Specijalna Farmakologija

Farmakologija CNS-aNeuronski sistemi- hijerarhijski i difuzniHijerarhijski- za senzornu percepciju i za motornu kontrolu- 2 tipa neurona- relejni i neuroni lokalnog kola (mreza)Veliki neuroni- ekscitatorni- oslobadjaju glutamatNeuroni lokalnog kola- mali- inhibitorni- oslobadjaju GABA i glicinPikrotoksin- blokira GABA-receptoreDifuzni- sadrze neki od biogenih amina (noradrenalin, dopamin, 5-hidroksitriptamin..)Celijska tela- primarno se nalaze u Locus coerulerusBrzina sprovodjenja 0,5 m/sTerminalni varikoziteti- u njima – vezikule ispunjene neurotransmiteromOpis transmisije u CNS-u- uvodjenje staklene mikroelektrodeDetaljno elektrofiziolosko ispitivanje lekova na voltazne i neurotransmiterske kanale- uvodjnje patch clamp-aMembrane nervnih celija- dva tipa jonskih kanala- voltazni i jonotropni receptori (kanali)Metabotropni receptori- neurotransmiter se veze za G protein- mogu da modifikuju i funkciju voltaznih kanalaMembranski ograniceni put- cela interakcija ogranicena iskljucivo na celijsku membranu

Metabotropni- mogu se aktivirati i drugim difuzibilnim glasnicima- dominantni u difuznim neuronskim sistemima u CNS

Ekscitatorni postsinapticki potencijal, postsinapticki akcioni potencijal, inhibitorni postsinapticki potencijal

Presinapticka inhibicija-ogranicen na senzorna vlakna- izmedju inhibitornog i ekscitatornog vlakna smanjuje kolicina oslobodjenog ekscitatornog transmitera u senzornim vlaknima

Reserpin- prazni depoe kateholamina u mozgu i onemogucava njihovo vezivanje u presinaptickim vezikulama

Opioidi- deluju kao agonisti na opioidnim receptorima, a na ostale uglavnom antagonisticki na receptore u postsinaptickoj regiji

Metilksantini- povecavaju kolicinu ciklicnog AMP-a (inhibisu fosfodiesterazu)Neurotransmiter- svaka supstanca koja prenosi nadrazaj kroz sinapsuNeurohormon- sinteza u mozgu- delovanje na udaljenijem organuNeuromodulator- modifikuje delovanje neurotransmiteraNeuromedijator- pomaze u realizovanju efekata neurotransmitera u postsinaptickoj celiji (npr.

Ciklacni AMP)Integrativna funkcija CNS-a – interakcija raznih transmitera4 istrazivacke strategije za razumevanje neurofizioloskih fenomena- molekularni mehanizmi,

istrazivanje na nivou celija, multicelularna i Bihejvioralna istrazivanjaSve supstancije koje vrse ulogu neurotransmitera ili neuromoulatora se mogu podeliti na- amine,

aminokisleine i neuropeptide

Acetilholin- najvise u kori velikog mozga i u bazalnim ganglijamaSintetise ga holin-acetil transferaza a razgradjuje ga holinesterazaAktivacija neurona- u koriInhibicija u meduli i ponsuZnacajna uloga u kognitivnim funkcijama posebno u memorijiKateholamini – dopamin, noradrenalin i adrenalinLocus coeruleus- u kaudalnom delu ponsa po 1500 noradrenergickih neurona sa obe strane

mozgaU lateralnom ventralnom tegmentumu- druga skupina noradrenalinskih neuronaGusta noradrenergicka inervacija u Nucleus tractus solitarii- centralna kontrola arterijskog

krvnog pritiskaSinteza kateholamina- srz nadbubrezne zlezde i adrenergickim nervnim zavrsecima na periferijiPrekursor sinteze- 1-tirozin- pod dejstvom tirozinhidroksilaze (TH) dihidroksi-fenilalanin (1-

DOPA)TH- limitirajuci faktor biosinteze kateholaminaL-DOPA- pod dejstvom dekarboksilaze dopaminInhibicija ovog enzima- pomocu alfa-metil-DOPA-omDopamin- pretvara u noradrenalin pomocu dopamin-beta-hidroksilaze (DBH)- aktivnost enzima

se inhibise disulfiramom- ova 3 procesa se odigravaju u mozguU srzi nadbubrezne zlezde- noradrenalin se pretvara u adrenalin pomocu feniletanolamin- N-

metiltransferaza (PNMT)

Fizioloska inaktivacija kateholamina- iz ekstracelularnog prostora u unutrasnjost celije i deponovanje u granuliranim vezikulama

O-metiovanje pod dejstvom katehol-O-metiltransferaze (COMT)Razgradjivanje kateholamina- pod dejstvom enzima mono-amino-oksidaze (MAO) intraneuralno

u fizioloskim uslovima

Produkti razgradnje u mokraci- vanilil-mandelicna kiselina, metahidroksifenilglikol, homovanilna kiselina...

