
Streptokinase4865
Standard4878
Deaths %
10.7
13.0
Lancet 1994; 343:1115
p = 0.0002
(RCT) DESIGN
Con disegno fattoriale valutano due (o più) trattamenti
sperimentali contemporaneamente:
I pazienti vengono randomizzati a ricevere
a) il primo trattamento sperimentale (A) , o
b) il secondo trattamento sperimentale (B) , o
c) entrambi (A + B) , o
d) un trattamento di controllo
che non include né A né B
(1) Jadad A. Randomised Controlled Trials, BMJ Books 1998: 18
RCTs: Factorial design, GISSI 3
Nitrates4731
Lisinopril4713
Nitrates +Lisinopril
4722
Neither4729
19.394 ptsafter AMI
Random(4 arms)
Deaths %
7.0
6.6
6.0
7.2Lancet 1994; 343:1115
(RCT) DESIGN
Con disegno cross-over:
ognuno dei pazienti riceve in tempi successivi il trattamento
sperimentale e quello di controllo;
l’ordine con cui i pazienti ricevono i trattamenti è
randomizzato (1).
Possibile in malattie croniche stabili (es: angina stabile;
epilessia; asma) e per trattamenti senza “carry over effect”.
(1) Sibbald B & al. BMJ 1998; 316: 1719
RCTs: Cross-over design.
Eligible ptswith asthma
287Random
INF.VAC
Placebo
Placebo
INF.VAC2 wks 2 wks
Nicholson KG & al. Lancet 1998; 353: 326
A safety placebo-controlled, double-blind trial
of influenza vaccine (INF.VAC) in asthma
Valutazione di un RCT:
METODOLOGIA
Disegno*
Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.
Preferenze dei pazienti*
End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*
Doppio cieco: possibile?*
Sample size: megatrial*
Rapporti con lo Sponsor*
(RCT): preferenze dei pazienti
I pazienti eligibili possono non accettare di partecipare a un
RCT perché preferiscono uno dei trattamenti in studio o
perché non accettano l’idea del placebo (1).
Esistono, ma sono raramente usati, modelli di RCT che
rispettano le preferenze dei pazienti (2)
(1) Welton AJ & al. BMJ 1999; 318: 1114(2) Torgerson DJ & al BMJ 1998; 316: 360
When perform an Utility-Sensitive decisions ?
- There are major differences in outcomes (eg: death vs disability).
- There are major differences in the likelihood and impact of complications.
- Choices involve trade-offs between near-term and long-term outcomes.
- One of the choices can result in a small chance of a grave outcome.
- The apparent difference between options is marginal
- A patient is particularly averse to taking risks
- A patient attaches unusual importance to certain possible outcomes
Kassirer JP: NEJM 1994; 330: 1895
(RCT): patient preference trial
da: Schmoor C & al. Stat Med 1996; 15: 263
(RCT): patient preference trial
Nicolaides K & al. Lancet 1994; 344: 435
Choices of women requesting first-trimester fetal karyotyping (1990-93). (Arrows: publications reporting harm due to chorion villus sampling)
Disegno*
Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti*
End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*
Doppio cieco: possibile?*
Sample size: megatrial*
Rapporti con lo Sponsor*
Valutazione di un RCT:
METODOLOGIA
malattiaEnd Pointsurrogato
Esito
malattia
End Pointsurrogato
Esito
End points surrogati
Da: Fleming TR, Ann Intern Med 1996;125:605-613
trattamento
trattamento
#
End point surrogati
(1) Epstein AE & al. JAMA 1993;270:2451(2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605
Surrogate end points can be used in phase 2 screening trials for identifying whether a new intervention is biologically active.
In definitive phase 3 trials, except for rare circumstances in which the validity of the surrogate end point has already been rigorously established, the primary end point should be the true clinical outcome.
From Fleming TR & al. Ann Intern Med 1996; 125: 605
Valutazione di un RCT:
METODOLOGIA
Disegno*
Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.
