mmoles) y base (13 mmoles) En cuanto a la cantidad de solvente las reacciones con
microondas se realizaron a reflujo y empleando menor cantidad de solvente (3 mL) respecto
a la cantidad utilizada con calentamiento convencional (5 mL) Se efectuoacute la optimizacioacuten de
tiempo y potencia y los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 12 Para facilitar la
comparacioacuten se incluyeron resultados logrados con calentamiento convencional
400 W) pudimos llevar a cabo en pocos minutos la siacutentesis se los compuestos 2bfjkm-q
con buenos rendimientos (76-96) Asiacute por ejemplo obtuvimos el cinamil derivado 2q con
altos rendimientos (86) en 2 minutos utilizando K2CO3 en DMF (3 mL) mientras que con
calentamiento convencional soacutelo se alcanzoacute un 62 de rendimiento luego de 4 hs y
empleando una mayor cantidad de solvente que posteriormente dificultoacute el aislamiento Los
resultados logrados al reemplazar DMF por NMP yo K2CO3 por Cs2CO3 fueron similares
(2-bromoetil)isatina (2r) con rendimiento moderado (50) junto a 12-di(1-isatinil)etano (2r-
convencional Cuando efectuamos la misma reaccioacuten empleando 3 mmoles de isatina por
La reacciones realizadas en ausencia de solvente ya sea generando el anioacuten 1- in
situ o a partir del anioacuten 1- preformado no dieron buenos resultados Observamos
descomposicioacuten de los reactantes en las condiciones de trabajo y a menores potencias
agregamos desde unas gotas hasta tres mililitros de solvente polar aproacutetico a la mezcla
obteniendo de esta manera un medio liacutequido polar maacutes susceptible a la radiacioacuten requisito
Alternativamente combinamos el empleo de la sal soacutedica de isatina (Na+1-) soportada
en aluacutemina neutra con la radiacioacuten microondas En estas condiciones debimos irradiar con
altas potencias y la descomposicioacuten parcial que observamos podriacutea deberse al
sobrecalentamiento local Intentamos entonces hacer calentamientos intermitentes con
periacuteodos de 1 minuto de irradiacioacuten seguidos de 1 minuto de enfriamiento hasta alcanzar el
tiempo total de reaccioacuten y auacuten asiacute los rendimientos logrados no superaron el 62 en el
resultados empleando un catalizador de transferencia de fase (TBAB) debido a que los
tiempos de reaccioacuten se prolongaron con la consecuente resinificacioacuten de la suspensioacuten
Capiacutetulo 1
68
TABLA 12 OPTIMIZACIOacuteN DE LAS REACCIONES DE N-ALQUILACIOacuteN UTILIZANDO RADIACIOacuteN
MICROONDAS EMPLEANDO HORNO DOMEacuteSTICO MODIFICADO
Prod Isatina Agente alquilante Base Solv Microondas Convencional
(1 mmol) (11 mmol) (13 mmol) [a] (minW) () (h degC) ()
2b 1 ClCH2CO2C2H5 K2CO3[b] DMF[c] 3200 76 2 80 68
2f 1 ClCH2CONHi-Pr K2CO3[b] DMF 4200 86 2 90 81
2f Na+1
- ClCH2CONHi-Pr - DMF 4300 58 - -
2f Na+1
-Al2O3 ClCH2CONHi-Pr - - 10400[d] 44 - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 K2CO3[b] DMF[c] 3200 94 2 90 83
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 TEA - 5200 [e] - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 TEA DMF 7200 50 - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 NMM DMF 4400 30 - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 LiOHH2O DMF 3200 [e] - -
2j Na+1
- ClCH2CONCH3 C6H5 - DMF 5300 43 - -
2k 1 BrCH2C6H4NO2 K2CO3[b] DMF 3200 79 1 80 74
2k Na+1
- BrCH2C6H4NO2 - DMF 4300 71 2 80 58
2l 1 BrCH2COC6H5 K2CO3 DMF 7160 53[f] 2 70 22
2l Na+1
- BrCH2COC6H5 - DMF 4320 62[f] - -
2m 1 IC2H5[g] K2CO3[b] DMF 3300 90 130 70 78