Kateholamini- motorna kontrola, spoznaja, emocije, pozitivno pojacanje, regulacija visceralnih funkcija

Alfa, beta adrenergicki receptoriAlfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2Jedan receptor- jedan radioligand (obelezeni tricijumom)Aktivacija adrenergickog receptora aktivacija adenilne ciklaze, pojacanje sinteze cAMPNs protein- stimulatorni protein u aktivaciji adenilne ciklaze, delovanje zavisi od prisustva GTP-acAMP- drugi glasnik za efekte posle akitvacije beta receptoraInhibitori fosfodiesteraze- kofein aminofilin- nagomilavanje cAMP u celijiAktivacija alfa1- nagomilavanje kalcijuma u citozoluCNS- noradrenalin pojacava ekscitatorne proceseNeki alfa adrenergicki- inhibisu aktivnost adenilne ciklaze- smanjenje intracelularne conc cAMPU inhibiciji sudeluje Ni inhibiorni protein- ukopcava alfa receptor za adenilnu ciklazu

5-HIDROKSITRIPTAMIN (serotonin)Biosinteza 5-HT dekarboksilacija 5-hidroksitriptofana, razgradnja pod uticajem MAOProdukt razgradnje- 5-hidroksiindol-sircetna kiselina 5-HIAA izlucivanje putem bubregaNuclei raphe– najveci deo 5-HT-a u mozgu, serotoninska vlakna prema hipotalamus, prema

bazalnim ganglijama a od kaudalnog dela– descendentna serotoninska vlakna prema ventralnim i dorzalnim korenima kicmene mozdine

Serotoninski receptori- najvecim delom metabotropni5-HT3 receptor- serotonin deluje ekscitatorno5-HT1A- serotonin deluj inhibitorno, zajedno sa GABAb receptore dele iste kalijumske kanaleOstale 5-HT receptor zavisne regulatorne funkcije- spavanje telesna temperatura, apetit i

neuroendokrina kontrolaGABA, glicin glutaminska kis- aminokiseline kao neurotransmiteri u CNSGlutaminska- ekscitatorni neurotransmiterGABA- ravnomerno rasporedjena u svim regijama kicmene mozdine i regijama velikog mozgaEfekti- preko GABA-A i GABA-B receptoreGABA- nastaje dekarboksilacijom glutaminske kis pod dejstvom GAD-a (dekarboksilaza

glutaminske kis)Kofaktor dekarboksilaze je B6 (piridoksin)Hidrazidi- blokiranje biosinteze GABASpecificni blokatori GABA-ergickih efekata su bikukulin i pikrotoksin

Glicin- u malim inhibitornim interneuronima u kicmenoj mozdiniDejstvo se blokira strihninomGlutaminska kiselina- depolarizacija neurona aktiviranjem membranskih natrijumskih kanalaDve klase receptora- jonotropni i metabotropniJonotropni receptori- direktno otvaranje kanaa osetljivih na katjone- delese dalje na K, AMPA, i

NMDA receptorMetabotropni glutamatni receptori- inidrektno na jonske kanale preko G proteinaNMDA receptor- vrlo selektivno blokiraju ketamin i fenilciklidinPlasticnost sinapse- osnova za ucenje i memorijuBlokada NMDA receptora smanjuje ostecenje neurona izazvano anoksijomPrekomerna aktivacija NMDA receptora i prekomernog ulaska Ca u celiju- smrt nervne celijeSupstancije koje se luce i oslobadjaju za jedno sa nekim drugim neurotransmiterom-

kotransmiteri (neuropeptidi)Neuropeptidi- opioidni peptidi, supstancija P, angiotenzin 2 i vazopresinSupstancija P- senzorni neurotransmiter- u malim sprovodnim aferentnim vlaknima, bazalne

ganglije, hipotalamus, amigdala, ukljucena u transmisiju nocioceptivnih informacijaADP, ATP- mogu biti nezavisni neuronski signalni molekuli- delovanje obavljaju preko

purinergickih receptora (P- receptori)- u 4 podtipa A1,A2,A3,A4A1,A2 se mogu blokirati ksantinskim derivatima (aminofilin)Glavni efekti- preko A2- hipotenzija,inhibicija agregacije trombocita , A1- depresija

miokarda,bronhokonstrikcija,presinapticka inhibicijau CNS, inhibicija sprovodjenja kroz AV cvor

Arahidonska kis- oslobadja se iz celijske membrane pod dejstvom fosfolipazaMoze se metabolizovati u- prostaglandine i tromboksane pod dejstvom ciklooksigenaze,

leukotrijene pod dejstvom lipooksigenaze (difuzibilni modulatori)NO- iz L-arginina pod uticajem NO-sintaze (NOS)Vazodilatator, oslobadjanje neurotransmitera iz okolnih sinapsi3 strukturno razicita oblika NO sintaze: endotelna, inducibilna i nervnaNO- stiti neurone od degeneracije posle repefuzijskog stresa,molekul- ubica pod snaznim

uticajem iNOSEndokanabinoidi- retrogradni sinapticki glasnici, brza sinteza cemu sledi depolarizacija i influks

Ca, oslobadjanje iz postsinaptickih neurona vracanje unazad kroz sinapsu, aktivacija CB1 receptora na presinaptickim neuronima supresija oslobadjanja transmitera

