Sole, Cheratosi e tumori Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
Sole, Cheratosi e tumori. Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale. UV. Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole. - PowerPoint PPT Presentation
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Sole, Cheratosi e tumoriSole, Cheratosi e tumori
Pietro SantoianniPietro Santoianni
Università di Napoli Federico IIUniversità di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
UVUV
Az. Az. direttadiretta
DNADNAaminoacidiaminoacidi
altre altre molecolemolecole
Az. Az. indirettaindiretta
produzione di ROSproduzione di ROS
DNADNA enzimienzimi lipidilipidi
G.Monfrecola
assorbita da assorbita da
basi del DNAbasi del DNA
NADH-NADPH, riboflavineNADH-NADPH, riboflavine
citocromicitocromi
triptofano e altri aminoaciditriptofano e altri aminoacidi
proteine enzimaticheproteine enzimatiche
acido urocanicoacido urocanicoUCAUCA
* Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002* Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002
UV / effettiUV / effetti
Radiazione UVRadiazione UV
Radiazione UV
agenti comuni dell’azione UVagenti comuni dell’azione UV
Specie Reattive Ossigeno Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)
* Wang SQ et al. * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001J Am Acad Dermatol 2001
** Vermeer BJ et al.** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996Eur J Dermatol 1996
alterazioni da alterazioni da UVA UVA
maggiori maggiori
di quelle da UVBdi quelle da UVBnelle prolungate esposizioninelle prolungate esposizioni
UV / effettiUV / effetti
Hersey P et al. Lancet 1983
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print][Epub ahead of print]
Agar NS, et al. :Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.
UVA UVA fingerprintfingerprint mutations mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, carcinomas and solar keratosis,
mostly in mostly in the basalthe basal germinativegerminative layer, layer,
which contrasted with a predominantly which contrasted with a predominantly suprabasalsuprabasal localization localization of of UVB UVB fingerprintfingerprint mutations mutations
We hypothesized that We hypothesized that a a substantial portionsubstantial portion of the mutagenic alterationsof the mutagenic alterations produced in the basal layerproduced in the basal layer of human skin by sunlight are of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the induced by wavelengths in the UVA rangeUVA range
Gli effetti della irradiazione UVGli effetti della irradiazione UV
• Attività funzionali degli Attività funzionali degli epidermocitiepidermociti
• ImmunomodulazioneImmunomodulazione
UV / effettiUV / effetti
Funzioni di controllo e protezioneFunzioni di controllo e protezione
- - geni oncosoppressorigeni oncosoppressori
- e altri sistemi- e altri sistemi
sistemi di controllosistemi di controllo
codificacodifica per una per una proteinaproteina responsabile della responsabile della
• riparazione del danno del DNAriparazione del danno del DNA
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
•gene p53gene p53
•CDKN2CDKN2
oncosoppressoreoncosoppressore
- - controllo del danno controllo del danno indotto dalla luce solare* indotto dalla luce solare*
Filipowicz E et al.Cancer. 2002
CD95 CD95 (Fas) (Fas)
proteina di membranaproteina di membrana
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
CD 95CD 95 (Fas)(Fas) - - innescainnesca apoptosiapoptosi
(importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta)
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
UVUV
UVUV
modifica espressionemodifica espressione
Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIALLigando CD05, TRIAL e recettori TRIAL
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
molecolemolecoleche preservano l'integrità cellulareche preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazionee ne prevengono la trasformazione
(mismatch repair protein)
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
*Liang SB*Liang SB et al. et al. Virchows Arch 2001Virchows Arch 2001
danno DNAdanno DNA
attivaattiva
il sistema riparativo il sistema riparativo MSH2MSH2
UV solareUV solare
genigeni ed ed altre molecolealtre molecole
coinvolti nel processo riparativocoinvolti nel processo riparativo