2n 1 ICH3[g] K2CO3[b] DMF 3300 95 1 70 80
2o 1 Br n-C4H9 K2CO3[b] DMF 3400 90 2 70 85
2o Na+1
- Br n-C4H9 - DMF 5500 69 - -
2p 1 ClCH2C6H5 K2CO3[b] DMF[c] 5200 96 1 120 82
2p Na+1
- ClCH2C6H5 - DMF 5400 66 - -
2p Na+1
-Al2O3 ClCH2C6H5 - - 4700[d] 62 - -
2q 1 BrCH2CH=CHC6H5 K2CO3[b] DMF[c] 2200 86 4 70 62
2q Na+1
- BrCH2CH=CHC6H5 - DMF 3300 67 - -
2r 1 BrCH2CH2Br K2CO3 DMF 2200 50[h] 2 70 40[i]
2r 1 BrCH2CH2Br[j] K2CO3 DMF 3300 15[k] - -
2s 1 Cl(CH2)3CO2C2H5 K2CO3 NMP 4400 56 3 120 38
2s Na+1
- Cl(CH2)3CO2C2H5 - DMF 6500 28 - -
2s Na+1
-Al2O3 Cl(CH2)3CO2C2H5 - - 8800[d] [l] - -
2t 1 BrCH(CO2C2H5)2 Cs2CO3[m] DMF 3200 72 4 70 25
[a] Volumen de solvente empelado reacciones promovidas por microondas 3 mL por calentamiento
convencional 5 mL [b] Resultados similares se obtuvieron con Cs2CO3 [c] Los rendimientos fueron similares
cuando se usoacute NMP como solvente [d] Las reacciones se llevaron a cabo alternando 1 min de irradiacioacuten con 1
min de enfriamiento hasta alcanzar el tiempo final de reaccioacuten [e] Se obtiene mezcla compleja de productos [f]
Se obtuvo ademaacutes un 20-30 del epoxioxindol 4l [g] Se utilizoacute una relacioacuten molar isatinaRX (14) debido a la
volatilidad del RX [h] Se obtuvo ademaacutes 12-di(isatinil)etano (2r-bis 16) [i] Se obtuvo ademaacutes 12-
di(isatinil)etano (2r-bis 20) [j] Se utilizoacute una relacioacuten molar isatinaRX (31) [k] Se obtuvo ademaacutes 12-
di(isatinil)etano (2r-bis 60) [l] Por TLC se detectaron trazas de 2s productos de descomposicioacuten e isatina sin
reaccionar [m] Cuando se empleoacute K2CO3 como base el rendimiento fue del 55
Capiacutetulo 1
69
Cuando empleamos bromomalonato de dietilo como agente alquilante y K2CO3 no
logramos buenos rendimientos de 2t (55) debido a que el producto se dealcoxicarbonila
en el medio de reaccioacuten originando isatinacetato de etilo (2b) Recuperamos ademaacutes 15
de isatina sin reaccionar Cuando utilizamos potencias maacutes altas o prolongamos el tiempo
de reaccioacuten la descomposicioacuten fue auacuten mayor En este caso el reemplazo de K2CO3 por
Cs2CO3 nos permitioacute obtener 2t con mejores rendimientos (72) siendo ademaacutes
especialmente notorio el aumento del rendimiento en relacioacuten con el calentamiento
convencional (25)
La reaccioacuten con bromuro de fenacilo utilizando K2CO3 o Cs2CO3 condujo al producto
de N-alquilacioacuten 2l con rendimientos superiores (53) a los alcanzados con calentamiento
convencional (22) Los mejores rendimientos en reacciones promovidas por microondas
de N-fenacilisatina (2l 62) se obtuvieron empleando isatina soacutedica preformada siendo
comparables a los logrados por calentamiento convencional (66) empleando 15 mL de
solvente (Tabla 6)
En general podemos concluir que en los experimentos llevados a cabo empleando
radiacioacuten microondas se observa una draacutestica reduccioacuten de los tiempos de reaccioacuten junto
con un aumento en el rendimiento del producto de N-alquilacioacuten La disminucioacuten del 40 del
volumen de solvente (5 mL a 3 mL) facilita el aislamiento fundamentalmente cuando los
productos obtenidos no precipitan con el agregado de hielo-agua al medio de reaccioacuten
Si bien el empleo de radiacioacuten microondas nos permitioacute obtener rendimientos
aceptables de 2l las etapas de aislamiento y purificacioacuten auacuten resultaron dificultosas en
algunos casos debido a la resinificacioacuten de la mezcla de reaccioacuten Decidimos entonces