Delovanje na memoriju, spoznaju i percepciju bolaOpste nespecificno stimulativno dejstvo na CNS ispoljavaju pentilentetrazol i metilksantiniNespecificno dejstvo leka- efekti na razlicitim celijama i sistemima u CNS uz ispoljavanje razlicitih

molekularnih mehanizamaSpecificno dejstvo- odredjenim molekularnim mehanizmima na odredjeni tip receptora u CNSSelektivno dejstvo- il isamo na odredjenu strukturu ili samo na odredjenu funkciju CNS-a

ANTIPSIHOTICNI LEKOVITerapija sizofrenije, blokiranje dopaminskih receptora u mozgu3 hipoteze o neurohemijskim poremecajima kao uzrocnicima sizofrenije-

dopaminska,glutaminska i serotoninskaHemijska podela-derivati fenotiazina- hlorpromazin, flufenazin, levopromazin, trifluperazin, tioridazin-derivati tioksantena- hlorprotiksen, klopentiksol, flupentiksol-derivati butirofenona- haloperidol, droperidol, penfluridol-ostali derivati- pimozid, molindon, loksapin, klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin,

sertindol i ziprasidon

FenotiaziniMetode pretklinickog farmakoloskog ispitivanja-uticaj na reagovanje eksperimentalne zivotinje na razne spoljne drazi (kocenje ili usporavanje)-uticaj na izvodjenje uslovne reakcije ( blokiranje)-efekt pripitomljavanje eksperimentalnih zivotinja-uticaj na borbenost (smanjuju je)-uticaj na amfetaminsku grupnu toksicnost (smanjuju je)-uticaj na spontanu motornu aktivnost (smanjuju je)-uticaj na konvulzije izazvane snaznim zvukom ( ublazavaju ili otklanjaju ih)

Dopaminski antagonisti5 dopaminergickih sistema ili puteva u CNS-mezolimbicko-mezokortikalni put- projekcije od neurona u blizini substntia nigra do limbickog

sistema i neokorteksa (ponasanje)-nigrostrijatalni put- od projekcija koje povezuju substantia nigra sa n.caudatus i putamen

(koordinacija voljnih pokreta)-tuberoinfundibularni sistem- povezuje n.arcuatus i periventrikularne neurone sa

hipotalamusom i zadnjim reznjem hipofize (inhibicija sekrecije prolaktina)-medularno-periventrikularni put- iz neurona u motornom nukleusu vagusa (odnos prema

ishrani)-incertohipotalamicki put- veza u hipotalamusu i prema lateralnim septalnim jedrimaBlokada prvog puta- antipsihoticno delovanjeBlokada drugog puta- medikamentni parkinsonizamBlokada treceg puta- hiperprolaktinemijaBlokada cetvrtog puta- pojacano unosenje hraneU CNS- 5 tipova dopaminskih receptora- D1,D2,D3,D4,D5D1 receptori- u striatumu,neokorteksu, hipokampusu, amigdali i retini- nezeljeno dejstvoD2 receptori- postsinapticki i presinapticki u striatumu,hipokampusu, hipotalamusu, u substantia

nigra, u kaudatusu, putamenu,n.acumbensu i olfaktornim tuberkulima- korelacija sa klinickom efikasnoscu ovih lekova

Povecanje koncentracije homovanilne kiseline (HVA) u likvoru, plazmi i mokraciProduzeno lecenje, posle 2-3 nedelje, smanjenje kolicine HVA do normalnih pa ispod normalnih-

u pocetku- pojacana sinteza i promet dopamina, posle duzeg lecenja- inhibicija sintezeKlozapin, olanzapin i sertindol- blokada 5-HT2 receptoraNepravilna resorpcija iz digestivnog trakta. Mala bioloska raspolozivost (25-35), visoko lipofilni,

nagomilavanje u organima sa intezivnim krvotokom, lako prodiranje u fetusni krvotok, biotransformacija u jetri

Pluvreme eliminacije- 20 h, preko bubrega, velike kolicine se deponuju u tkivimaFarmakoloska dejstvaAntipsihoticko- neurolepticki sindrom, prigusenje paranoje, straha, neprijateljstva i agitiranost,

smanjenje inteziteta halucinacija i iluzija, kod zdravih- disforija i poremecaj intelektualnih funkcija

Diskinezije- akatizija, bolni distonicki spazmi misica, ekstrapiramidalni sindromAntiholinergicko i antiadrenergicko- suvoca usta, opstipacija, retencija mokrace, paraliza

akomodacije,posturalna hipotenzija usled blokade alfa-adrenergickih receptoraAntiemeticko- inhibicija hemioreceptornih zona u produzenoj mozdiniTermoregulacija- blokiranje procesa centralne termoregulacijeEfekti na endokrini sistem- povecanje konc prolaktina, galaktorejaAntagonizovanje delovanja gvanetidina, klonidina i betanidina

Psihijatrijske indikacije- sizofrenija, sizoafektivni poremecaji- kombinovanje sa antidepresivima, litijumom ili valproinskom kiselinom, manicne epizode bipolarnih afektivnih poremecaja- litijum i valproinska kiselina, Tourett-ov sindrom, senilna demecnija kod Alchajmerove bolesti