Preferenze dei pazienti*
End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*
Doppio cieco: possibile?*
Sample size: megatrial*
Rapporti con lo Sponsor*
Two RCT of endoscopic variceal sclerotherapy (EVS) in cirrhosis:
No.of No. of sham controls procedures in each controlEVS for: Prevention of 138 11first bleeding (1)
Prevention ofrebleedfing (2) 131 10 *
* including 43 for active bleedingVA Cooperative Variceal Sclerotherapy Group:
sham therapy in controls to maintain the single-blind design
Valutazione di un RCT:
METODOLOGIA
Disegno*
Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.
Preferenze dei pazienti*
End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*
Doppio cieco: possibile?*
Sample size: megatrial*
Rapporti con lo Sponsor*
Megatrial
Sempre più frequenti Sample size > 1.000 ->10.000 Multicentrici (> 100 ->1000) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare
differenze di efficacia minime fra i trattamenti.
da: Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348
Important results that could be established only by megatrial
Antiplatelet therapy for patients at high risk of suffering
occlusive vascular disease
Thrombolysis for AMI
Lack of significant benefit of Mg infusion in suspected AMI
Tamoxifen adjuvant therapy for early breast cancer (stage
I/II)
Peto R & al. J Clin Epidemiol 1995; 48: 23
Megatrial: PROBLEMI
Differenze fra i centri nelle terapie associate al trattamento sperimentale.
Eterogeneità clinica interna ai gruppi a confronto (1) : il trattamento sperimentale potrebbe essere inutile o dannoso in qualcuno dei sottogruppi (2)
Se sponsor industriale: possibile publication bias; nelle pubblicazioni: esposizione e commento “ottimistici” dei risultati (3).
(1) Charlton B. J R Coll Physicians Lond 1995; 29: 96(2) Lubsen J & al. Control Clin Trials 1989; 10: 151S(3) Silverstein FE & al. Ann Intern Med 1995; 123: 241
Valutazione di un RCT:
METODOLOGIA
Disegno*
Randomizzazione: assegnazione non prevedibile.
Preferenze dei pazienti*
End points (clinicamente rilevanti o surrogati)*
Doppio cieco: possibile?*
Sample size: megatrial*
Rapporti con lo Sponsor*
Da: BMJ 1998; 317:1231
Rapporti con lo sponsor
RAPPORTI CON LO SPONSOR
Publication bias: RCTs negativi spesso non pubblicati (1)
Publication delay: RCTs negativi pubblicati in ritardo (2)
Covert duplicate publication: ripubblicazione non dichiarata di uno stesso RCT con risultati positivi (3)
(1) Easterbrook et al Lancet 1991;337:867;(2) Stern et al BMJ 1997;315:640(3) Tramer et al BMJ 1997; 315:635
RAPPORTI CON LO SPONSOR
…. The study was designed, conducted, analyzed and interpreted independently from the funding source.
The funding source did not influence the decision to publish the results of the trial
The ICAI Study Group. Ann Intern Med 1999;130:412
RAPPORTI CON LO SPONSOR
La pubblicazione preferenziale dei trial positivi determina una distorsione “ottimistica” della valutazione di efficacia dei nuovi trattamenti.
Possibili risultati falsi-positivi di eventuali meta-analisi (1)
Un tentativo editoriale di correggere questo problema, che è avvertito come molto serio “ Amnesty for unpublished trial” (2)
(1) Naylor CD. BMJ 1997; 315: 617(2) Smith R. BMJ 1997; 315: 622
An amnesty for unpublished trials:
Send us details on any unreported trials
This month over 100 medical journals around the world are inviting readers to send information on unpublished trials. This amnesty should have important benefits for patients. Why?
Reports of properly conducted randomised controlled trials are the foundation of effective health care, but many are not submitted for publication.
British Medical Journal Volume 315(7109) September 13, 1997 p 622
Unreported trial registration form
Register any controlled trial which has not been published in full, including trials that have been published only as an abstract. Registration can be undertaken by anyone able to provide registration information, even if they are unable to provide the actual trial data. Please complete one form for each trial being registered.