optimizar la N-alquilacioacuten con haluro de fenacilo y otros haluros de alquilo que poseen
metilenos especialmente reactivos en un reactor microondas (Microwave Digestion System
WX-4000 (EU Chemical Instruments) que nos facilitoacute el grupo del Dr Cerecetto en la
Universidad de la Repuacuteblica Montevideo Repuacuteblica Oriental del Uruguay Los resultados
obtenidos se muestran en la Tabla 13
Mediante la utilizacioacuten del reactor microondas alcanzamos temperaturas controladas
y constantes en tiempos cortos favoreciendo la obtencioacuten de los productos 2akl En estos
casos las reacciones se completaron raacutepidamente y en general tanto el aislamiento como la
purificacioacuten de los productos de reaccioacuten resultaron maacutes sencillos El empleo del anioacuten
preformado de isatina (Na+1-) es fundamental cuando la reaccioacuten de alquilacioacuten se lleva a
cabo en presencia de cloruro de fenacilo para la obtencioacuten de 2l Los rendimientos logrados
(88) son mejores que cualquiera de los obtenidos con otras teacutecnicas ensayadas y
descriptas previamente
Capiacutetulo 1
70
TABLA 13 REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE ISATINA EMPLEANDO REACTOR MICROONDAS
Isatina
(1 mmol)
RI [a]
(11 mmol01 mmol)
Base
(13 mmol)
Solv
(5 mL)
Condiciones 2
()
4
()
1 ICH2CO2CH3 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2a (90) -
1 ICH2C6H4NO2 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2k (93) -
Na+1
- ICH2C6H4NO2 - DMF 15 min 80degC 200 MW 2k (96) -
1 ICH2COC6H5 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2l (56) 4l (30)
Na+1
- ICH2COC6H5 - DMF 15 min 80degC 200 MW 2l (88) 4l (trazas)
[a] Se generaron in situ a partir de los correspondientes cloruros o bromuros (11 mmol del RX y 01
mmol de NaI
Capiacutetulo 1
71
B- PROPIEDADES ESPECTROSCOacutePICAS DE LAS FAMILIAS DE
COMPUESTOS OBTENIDOS POR REACCIOacuteN DE ISATINA CON AGENTES
ALQUILANTES
Caracteriacutesticas espectroscoacutepicas generales de 1H y 13C-RMN de compuestos con
nuacutecleo isatiacutenico
Los datos espectroscoacutepicos 1H y 13C-RMN de todos los compuestos obtenidos se
presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo Con el fin de facilitar la lectura
se identificaron hidroacutegenos y carbonos utilizando la numeracioacuten empleada en la
nomenclatura del anillo isatiacutenico
En el 1H-RMN (DMSO-d6) de la isatina se observan las sentildeales del anillo aromaacutetico
con la multiplicidad esperada a 764 (t) 758 (d) 717 (t) y 693 (d) ppm correspondientes a
los protones H-6 H-4 H-5 y H-7 respectivamente [14a-c]
FIGURA 3 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA ISATINA (1)
La asignacioacuten puede realizarse faacutecilmente teniendo en cuenta que el aacutetomo de
nitroacutegeno en la isatina tiene un comportamiento maacutes aniliacutenico que amiacutedico promoviendo la
deslocalizacioacuten de carga negativa en las posiciones 5 y 7 protegiendo dichos hidroacutegenos
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
2
7
6
5
43a
3
17a
1
NH
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
72
En cambio la presencia del carbonilo cetoacutenico promueve la deslocalizacioacuten de carga
positiva sobre las posiciones orto y para con respecto a dicho grupo justificando la
desproteccioacuten que se observa para los protones 4 y 6
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
2
7
6
5
43a 3
17a
La asignacioacuten del espectro de 13C-RMN de la isatina ha sido objeto de controversia