sono anche potenziali sono anche potenziali bersaglio bersaglio
della radiazione UVdella radiazione UV
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
mutazionimutazioni di p53 di p53 eventi precoci eventi precoci
nelle alterazioni della proliferazione nelle alterazioni della proliferazione degli epidermocitidegli epidermociti
e carcinogenesi UV indottae carcinogenesi UV indotta
sistemi di controllo sistemi di controllo
Nelson MA et al. Cancer Lett 1994
mutazionimutazioni del gene p53 del gene p53
cute danneggiata dal solecute danneggiata dal sole 38,5% 38,5% cute normale 14% cute normale 14%
- - frequen. assente frequen. assente nella nella cheratosi attinicacheratosi attinica
- - espresso focalmente espresso focalmente nel nel carcinoma invasivo*carcinoma invasivo*
* * Filipowicz E et al.Cancer 2002
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
irradiazione irradiazione intensa e prolungata intensa e prolungata alterazione alterazione
CD 95CD 95 (Fas)(Fas)
sistemi di controllosistemi di controllo
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
down-regulation della apoptosidown-regulation della apoptosi **
La maggior parte delle La maggior parte delle lesionilesioni
UV-indotte UV-indotte sono riparatesono riparate
per i sistemi di controllo messi in atto per i sistemi di controllo messi in atto
precocementeprecocemente
UV
ma per la irradiazione ripetutama per la irradiazione ripetuta possono risultare possono risultare mutazioni ed altre alterazionimutazioni ed altre alterazioni
Nelle Nelle cheratosi attiniche cheratosi attiniche
l’espressione di queste molecole l’espressione di queste molecole
è è bassa o assente precocemente bassa o assente precocemente
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
La down-regulation La down-regulation
di queste molecoledi queste molecole
aumenta aumenta il rischio che cellule aberranti il rischio che cellule aberranti
non siano efficientemente eliminatenon siano efficientemente eliminate
molte cellule in cui si è verificato il molte cellule in cui si è verificato il danno danno
continuano a crescere e a dividersi continuano a crescere e a dividersi
con con cheratinizzazione disordinata cheratinizzazione disordinata
che corrisponde che corrisponde alla comparsa clinicaalla comparsa clinica
UV
Gli effetti della irradiazione Gli effetti della irradiazione UV UV si esplicano si esplicano a livello:a livello:
• Controllo della Controllo della proliferazioneproliferazione cellularecellulare
• Immunomodulazione Immunomodulazione
• Attività Attività funzionalifunzionali degli degli epidermocitiepidermociti
protezione cellulare dal danno UV-indottoprotezione cellulare dal danno UV-indotto * * prevenzione di cancerogenesi e prevenzione di cancerogenesi e photoaging *photoaging *
UV non solo danneggia il DNA UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti dei cheratinociti
ma diminuisce anchema diminuisce anchela la risposta immunitariarisposta immunitaria
e la e la capacità di riparazionecapacità di riparazione del danno* del danno*
* Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994
ma per la maggior partema per la maggior parte divengonodivengono insufficienti insufficienti
dopo intensa e prolungata dopo intensa e prolungata irradiazione UVirradiazione UV
Questi sistemi di protezione Questi sistemi di protezione
sono attivati dalla radiazione UVsono attivati dalla radiazione UV
capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva
La esposizione solareLa esposizione solare
è sufficiente a provocare è sufficiente a provocare danno danno cutaneo cutaneo
in una in una significativa percentualesignificativa percentuale di soggetti di soggetti
circa l’80% dell’esposizione totale UV circa l’80% dell’esposizione totale UV
viene accumulata fino ai 20 anniviene accumulata fino ai 20 anni
Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
Danno irradiativo solareDanno irradiativo solare
irradiazione
continuativa intermittente intensa
BCCCMMSCC
• periodo di latenza è di 10-20 anni
•probabilmente non più del 5% delle C A si trasforma
Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001
cheratosi attiniche carcinoma
Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma
Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma
* Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
è evento precoceè evento precoce