Trial details Approximate number of participants in the trial: ______________________________ Type of participants (eg people with head injury, at risk of breast cancer): ___________________________________________________________________________ Type of intervention (eg steroids versus placebo, annual mammography versus standard practice): ______________________________ versus ______________________________
Please post or fax registration forms to: Medical Editors' Trial Amnesty, BMJ Editorial Department, Tavistock Square, London WC1H 9JR. Fax: 44 (0) 171 383 6418. Alternatively the information can be sent by email to: [email protected] Richard Smith Editor, BMJ Ian Roberts Director Child Health Monitoring Unit, Institute of Child Health, London WC1N 1EH
Medical Editors Trial Amnesty
To minimise the effects of biased reporting, systematic reviews need to be based on as high a proportion as possible of relevant studies. Because of the potentially Important health care consequences of excluding re-levant unreported trials, many of the world's major medical journals, including the BMJ, The Lancet, and Annals of Internal Medicine, have joined together in calling an amnesty for unpublished trials. The amnesty was launched on 19 September ‘97 at the International Congress on Biomedical Peer Review in Prague, and many journals are carrying an editorial urging registration of unreported trials. Any help that users of The Cochrane Library can give to publicise the medical editors' unpublished trials amnesty will be appreciated. Unreported controlled trials can be registered by completing and returning an unreported trial registration form. This form is being distributed by all the journals supporting the amnesty, and h is also being made available through The Cochrane Library and being distributed widely at relevant conferences and meetings. The form asks only for a few vital pieces of information (contact details, number of randomised partici-pants, type of patients, type of intervention). No results of research are requested on the registration forms.Details provided through the forms will be made publicly available on journal and other web sites, and in other ways If further information on a trial is required, for example by people preparing systematic reviews, this can be sought directly from the contact person(s) named on the registration form. As an indication of the importance attached to these efforts to improve the validity of Cochrane Reviews by inclusion of unpublished data. Update Software and the UK Cochrane Centre are offering a limited number of complimentary subscriptions for The Cochrane Library for one year. These will be awarded to the 10 people who provide data which lead to the most substantive changes in the totality of evidence contained in any Cochrane Review. Applications should be forwarded to Mark Start at Update Software, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG by the contact reviewer of the candidate Cochrane review.
The Cochrane Library - 1999 Issue 2, Page 1
Metodologia scientifica corretta ?
Liceità del placebo, se previsto ? *
Consenso informato ? *
Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?
Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?
Valutazione di un RCT: ETICA
Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e
all’invasività dei trattamenti? Garanzia di ritiro volontario dal trial senza
penalità o perdita di benefici ?
Valutazione di un RCT: ETICA
Uso non etico del placebo: ESEMPI
In un RCT di Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS (1)
In un RCT di rTPA vs placebo nell’IMA (2)
In 15 RCTs di terapie anti-HIV vs placebo in gra-vide per la prevenzione dell’infezione perinatale, in Africa e in Asia (3)
(1)Palestine A & al Ann Intern Med 1991;115: 665(2) Geraci E Lancet 1989; 336: 1069; (3) Lurie P et al NEJM 1997; 337: 853
Uso non etico del placebo
Recentemente, sono stati condotti a termine trial contro placebo di vari trattamenti anti‑HIV in donne gravide, per la prevenzione dell'infezione perinatale in decine di migliaia di donne nel terzo mondo, benchè fosse ben dimostrata l'efficacia preventiva di un regime di Zidovudine (25, 26)
25) Angeli M. The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med 1997;337: 847‑9
26) Luríe P. & al. Unethical trial of interventions to reduce perinatal transmission of the human immunodeficiency virus in developing countries. N Engl J Med 1997; 337: 853‑6
Uso non etico del placebo
Il trial ASSET di trombolisi con TPA nell'infarto miocardico, valutato contro placebo benchè già due grandi trial avessro dimostrato l'efficacia della Streptokinasi (23,24)
23 Hine LK. Altepiase versus Placebo in myocardial infarction Lancet 1988; IL 1318 (Letter)
24 Geraci E. Enrolment in trial of thrombolysis Lancet 1989; 336: 1069 (Letter)
Is it ethical to use a placebo?