en la literatura [14b-c] hasta la adquisicioacuten de espectros de RMN de correlacioacuten C-H
1
NH
O
O1596
1124
1386
1230
12481180 1846
1509
Los mismos factores electroacutenicos que mencionamos anteriormente justifican que se
observe una marcada proteccioacuten de los C-3a (1180 ppm) y C-7 (1124 ppm) y
desproteccioacuten de los C-6 (1386 ppm) y C-7a (1509 ppm) El C-7a se identifica faacutecilmente
teniendo en cuenta la desproteccioacuten que experimenta un C-ipso aniliacutenico que ademaacutes
presenta un carbonilo en posicioacuten β Los desplazamientos quiacutemicos de los carbonos
carboniacutelicos son coherentes con el tipo de funcioacuten CO cetoacutenico (1846 ppm) y CO lactaacutemico
(1596 ppm)
El anaacutelisis de los espectros de 1H y 13C-RMN de las isatinas N-sustituidas 2 resultoacute
sencillo Como era de esperar las sentildeales de los protones del anillo benceacutenico pueden
distinguirse faacutecilmente de acuerdo a su multiplicidad y a los efectos electroacutenicos
mencionados anteriormente H-4 (d 768-756 ppm) H-5 (t 718-710 ppm) H-6 (t 767-
751 ppm) y H-7 (d 708-670 ppm) Las constantes de acoplamiento (73-78 Hz) se
encuentran dentro de los rangos de valores que se reportan en la bibliografiacutea y soacutelo en
algunos casos se pudieron determinar constantes de acoplamiento a cuatro enlaces (~08-
15 Hz)
En los espectros realizados en distintos solventes (DCCl3 o DMSO-d6) se observan
pequentildeas variaciones de desplazamiento quiacutemico (Δδ = 002-033 ppm) para los protones
aromaacuteticos del nuacutecleo isatiacutenico pudiendo aparecer invertidas las sentildeales correspondientes a
los H-4 y H-6 Vemos en la Tabla 14 que para los compuestos 2ij por ejemplo el patroacuten de
Capiacutetulo 1
73
los hidroacutegenos aromaacuteticos en DMSO-d6 (H-6 ndash H-4 ndash H-5 ndash H-7) es similar al de los
hidroacutegenos de la isatina en DMSO en cambio en DCCl3 el H-6 aparece maacutes protegido que
el H-4 (Figura 4)
TABLA 14 VARIACIOacuteN DE LOS DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS DE LOS PROTONES AROMAacuteTICOS DEL
ANILLO ISATIacuteNICO CON EL CAMBIO DE SOLVENTE
Compuesto Solvente H-4 H-5 H-6 H-7
Isatina DMSO-d6 758 717 764 693
2i DCCl3 762 713 758 688
DMSO-d6 760 716 767 705
2j DCCl3 761 713 758 677
DMSO-d6 762 712 765 708
FIGURA 4 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA NN-
DIETILISATINACETAMIDA (2i)
Las sentildeales en los espectros de 13C-RMN tambieacuten se encuentran dentro de los
valores esperados La sentildeal del C-2 aparece entre 1569-1589 ppm y la correspondiente al
C-3 aparece entre 1829-1900 ppm en concordancia con el caraacutecter de carbonilo amiacutedico y
cetoacutenico respectivamente Los carbonos cuaternarios C-3a (~1170 ppm) y C-7a (~1510
ppm) aparecen claramente diferenciados debido al distinto entorno quiacutemico que poseen y
se observan cuatro sentildeales intensas entre ~1100 y 1390 ppm que corresponden a los C-4
C-5 C-6 y C-7 siendo el C-7 el maacutes protegido y el C-6 el maacutes desprotegido
En los espectros desacoplados de 13C-RMN no se observa praacutecticamente variacioacuten
de los desplazamientos quiacutemicos con el cambio de solvente (DCCl3 o DMSO-d6) lo que
estariacutea indicando ausencia de interacciones soluto-solvente de importancia
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a 3
7a
2i
1
Capiacutetulo 1
74
A modo de ejemplo en las Figuras 5-8 presentamos los espectros de 1H y 13C-RMN
obtenidos para los compuestos 2i y 2j Particularmente en el 1H-RMN (DMSO-d6) de la NN-