Apstinencijalni sindromi, anksiozna stanja- nema primene antipsihoticnih lekovaNepsihijatrijske indikacije- razne vrste povracanja, pruritus- primena prometazina blokada

histaminskih H1 receptoraButirofenoni (droperidol posebno)- izvodjenje neuroleptanalgezije zajedno sa fentanilomNezeljeni efektiTardivna diskinezija- pri dugotrajnoj terapiji usled ushodne regulacije dopaminskih receptora,

terapiju nasaviti klozapinom (smanjuje nenormalne orofacijalne pokrete)Ekstrapiramidalni sindrom- ne primenjivati L-DOPA i bromokriptinAgranulocitoza- prouzrokuje je klozapin (izmedju 6. i 18. nedelje terapije), obavezna nedeljna

kontrola krvne slikeJedinjenja sa dimetilaminopropilnim bocnim lancem- hlorpromazin,promazin,triflupromazin i

levopromazin- psihosedativno delovanjeSa piperazinskim bocnim lancem- trifluperazin, perfenazin,flufenazin,prohlorperazin i

tiopropazat- vrlo izrazen ekstrapiramidalni sindrom- povoljni za povucene i atipicne bolesnikeSa piperidinskim bocnim lancem- tioridazin- izrazeno aniholinergicko delovanjeNajpovoljnije koristiti klozapin i olanzapin u terapiji ovih bolesti

TIOKSANTENISlicni fenotiazinimaNajvazniji predstavnici- hlorprotiksen,klopentiksol, flupentiksol

BUTIROFERONISlicni fenotiazinima sa piperazinom u bocnom lancuNajpoznatiji predstavnici- haloperidol,droperidol,penfluridolProuzrokuju neurolepticki sindrom, deluju antiemeicki, mehanizam isti kao kod fenotiazinaNajvaznije indikacije- sizofrenija, organske psihoze, manicna faza manicno-depresivnih psihozaSa analgeticima- izazivanje neuroleptanalgezije, kombinuju se i droperidol i fentanil (snazni

analgetik)Nezeljeni efekti- ekstrapiramidalni sindrom, ostecenje jetre, depresija kostne srziPotenciraju delovanje opstih anestetika, barbiturata i alkoholaPimozid- derivat difenilbutilpiperidina- vrlo slican butiroferonima

OSTALI ANTIPSIHOTICINoviji antipsihotici-

molindon,loksapin,klozapin,olanzapin,risperidon,sertindol,remoksiprid,kvetiapin,ziprasidon,aripiprazol

Klozapin deluje na- D4, 5-HT2,alfa1 i histaminske H1- receptore jace nego na D2 i D1 receptoreRisperidon- podjednako aktivan i na D2 i na 5-HT2 receptorimaOlanzapin- jace deluje na 5-HT2 nego li na D1,D2 i alfa receptore

Nezeljeni efekti klozapina- groznica, leukopenija, sedacija, gojenje i konvulzijeNije moguce meriti efekt leka na psihopatoloske poremecaje

LEKOVI ZA STABILIZACIJU RASPOLOZENJAPrimena ko bolesnika sa manicno-depresivnim bipolarnim psihozamaTo su litijum, karbamazepin, valproinska kiselina i klonazeam- sprecavaju nagle promene

raspolozenja, primena bar 3-4 sedmice

LITIJUMAntimanijsko delovanje, efekat stabilizacije afekta, sprecavanje velikih oscilacija afektaUbrzava presinapticko razgradjivanje kateholamina, inhibise oslobadjanje neurotransmitera u

sinapsi, smanjuje osetljivost postsinaptickih receptora- smanjivanje aktivnosti adrenergickog sistema

Glavno mesto dejstva- unutrasnjost celijeZamenjivanje K i Ca litijumom- povecanje permeabilnosti cel membraneStimulacija izlaska Na iz celije u ECMBlokiranje metabolizma inozitol-fosfata- blokira pretvaranje IP2 u IP1- sprecavanje reciklaze

fosfoinozitida- kao posledica smanjenje kolicine PIP2 i DAG smanjivanje mioinozitola u humanom mozgu promene u protein kinazi C ekspresija gena i produkcija proteina za dugotrajnu stabilizaciju afekta

Brza i kompletna resorpcija litijum-karbonata iz digestivnog trakta posle 6-8 casovaMax konc u plazmi- posle 30 min do 2h od uzimanja lekaSporo ulazi u unutrasnjost celije, raspodeljuje se po svim telesnim tecnostimaManja kolicina- deponovanje u kostima, nema vezivanja za proteine plazmeKompletno izlucivanje mokracom (20% klirensa kreatinina)Poluvreme eliminacije 20hUblazavanje ili smirivanje epizoda manije kod bolesnika sa manicno-depresivnom psihozomNiveliranje afektivnih oscilacija posle dugotrajne primeneTerapijski efekat- posle 7-14 dana lecenjaNikakav psihotropni efekat kod normalne osobe0,5 i 1,5 miliekvivalenata na litar krvi- optimalni terapijski efekat, dnevne doze od 0,6 do 1,8 g

litijum-karbonataMala terapijska sirina- ne sme preci 2 miliekvivalenta na litar, odredjivanje konc u krvi za sve

vreme tokom terapijeNajvaznije indikacije- manicne faze bipolarne manicno-depresivne psihozeNema delovanja na neurotickim depresijamaIma kod sizoafektivnih poremecaja, alkoholizma gde se u njemu smenjuju manija i depresijaOralni diuretici i tiazidi, smanjuju renalni klirens litijuma za oko 25%, takodje ga smanjuju i neki

neseroidni antiinflamatorni lekovi

Nezeljeni efekti- tremor,ataksija,dizartija,depresija funkcije tireoideje,polidipsija i poliurija, pravi nefrogeni dijabetes insipidus- on se moze popraviti tiazidnim diureicima (terapijska doza litijuma se mora smanjiti za oko 25%), ostecenja bubrega