l’espressione di l’espressione di MMP-1MMP-1 mRNA mRNA
(metalloproteinasi) (metalloproteinasi)
nella progressione nella progressione dello stato displasticodello stato displastico
di cheratosi attiniche verso carcinoma* di cheratosi attiniche verso carcinoma*
la progressione della la progressione della cheratosi cheratosi
a carcinoma a carcinoma
correla correla con la con la delezione della regione 9p21delezione della regione 9p21
risulterebbe un fattore di rischiorisulterebbe un fattore di rischio
anzi fattore di protezione *anzi fattore di protezione *
* Osterlind A et al. Int J Cancer 1988
Modalità di esposizione solareModalità di esposizione solare
le esposizioni solari durante l’ infanzia le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebberocostituirebbero elemento di protezioneelemento di protezione
nei soggetti capaci di una buona nei soggetti capaci di una buona abbronzatura *abbronzatura *
che sarebbero più protettiche sarebbero più protetti con l’aumento dell’esposizionecon l’aumento dell’esposizione
*White E, et al. Am J Epidemiol 1994
Modalità di esposizione solareModalità di esposizione solare
controllo del danno controllo del danno indotto dalla luce solare indotto dalla luce solare
CD95 CD95 (Fas) (Fas)
proteina di membranaproteina di membrana
Modalità di esposizione / controllo del dannoModalità di esposizione / controllo del danno
è incrementata è incrementata
nei cheratinociti cronicamentenei cheratinociti cronicamente
esposti alla luce solare *esposti alla luce solare *
Filipowicz E et al.Cancer. 2002
la irradiazione UV cronica la irradiazione UV cronica
aumenta l’attività diaumenta l’attività di
Catalasi Catalasi
Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983
Modalità di esposizione / controllo del dannoModalità di esposizione / controllo del danno
La fotoLa fotoprotezione naturale protezione naturale della della cute cute verso le radiazioni è assicurata:
a) dallo spessore del a) dallo spessore del corneocorneo
b) dal contenuto di melanine b) dal contenuto di melanine e dal tipo di e dal tipo di pigmentazionepigmentazione
c) numerosi c) numerosi sistemi di protezionesistemi di protezione
Fotoprotezione naturaleFotoprotezione naturale
Come può essere elevataCome può essere elevata
questa capacità questa capacità
di fotoprotezione naturale ?di fotoprotezione naturale ?
Incremento capacità fotoprotettivaIncremento capacità fotoprotettiva
• regolando ad un livello maggioreregolando ad un livello maggiore i i sistemi di difesa per le successive sistemi di difesa per le successive esposizioni esposizioni
La cute irradiata pone in atto unLa cute irradiata pone in atto un
SOS-like responseSOS-like response
Fotoprotezione naturaleFotoprotezione naturale
Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994
ad es. da ad es. da antiossidanti antiossidanti topici:topici:
vit E, catalasi,etc.vit E, catalasi,etc.
e anche FANSe anche FANS
I sistemi I sistemi
possono essere possono essere integrati integrati
Incremento capacità fotoprotettivaIncremento capacità fotoprotettiva
P. Santoianni. G Ital Dermat 2003
cambiando un singolo parametro del poolcambiando un singolo parametro del pool
con incremento della totale capacità con incremento della totale capacità antiossidante antiossidante
Incremento capacità fotoprotettivaIncremento capacità fotoprotettiva
• interdipendenza interdipendenza
dei vari antiossidantidei vari antiossidanti
il sistema antiossidante endogeno il sistema antiossidante endogeno può essere modulato può essere modulato
-non aumenta concentrazione cutanea -non aumenta concentrazione cutanea (topo)(topo) * * -non protegge da eritema e danno da UV-non protegge da eritema e danno da UV
La La supplementazione oralesupplementazione orale con con sistemi sistemi
antiossidantiantiossidanti
è interessanteè interessante
ma mancano ancora dimostrazioni sicurema mancano ancora dimostrazioni sicure
La La supplementazione oralesupplementazione orale con con sistemi sistemi
antiossidantiantiossidanti
è interessanteè interessante
ma mancano ancora dimostrazioni sicurema mancano ancora dimostrazioni sicure
Fotoprotezione sistemicaFotoprotezione sistemica
-per la complessità delle variabili -per la complessità delle variabili e dei fattori in causae dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)pigmentazione, etc.)