dietilisatinacetamida (2i) (Figura 5) se observa que las sentildeales atribuidas a los sustituyentes
del nitroacutegeno amiacutedico aparecen duplicadas evidenciando la deslocalizacioacuten electroacutenica
tiacutepica de las amidas que otorga sustancial caraacutecter de doble enlace a la unioacuten C-N [14d] Es
conocido que el caraacutecter de doble enlace resulta del aporte de la estructura resonante II a la
estabilizacioacuten del estado fundamental de las amidas [14ef] Esto determina la no
equivalencia entre estos restos sobre el nitroacutegeno cuando son iguales o la posible
existencia de diasteroisoacutemeros rotacionales cuando los sustituyentes son distintos
N
O
O
N
O
RR
I
N
O
O
N
O
RR
II
Asiacute en el espectro de la NN-dietilisatinacetamida (2i) (DMSO-d6) se observan dos
tripletes a 103 y 123 ppm correspondientes a los protones metiacutelicos y dos cuatripletes en
329 y 344 ppm debido a los hidroacutegenos metileacutenicos Dichas sentildeales no aparecen tan bien
resueltas en el espectro realizado en DCCl3
FIGURA 5 ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA NN-DIETILISATINACETAMIDA (2i)
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a 3
7a
2i
1
Capiacutetulo 1
75
La no equivalencia de los restos etilo tambieacuten se manifiesta en el espectro de 13C-
RMN desacoplado en donde se observan dos sentildeales a 416 y 409 ppm originadas por los
metilenos y otras dos sentildeales a 144 y 129 ppm atribuidas a los metilos (Figura 6)
FIGURA 6 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DE LA NN-DIETILISATINACETAMIDA (2i)
Tanto en el caso de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (2j) como en el caso de las
amidas monosustituidas 2e-h en los espectros de 1H y 13C-RMN aparece un solo set de
sentildeales evidenciando la presencia de un solo isoacutemero rotacional probablemente el
rotaacutemero que tiene el fenilo en trans al oxigeno carboniacutelico (Figuras 7 y 8)
FIGURA 7 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA N-FENIL-N-METILISATINACETAMIDA (2j)
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a 3
7a
2i
1
N
O
O
N
O
2j
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
76
FIGURA 8 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DE LA N-FENIL-N-METILISATINACETAMIDA (2j)
A continuacioacuten incluimos algunos espectros de compuestos que resultaron ser
intermediarios o productos finales de siacutentesis en las reacciones de N-alquilacioacuten o bien que
mostraron alguna caracteriacutestica espectroscoacutepica particular
Como podemos observar en la Figura 9 el espectro 1H-RMN de la fenacilisatina (2l)
es muy sencillo y no muestra particularidades significativas En cambio en el espectro de
protones del correspondiente aldol N-sustituido 7 (Figura 10) se observan en la zona alifaacutetica
cuatro dobletes caracteriacutesticos correspondientes a los dos pares de protones metileacutenicos
diasterotoacutepicos de la moleacutecula como consecuencia de la presencia de un centro de
asimetriacutea en C-3 Asiacute los dobletes en 526 y 500 ppm (J = 177 Hz) son originados por los
protones del N-CH2 mientras que los dobletes a 322 y 300 ppm (J = 169 Hz) se deben a
los protones metileacutenicos CH2-CO vecinos al C-OH Ademaacutes la ausencia del carbonilo
atractor de electrones en posicioacuten 3 justifica la proteccioacuten que se observa para los protones
aromaacuteticos H-4 (de 766 ppm a 741 ppm) y H-6 (de 754 ppm a 725 ppm)