Lako prelazi u mleko- polovina konc u plazmi, znaci toksicnosti, cijanoza, poremecaji refleksa i hepatomegalija, letargija kod novorodjenceta

Trovanje litijum-karbonatom- ispiranje zeluca,laksatne soli i hemodijalizaVrlo se lako dijalizuje jer je mali jon

KARBAMAZEPIN VALPROINSKA KISELINA I KLONAZEPAM

Karbamazepin- antiepileptik, alternativa litijumu za terapiju manicnih stanja, moze se koristiti i u profilakticke svrhe

Sam se primenjuje ili u kombinaciji sa litijumomPocetna doza 200 mg dva puta dnevno, doza odrzavanja- 800-1200 mg/danTerapijske koncentracije- 3-14 mg/lit plazmeKrvne diskrazije- kad se koristi kao antiepileptikValproinska kiselina i klonazepam- u kombinaciji sa litijumomKlonazepam- GABA-mimeticki antikonvulziv

FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG NERVNOG SISTEMA

Autonomni nervni sistem- simpatikus i parasimpatikusParasimpaticka vlakna- iz mezencefalona, medule oblongate, sakralni deo kicmene mozdineSimpaticka- iz neurona u lateralnim rogovima kicmene mozdine od 8. cervikalnog do 2. ili 3.

lumbalnog segmentaParasimpatikus- trofotropni sistem- varenje hrane, potpomaze reapsorpciji, konzervacija energijeSimpatikus- ergotropni sistem- potrosnja energije (stres, borba,bekstvo)Enteralni nervni sistem- u gastrointestinalnom traktu, treci deo autonomnog nervnog sistemaSaastoji se od mienterickog pleksusa (Auerbahov pleksus), submukoznog (Majsnerov pleksus)Mreza neurona ovih sistema- prima preganglijska vlakna parasimpatikusa, postganglijska vlakna

simpatikusa, senzorna vlakna iz samog zida crevaTransmiteri i modulatori funkcije creva- serotonin, supstancija P, VIP, NO, acetilholin,

kateholamini, neuropeptid Y, holecistokinin, opioidiPreganglijska vlakna- holinergickaVlakna za srz nadbubrezne zlezde- preganglijska holinergickaTransmisija nadrazaja u somato-motornim nervima takodje holinergickaSva postganglijska vlakna parasimpatikusa- holinergickaPostganglijska vlakna simpatikusa- noradrenergicka osim za zlezde- holinergicka

Biosinteza acetilholina- iz acetata i holina posredstvom holin-acetilazeHolin- iz ECM u terminalni neuron pomocu natrijum-zavisnog membranskog prenosioca, moze se

blokirati hemiholinijumomSpecificni transportni sistem- transportuje acetilholin iz citoplazme u vezikule, moze se blokirati

vezamikolomPovecana conc Ca- pojacava oslobadjanje acetilholinaAcetilholinesteraza- prava ili specificna- u nervnim strukturama i u eritrocitimaPseudoholinesteraza- nespecificna- hidrolizuje acetilholin i druge estre holina- u plazmi, jetri i

glijalnim celijamaNoradrenalin- u posebnim granuliranim vezikulama zajedno sa Atp-om 1:4 u adrenergickim

nervnim vlaknima2 funkcionaln orazlicita intraneuronska depoa kategolamina- biolosko poluvreme prvog- 2 h,

drugog- 24 hPored noradrenalina iz vezikule- AT. Dopamin-beta-hidroksilaza i neki polipeptidiMAO- razgradjuje intraneuronske kateholamineMetabolicki produke kateholamina- izlucivanje u mokraci (vanilil-mandelicna kiselina,

metadrenalin, normetadrenalin)Slobodni kateholamini iz cirkulacije- razgradjuju ih COMT- stvaranje metadrenalin i

normetadrenalin- veoma mala aktivnostPreuzimanje kateholamina (preuzimanje I) – u nervne zavrsetkePreuzimanje II- u presinapticke glija celije i glatkomisicne celije

Lekovi mogu delovati na pojedine procese u mehanizmima delovanja neurotransmitera, ti procesi su:

-propagacija AP u presinaptickim nervnim vlaknima-sinteza neurotransmitera i oslobadjanje-ponovno preuzimanje vec oslobodjenog neurotransmitera-enzimska inaktivacija neurotransmiteraSelektivna aktivacija alfa2- receptora smanjuje simpaticke efekte (smanjenje oslobadjanja

noradrenalina), beta-receptori obrnuto (presinapticka regulacija)Inhibitorna kontrola oslobadnjanja neurotransmitera nije ogranicena samo na transmiter- tu se

nalaze i regulatorni receptori (heteroreceptori) za acetilholin,prostaglandin i polipeptidePostsinapticka regulacija- od 2 faktora- ushodne ili nishodne regulacije receptora izazvane

prethodnom aktivnoscu receptora i od modulacije receptorne aktivnosti drugim bioloski aktivnim materijama

Ganglijska transmisija- depolarizacija postganglijskih celija vezivanjem ach za nikotinske Nn receptore,primari odg-EPSP, posle nastaje mali IPSP- sporo razvijanje i dugo trajanje.

