Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Současné možnosti farmakoterapie

Alzheimerovy nemoci

• neurofibrilární klubka

• senilní plaky

• mozková atrofie

Patologické charakteristiky ADPatologické charakteristiky AD

Beta amyloid

• Amyloid beta je tvořen z tzv. amyloidového prekurzorového proteinu.

• Amyloidový prekurzorový protein je štěpen enzymy sekretázami (alfa sekretáza) na menší fragmenty – krátký beta peptid (39-40 AK).– Tyto fragmenty jsou solubilní a mají pravděpodobně

neuroprotektivní funkci

Postižení centrálního acetylcholinergního systému

• Typické – postižení syntézy a výdej acetylcholinu (AcCH ) z presynaptických zakončení.

• Dochází ke snížení nikotinových receptorů • Tíže projevů ACH koreluje s poklesem množství

cholinacetyltransferázy a se snížením hustoty nikotinových receptorů.

Acetyl CoA+

Cholin

Acetylcholin

N receptor

Účinek Ach Účinek Ach nna a ppre- a postsynaptická nervová zakončení a re- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Achejeho odstranění Ache

Presynaptické nervové

zakončení

Postsynaptické nervové zakončení

CAT

CAT = cholin acetyltransferáza

AChE = acetylcholinesteráza

N = nikotinový

M = muskarinový

N receptor

M receptor

M receptor

= acetylcholin

AChE AChE

Vazba acetylcholinu Vazba acetylcholinu nna a nikotinový nikotinový rreceptoreceptor

Nikotinový receptor ACh

K+

Na+Ca2+Centrální iontový kanál

CholinergCholinergníní nneurotransmiseurotransmisee

Postsynaptické nervové

zakončení

N receptor

Presynaptické nervové zakončení

N receptor

M receptor

M receptor

N = nikotinový

M = muskarinový

ZDRAVÝ ČLOVĚK

Acetylcholin= acetylcholin

Schéma degradace Ach acetylcholinesterázou

N+O

O

CH3

Acetylcholine

CH3

O

O

AChE

Esteratic Site

Anionic Site

N+OH

Choline

OH

O

CH3

Acetic acid

ReduRedukkccee počtupočtu nniikkototinovýchinových acetylcholin acetylcholinovýchových rreceptoreceptorůů uu AD AD ppaaccientientůů


zakončení

N receptor

N receptor

M receptor

M receptor

N = nikotinový

M = muskarinový

Presynaptické nervvové zakončení

AD PACIENT

Redukce funkčních receptorů = acetylcholin

Acetylcholin

PřirozenýPřirozený průběhprůběh Alzheimer Alzheimerovyovy chorobychoroby

1 2 3 4 5 6 7 8 9

0

5

10

15

20

25

30

Doba (roky)

Symptomy

Diagnóza

Ztráta funkční nezávislosti

Problémy s chováním

Umístění do domova s ošetřovatel. péčí

Smrt

Min

i-M

enta

l Sta

te E

xam

inat

ion

(M

MS

E) Časná diagnóza Mírná až střední Těžká

Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

Terapie

• Terapii ACH dělíme

– Kognitivní– Nekognitivní

• Kauzální terapie ACH není dosud možná

Kognitivní terapie

1. Podávání prekurzoru acetylcholinu

2. Podáním inhibitoru cholinesteráz

3. Podání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů

Kognitivní terapie

1. Podávání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů

• Xanomelin – muskarinové• Galantamin- alosterická modulace

nikotinových receptorů• Přechodně vede ke zvýšení počtu nikotinových

receptorů

Strategie Strategie keke zvýšenízvýšení cholinerg cholinergníchních ffununkkccíí: : dodání prdodání preekkururzoruzoru

M receptor N receptor


zakončení


zakončení

Omezení

• Omezený průnik přes hemato–encefalickou bariéru

• Krátké trvání účinku

• Minimální účinnost u pacientů s AD

Zvýšená syntéza ACh v centrálním neuronu

CAT

Acetylcholin (ACh)

Acetyl CoA+

Cholin

Dodání prekurzoru (lecithin, cholin, acetyl-L-carnitin)

Zvýšení ACh na synapsi

Kognitivní terapie

2. Inhibitory cholinesteráz• Nejúspěšnější farmakoterapeutický způsob ACH• Symptomatická léčba

• Zpomalení průběhu choroby• Oddálení těžkých stádii ACH• Prodloužení soběstačnosti pacientů• Přinos ve smyslu úlevy pečovatelů

• Kompetice molekuly inhibitora s AcCH na molekule cholinesterázy

Inhibitory cholinesteráz

1. Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu

2. Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept)3. Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin

(Exelon)4. Alkoloidy – galantamin (Reminyl) - dualista

Acetyl CoA+

Cholin


Strategie Strategie keke zvýšenízvýšení cholinerg cholinergníchních funfunkkccíí: AChEI: AChEI

ACh



zakončení

CAT

Acetylcholinesteráza Cholin +acetát

Omezení

• Pouze symptomatické zlepšení

• Postupná ztráta ůčinku

• Potenciál pro toleranci při opakovaném dávkování

• Nejistota, zda všechny AChEI zlepšují ADL a chování

Acetylcholin (ACh) AChEI (donepezil,

rivastigmine)

AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy

GalantaminGalantamin mámá du duáállníní mechani mechanizzmmusus účinkuúčinku


zakončení


Acetylcholinesteráza


galantamin

ACh, ostatní neurotransmitery

N = nikotinový

M = muskarinový

ACh = acetylcholin

Strategie Strategie keke zvýšenízvýšení cholinerg cholinergníchních funfunkkccíí: mus: muskkarinarinovíoví agonist agonistéé


zakončení

M receptor


zakončení

Nevýhody

• Špatná p.o. biologická dostupnost

• Krátké trvání účinku

• Vysoká incidence cholinergních vedl. ůčinků

• Malý klinický přínos pro léčbu AD

N receptor

Agonisté muskarinových receptorů

Nekognitivní terapie

• Kontrola behaviorálních a psychologických změn u dementních pacientů– Neuroleptika – agresivita, agitovanost– Hypnotika – Antidepresiva – pozor KI – tricyklická antidepresiva (anticholinergní

působeni)• Nefarmakologická terapie

– Psychoterapeutie– Kognitivní terapie – trénink paměti– Realitně orientovaná terapie – zaměření na denní péči, starost o zvíře

• Práce a péče o pečovatele -edukace

Závěr

• Současnost– ovlivnění cholinergní transmise – inhibitory ACHE

• Budoucnost ?– tvorba plaků – inhibitory sekretáz– agonisté AMPA receptorů– protizánětlivé léky (NSA)– hypolipidemika– neuroprotektiva

Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Documents