The answer to this question will depend, I suggest, upon whether there is already available an orthodox treatment of proved or accepted value. If there is such an orthodox treatment the question will hardly arise, for the doctor will wish to know whether a new treatment is more, or less, effective than the old, not that is more effective than nothing.
Hill AB BMJ 1963;1:1043
Metodologia scientifica corretta ?
Liceità del placebo, se previsto ? *
Consenso informato ? *
Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?
Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?
Valutazione di un RCT: ETICA
Consenso informato:PROBLEMI
Realmente informato ?
Pazienti con malattie a prognosi inesora-bilmente fatale: quanti di loro vogliono essere pienamente informati ?
Emergenze (IMA): per avere il consenso informato si deve ritardare l’intervento?
Forma efficace di tutela dei pazienti ?
CONSENSO INFORMATO
IN RCTs NON ETICI:
Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS
rTPA vs placebo nell’IMA
“Sham” therapy nei controlli di trial di scleroterapia endoscopica nella cirrosi
Di assai incerta validità negli RCTs in popolazioni del Terzo Mondo (1)
(1) Barry M NEJM 1988; 319: 1083
STILE DEL CONSENSO INFORMATO
È un testo scritto associato a spiegazioni orali esaurienti.
È un testo breve che usa termini semplici e chiari e rifugge termini medici astrusi
Coinvolge il medico di fiducia, quando possibile.
Valuta la capacità di comprensione e di decisione del paziente
Metodologia scientifica corretta ?
Liceità del placebo, se previsto ? *
Consenso informato ? *
Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?*
Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?
Valutazione di un RCT: ETICA
PERMISSIBLE MEDICAL EXPERIMENTS
First Prussian directive on informed consent The Neisser case GOVERNMENT ACTION Circular of the Reich minister of the interior: guidelines
for new therapy and human experimentation, 1931 The Nuremberg Code (1947) Declaration of Helsinki (1964)
1. basic principles2. medical research combined with professional care
(clinical research)3. non-therapeutic biomedical research involving human
subjects (non-clinical biomedical research)
Metodologia scientifica corretta ?
Liceità del placebo, se previsto ? *
Consenso informato ? *
Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?*
Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?
Valutazione di un RCT: ETICA
Eligible pts
Consent to berandomized
YES
NO
Randomallocation
Notenrolled
A
B
(RCT) : Parallel design
GAZZETTA UFFICIALE n. 168 SERIE GENERALE
del 21/7/1997 - Pag. 16-33
MINISTERO DELLA SANITA'
DIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E LA FARMACOVIGILANZA - UFFICO SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI
MEDICINALI ED USO SPECIALE DI FARMACI NON AUTORIZZATI
CIRCOLARE 10 luglio 1997, n. 8
Sperimentazione clinica dei medicinali
GAZZETTA UFFICIALE n. 122 SERIE GENERALE del 28/5/1998
DECRETO 18 marzo 1998 Linee guida di riferimento per l'istituzione e il
funzionamento dei comitati etici DECRETO 19 marzo 1998 Riconoscimento della idoneità dei centri per la
sperimentazione clinica dei medicinali
GAZZETTA UFFICIALE della Repubblica Italiana
N° 10 del 14/01/1999
DECRETO 6 novembre 1998
Composizione e determinazione delle funzioni del
Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche
dei medicinali
Supplemento ordinario alla GAZZETTA UFFICIALE SERIE GENERALE n. 191 del 18-8-97
DECRETO MINISTERIALE 15 luglio 1997 n. 162
Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimen-tazioni cliniche dei medicinali
Il comitato etico scientifico
Composizione Compiti Responsabilità
RESEARCH ETHICS COMMITTEES SHOULD:
Require systematic reviews of existing research before approving research
Require that a summary of relevant systematic research be made available to investigators
Require registration of trial at inception,
Require a commitment by investigators to make the results publicly accessible as conditions for approval
Audit the reporting of results of research previously approved
Savulescu, J; Chalmers, I; Blunt, Jr: Are research ethics committees behaving unethically? Some suggestions for improving performance and accountability, BMJ 1996;313:1390-3