Hiperpolarizacija- otvaranje K kanala pod dejstvom dopaminskih ili M2-holinoreceptoraPosle IPSP, mali ekscitatorni potencijal povezan sa zatvaranje kalijumskih kanala i sa M1-

holinoreceptorom + kasni spori EPSP izazvan supstncijom P- ovi spori potencijali- modulacija reaktivnosti postsinaptickih celija prema primarnoj presinaptickoj ekscitaciji

Purinergicka vlakna- ni adrenergicka ni holinergicka- oslobadjanje ATP na nervnim zavrsecima ili drugih slicnih purina

Purinergicki efekti- gastrointestinalni i urinarni traktOve supstance sluze i kao kotransmiteri u holi i adrenergickom sistemuATP,peptid srodan kalcitoninskom genu,holecistokinin,enkefalin,GABA,neuropeptid Y, NO,

supstancija P i VIPHolinergicki i adrenergicki receptori- na presinaptickoj membrani i u efektornim organimaHolinergicki receptori (holinoreceptori)- muskarinski i nikotinskiMuskarinski- srce, glatki misici, egzokrine zlezde- muskarin- iz gljive Ammanita muscariaOn ise dele na M1- u zeludacnim zlezdama za sekreciju HCL, M2- u glatkim misicima i srcu, M3- u

glatkim misicima bronhijaM1 specificni antagonist- pirenzepinAtropin- podjednako na M1 i M2Heksa-hidrozil-adifenidol- blokira M3M2 selektivni antagonist- galaminM4- slicne karakteristike kao M2M5- slicne karakteristike kao M1Nikotiski holinergicki- u autonomnim ganglijama, skeletnim misicima i srz nadbubrezne zlezdeGanglijski blokatori- blokiraju dejstvo acetilholina u autonomnim ganglijamaTurbokuranin- blokira dejstvo Ach u skeletnim misicimaAdrenergicki receptori- alfa i betaAlfa- u glatki misici krvnih sudova- stimulacija- vazokonstrikcijaBlokiraju se alkaloidima iz razne glavice

Alfa- alfa1 i alfa2Alfa1- u postsinaptickoj membrani- sudeluje u vazokonstrikciji- najvazniji agonist- noradrenalin,

najvazniji antagonist- fenoksibenzaminSelektivni alfa1 agonisti- fenilefrin i metoksaminSelektivni alfa1 antagonist- prazosinAlfa2- u presinaptickom nerv zavrsetku- selektivni agonisti-klonidin i alfametilnoradrenalinSelektivni antagonisti- johimbin i tolazolinAdrenalin – agonist i alfa1 i alfa2Fentolamin- antagonist i alfa1 i alfa2Presinapticki receptori u presinaptickoj regulaciji- autoreceptoriBeta receptori- srce, bronhije, jukstaglomerularni aparat, krvni sudovi, jetraStimulacija beta1- pojacanje srcanog rada, pojacano oslobadjanje renina, lipolizaStimulacija beta2- bronhodilatacija, vazodilatacija i glikogenolizaNeselektivni beta-blokatori- propranolol- blokira oba beta receptoraSelektivni adrenergicki beta1 blokatori- atenolol- blokira samo beta 1 receptor- posle vecih doza-

selektivnost se gubiAdrenergicki beta receptor- adenilna ciklazaAdrenericki receptori se mogu menjati i kvalitativno i kvantitativnoPovecanje broja adrenergickih beta-receptora- povecava se pod dejstvom tireoidnih hormona i

natrijuma a smanjuje se sa starenjem

Produzeno izlaganje tkiva adrenergickim supstancijama- smanjivanje broja receptora- nishodna regulacija

Osiromasenje u sadrzaju kateholamina, i produzeno tretiranje adrenergickim antagonistima- ushodna regulacija

Posle naglog prestanka dugotrajne terapije propanololom- apstinencijalni sindrom (aritmija, ishemija miokarda i hiperadrenergicko stanje)- ushodna regulacija

Lekovi koji deluju na organe inervisane autonomnim nervnim sistemomHolinergicki lekovi- acetilholin,pilokarpin,estri holina, antiholinesterazne supstancijeAntiholinergicki lekovi- atropin i skopolamin i njihove sintetske zameneGanglijski stimulansi i blokatori- nikotin, mekamilaminAdrenergicki lekovi- kateholamini, efedrini..Adrenergicki blokatori- alkaloidi iz razne glavnice, propanolol...