El espectro de carbono del aldol de la N-fenacilisatina (7) no presenta
particularidades significativas
N
O
O
N
O
2j
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
77
FIGURA 9 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA N-FENACILISATINA (2l)
FIGURA 10 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DEL 1-BENZOILMETIL-23-DIHIDRO-3-HIDROXI-2-OXO-
3-(2-OXOPROPIL)-1H-INDOL (7)
N
O
O
O
2l
2
7
6
5
43a 3
7a 1
N
O
HO
O
O
7
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
78
En los espectros 1H-RMN de los espiroepoxioxindoles 4 la sentildeal atribuida al protoacuten
del anillo oxiraacutenico aparece aproximadamente a 500 ppm Los protones aromaacuteticos H-4 H-
5 H-6 e H-7 tambieacuten aparecen relativamente protegidos (638-729 ppm) como
consecuencia de la desaparicioacuten del cabonilo cetoacutenico del nuacutecleo isatiacutenico Un efecto similar
se observa en los espectros de 13C-RMN donde los carbonos C-6 y C-7a aparecen a
desplazamientos quiacutemicos notablemente diferentes a los que presentan las N-alquilisatinas
isoacutemeras 2 C-6 (de ~1385 ppm a ~1310 ppm) y C-7a (de ~1508 ppm a ~1424 ppm) Se
reconocen faacutecilmente en la zona de los carbonos sp3 entre 61-64 ppm las sentildeales
originadas por los dos carbonos del anillo oxiraacutenico Por el contrario el C-2 experimenta una
desproteccioacuten importante (de ~1584 ppm a ~1720) En las Tablas 15 y 16 se muestran los
valores de desplazamiento quiacutemico de protones y carbonos de los epoxioxindoles 4kl
11akl sintetizados La confirmacioacuten de las estructuras se realizoacute por espectroscopiacutea de
RMN bidimensional y EMAR-ESI En las Figuras 11 y 12 se muestran a modo de ejemplo
los espectros de 1H- y 13C-RMN respectivamente correspondientes al compuesto 4k
FIGURA 11 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(4-
NITROFENIL)ESPIRO[2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (4k)
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-4k
Capiacutetulo 1
79
FIGURA 12 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (4k)
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-4k
Capiacutetulo 1
80
TABLA 15 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (ppm) DE LOS PROTONES AROMAacuteTICOS DEL ANILLO
ISATIacuteNICO Y EL PROTOacuteN DEL ANILLO OXIRAacuteNICO EN LOS EPOXIOXINDOLES 4kl 11akl
Compuesto Solvente H-4 H-5 H-6 H-7 CH
(E)-4k
N
O H
O
NO2
DCCl3 638 678 725 692 485
DMSO-d6 635 672 725 696 486
NH
O
O
H
O
(E)-4l
DCCl3 712 695 729 693 500
N
O
O
H
(E)-11a
OO
DCCl3 747 716 744 695 429
DMSO-d6 718 708 746 716 426
N
O H
O
NO2
(E)-11k
DCCl3 639 680 732 691 487
N
OH
O
NO2
(Z)-11k
DCCl3 726 716 744 693 474
N
O
O
H
O
(E)-11l
DCCl3 713 692 735 690 500
DMSO-d6 688 696 739 714 522
Capiacutetulo 1
81
TABLA 16 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (ppm) DE LOS CARBONOS DEL ANILLO ISATIacuteNICO Y EL
CARBONO DEL ANILLO OXIRAacuteNICO EN LOS EPOXIOXINDOLES 4kl 11akl
Compuesto Solvente C-2 C-3 C-3a C-4 C-5 C-6 C-7 C-7a CH
(E)-4k
N
O H
O
NO2
DCCl3 1717 619 1201 1231 1217 1307 1109 1440 637
DMSO-d6 1720 624 1205 1234 1221 1311 1113 1445 641
NH
O
O
H
O
(E)-4l
DCCl3 1724 611 1194 1247 1233 1311 1111 1424 638
N
O
O
H
(E)-11a
OO
DCCl3 1674 666 1193 1247 1232 1312 1090 1484 597
DMSO-d6 1694 599 1192 1238 1233 1318 1104 1461 598
N
O H
O
NO2
(E)-11k
DCCl3 1708 618 1199 1232 1227 1308 1090 1454 640
N
OH
O
NO2
(Z)-11k
DCCl3 1693 620 1226 1218 1228 1308 1089 1447 659
N
O
O
H
O
(E)-11l
DCCl3 1702 609 1193 1244 1233 1311 1090 1454 637