HOLINERGICKI LEKOVISa direktnim delovanjem na muskarinske ili nikotinske holinergicke receptore-

acetilholin,metaholin, karbahol i pilokarpin, muskarin (nije lek)Antiholinesterazne supstancije- nagomilavanje ach- fizostigmin,neostigmin, piridostigmin,

antiholinesterazni insekticidi, antiholinesterazni bojni otroviMuskarinski agonisti- povecanje konc intracelularnog cGMP, pojacanje prolaska K kroz

membrane, ubrzanje prometa inozitol-fosfolipida u cel membrana u kojima se nalaze muskarinski receptori, inhibicija adenilne ciklaze

3 podtipa muskarinskih receptora M1,M2,M3Nikotinski receptor- pentamer od 4 glikoproteinske podjedinice (250 000 molek masa)Aktivacija- brza difuzija Na i K duz konc gradijenata- depolarizacija cel membrane i zavrsne

motorne ploceProduzena aktivacija- blokada efektornih celija- prestaje elektricna aktivnost u postganglijskim

neuronima, relaksacija u skeletnom misicu- depolarizacijska blokadaNajvazniji estri holina- acetilholin,metaholin, karbahol i betaneholAcetilholin, metaholin- najjace dejstvo na muskarinske receptore (slabo na nikotinske)Karbahol- otporan na delovanje holinesteraze- dejstva duze traju- snazno stimulise i nikotinske

receptore (stimulacija ganglija srzi nadbubrezne zlezde)Betanehol- slican karbaholuKardiovaskularni sistem- vazodilatacija, usporenje srcanog rada (stimulacija endotela krvnih

sudova da produkuju EDRF tj. NO- stimulacija gvanilatne ciklaze, pojacanje sinteze cGMP)Oko- mioza, grc akomodacije, smanjenje intraokularnog pritiskaRespiratorni sistem- kontrakcija bronhija, pojacanj sekrecije bronhijalnih sluznih zlezdaGastrointestinalni- povecanje motorne aktivnosti creva i sekrecije svih holinergickih inervisanih

zlezdaGenitourinarni- kontrakcija M. Detrusora vesicae urinariae. Olabavljenje sfinktera mokracne

besike (olaksanje praznjenja)Stimulacija nikotinskih- hipertenzija (stimulacija simpatickih ganglija i pojacanje oslobadjanja

kateholamina iz srzi nadbubrezne zlezde), pojacana kontraktilnost skeletnih misica

Indikacije- glaukom i postoperativni ileusPilokarpin iz- Pilocarpus jaborandiMuskarin iz- Ammanita muscariaPilokarpin.- terapija glaukoma, antagonist u slucaju trovanja atropinom ili skopolaminomGljive iz roda Inocybe- trovanje- nauzeja,povracanje,dijareja,vazodilatacija,znojenje,salivacija,

bronhokonstrikcija- simptomi posle 15-30 minuta od unosenja gljiva- lecenje atropinomAmmanita phalloides,Ammanita virosa, Galerina automnalis i Galerina marginata- simptomi

trovanja tek 6-12 sati posle unosenja- pocetni-nauzeja i povracanje, kasnije- ostecenje jetre i bubrega

Amatoksini iz ovih gljiva- blokiranje RNK polimeraze, lecenje samo hemodijalizomReverzibilne antiholinesteraze- fizostigmin,neostigmin, piridostigmin, edrofoniumIreverzibilne- insekticidi- paration,malation,fosfamidon,metrifonat...Bojni otrovi- sarin, soman, tabun i VXAntiholinesterazne supstancije 3 hemijske grupe- prosti alkoholi sa kvaternarnu amonijumsku

grupu (edrofonijum)- karbamati- estri karbaminske kis i alkohola sa terc ili kvatenarnu amonijumsku grupu-

fizostigmin, neostigmin-organofosfati- organski derivati fosforne kis- paraokson sarin..Fizostigmin- jedina prirodna supstancija, sadrzi tercijarni azot te lako prodire u CNSParation i malation ( trifosfatni insketicidi)- neaktivni- u organizmu insekata i biljaka- postaju

paraokson i malaokson vrlo aktivna jedinjenja

Kvatenarni karbamati- vrlo slaba resorpcija (moguca u digestivni pri velikim kolicinama), nerastvorljiva u lipidima (permanentan elektrini naboj), ne prodiru u CNS

Fizostigmin- Dobra resorpcija, lako prodiranje u CNSOrganofosfati (osim ehotiofata)- veoma dobra resorpcija i ograniceno biolosko poluvreme u

organizmu coveka i lako prodiranje u CNSMalation- brzo metabolizovanje u neaktivne produkte kod sisara i ptica ali ne i kod insekata, ribe

ga ne mogu detoksifikovati (pomor)Paration- nepotpuna detoksifikacija kod svih kicmenjakaProces hidrolize acetilholina holinesterazom- transesterifikacijaHolinesteraza- ize anjonskog i estarskog delaKatjonski deo Ach za anjonski (E), estarska grupa ACH za estarski deo (e)- kompleks enzim-ACHHidrolizovanje kompleksa- odvajanje holina, acetilni ostatak+ enzim- acetilovani enzimAcetilovani enzim- brzo se hidrolizuje- regeneracija enzima(brza)Kvatenarni alkoholi- reverzibilno vezivanje elektrostatickim silama za aktivna mesta enzima

(kompleks enzim-inhibitor- 10 min)Karbamati- kovalentno vezivanje- 30 minuta- kompleksOrganofosfati- kovalentne veze- vrlo stabilan fosforilisani enzim- postojan i u toku nekoliko

stotina casovaRazlika izmedju grupa antiholinesteraza- kvantitativna- u brzini deacilacije acilovanog enzimaFosforilisani enzim- proces starenja (jos veca stabilnost nastalog kompleksa)- ako se zavrsi ova

jedinjenja nemaju vise efekta, mora se primeniti pre starenja- pralidoksim( regeneracija enz)

Fizostogmin- deluje iskljucivo na muskarinske receptore a neostigmin delimicno na muskarinske a delimicno i na nikotinske (faskcikulacija misica)

Nikotinski efekti neostigmina na zavrsnu motornu plocu- mogu se otkloniti d-tubokurarinomIndikacije- glaukom fizostigminPostoperativni ileus- neostigminMyasthenia gravis- autoimuno oboljenje- poremecena neurohumoralna transmisija u predelu

avrsne motorne ploce, ach slabo deluje na motornu plocu zbog antitela protiv holinergickih receptora u skeletnim misicima- neostigmin ili piridostigmin (nezeljeni efekti se moraju blokirati atropinom)

Zastoj disanja prouzrokovanog tubokurarinom- neostigmin, pouzdaniji-edrofonijumAlchajmerova bolest- antiholinesterazne supstancije-donepezil,galantamin,rivastigmin-blagi do

umereni slucajeviRanije koriscen takrin- ali prekinut zbog nezeljenih dejstva u gastrointestinalnom traktuMemantin- regulaija funkcije glutamata- dodatni lek uz primenu nepezila- lecenje nekih od

simptoma Alchajmerove bolestiKontraindikacije- bronhijalna astma,hipertireoidizam i pepticki ulkusOrganofosforne antiholinesteraze-

izoflurofat,ehotiofat,paraokson,paration,malation,OMPA,fosfamidon,metrifonat,DDVPSamo ehotiofat i izoflurofat se ponekad koriste kao lekoviOrganofosfati- prvo edleovanje na nespecificnu holinesterazu u plazmi, posle vecih doza i na

specificnu u nervnim tkivima i eritrocitima

Snizenje holinesteraze u mozgu- za 10-15 posto- smrtPosledica inhibicije holinesteraze izvan CNS- mioza, salivacija,znojenje, fascikulacije skeletnih

misica, pojacan tonus i peristaltika u digestivnom traktu,pojacana sekrecija bronhijalne sluzi, bronhokostrikcija

U CNS- nemir, zabrinutost, generalizovane konvulzije i depresija disanjaNezavisno od inhibicije acetilholin-esteraze- otrovi fosforilisu enzim- neuropatska ciljna esteraza-

odlozena neurotoksicnost (polineuropatija udruzena sa paralizom i degeneracijom aksona).Neurotoksicnost kod ljudi prouzrokuje i triorto-krezil- fosfatLecenje akutnog trovanja- da se osigura vestacko disanje i prohodnost disajnih putvaAtropin otklanja simptome centralne i periferne- osim fascikulacije misica (nikotinski receptori)Pocetna doza- 2 do 4 mg parenteralno (ponavljanje doza na svakih 5-10min) dok se ne dobiju

midrijaza i tahikardija (prvi atropinski efekti)Dnevno- 25-40mgDerivati oksima- pralidoksim i obidoksim- reaktivatori fosforilisane holinesterazePralidoksim- efikasan reaktivator posle trovanja parationom, neefikasan protiv trovanja OMPAOksimi najbolje deluju u toku prvih 24 h posle izlaganja organofosfornom otrovuOksimi i pralidoksim- otklanjaju slabost skeletnih misica- najbolje ih kombinovati sa atropinomPojedinacna doza pralidoksima 1g (dnevna 3-4 g)- intramuskularno,intravenski ili u obliku spore

intravenske infuzijeDiazepam- intraveska primena- otklanjanje konvulzijaMorfin i aminofilin- kontraindikovani su u trovanju organofosfatima

Triortokrezil-fosfat- neuropatija udruzena sa demijelinizacijom aksona (kod hronicne izlozenosti dejstvu organofosfatima)

Antiholinesterazni bojni otrovi- sarin,soman,tabun i XV- nervni bojni otroviIsparljive tecnosti veoma visoke toksicnosti- mogu se uneti vodom,hranomi vazduhomPP- odrzavanje vestackog disanja primenom zastitne maske, ubrizgavanje antidota (atropin i

pralidoksim) pomocu autoinjektora ili sireteLecenje atropinom do pojave atropinizacijePrimena pralidoksina jos u PP, davanje nastavlja posle 2h u obliku intravenske infuzije,

odrzavanje disanjaDiazepan(10mg)- intravenska primena- otklanjanje konvulzija, moze se ponoviti doza posle 30-60

minuta po potrebi