DMSO-d6 1697 606 1194 1233 1231 1316 1103 1460 641
Capiacutetulo 1
82
Como mencionaacuteramos anteriormente la generacioacuten de un anillo oxiraacutenico en la
posicioacuten 3 del nuacutecleo isatiacutenico puede dar lugar a la formacioacuten de diasteroisoacutemeros ZE tanto
en los epoxioxindoles 4 como en los 11 Si bien se dedicaron varios trabajos [13l-o] al
estudio de los aspectos estereoquiacutemicos caracteriacutesticos de diferentes espiroepoxioxindoles
la controversia se resolvioacute recieacuten en el antildeo 2007 cuando Schulz y col [13l] concluyeron a
partir de datos de cristalografiacutea de rayos X que en general el espiroepoxioxindol E es el
diasteroacutemero maacutes estable y el que se obtiene en mayor proporcioacuten En concordancia con las
conclusiones de Schulz en casi todos los casos obtuvimos un solo diasteroacutemero
caracterizado espectroscoacutepicamente como el diasteroacutemero E
Tomando como ejemplo el espectro NOESY (Figura 13) correspondiente al
epoxioxindol 11a producto aislado de la reaccioacuten de la N-metilisatina (2n) con cloroacetato
de metilo se puede observar la correlacioacuten de los protones del N-CH3 con el H-7 y del OCH3
tanto con el CH del anillo oxiraacutenico como con el H-4 lo que permite asignarle la
configuracioacuten (E) Tambieacuten se muestra a continuacioacuten el espectro de 13C-RMN obtenido para
este compuesto (Figura 14)
FIGURA 13 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-
(METOXICARBONIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11a)
(E)-11a
2
7
6
5
43a3
17a N
O
O
H
OO
Capiacutetulo 1
83
FIGURA 14 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(METOXICARBONIL)ESPIRO[1-METIL-2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11a)
De manera similar le asignamos la configuracioacuten E al epoxioxindol 11l Asiacute teniendo
en cuenta las interacciones reciacuteprocas en el espectro NOESY (Figura 15) se observa que el
N-CH3 correlaciona tanto con el H-7 como con el C-H del anillo oxirano y el H-o del anillo
aromaacutetico correlaciona con el C-H oxiraacutenico y con el H-4
(E)-11a
2
7
6
5
43a3
17a N
O
O
H
OO
Capiacutetulo 1
84
FIGURA 15 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-
BENZOILESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11l)
En cambio a partir de la reaccioacuten de N-metilisatina (2n) con bromuro de p-
nitrobencilo obtuvimos la mezcla de los dos epoxioxindoles 11k diasteromeacutericos ZE que
fueron separados por meacutetodos cromatograacuteficos La principal diferencia observada en el
espectro de 1H-RMN del compuesto de menor Rf (Figura 16) es el corrimiento diamagneacutetico
del H-4 (de 726 a 639 ppm en DCCl3) respecto de la sentildeal del mismo hidroacutegeno en el
espectro del compuesto de mayor Rf
2
7
6
5
43a3
17a N
O
O
H
O
(E)-11l
Capiacutetulo 1
85
FIGURA 16 COMPARACIOacuteN DE LA ZONA AROMAacuteTICA DE LOS ESPECTROS DE 1H-RMN (DCCl3) DE
LOS DIASTEROISOacuteMEROS 11k
En el NOESY del compuesto de menor Rf se observa la correlacioacuten del H-4 con el
H-b del resto arilo mientras que en el espectro del compuesto de mayor Rf el H-4
correlaciona con el CH oxiraacutenico y no se observan correlaciones con los protones del resto
p-nitrofenilo Por lo tanto considerando las correlaciones observadas asignamos la
configuracioacuten E al epoxioxindol 11k de menor Rf y la configuracioacuten Z al epoxioxindol 11k de
mayor Rf
En los espectros NOESY de ambos isoacutemeros (Figuras 17 y 18) se observa la
interaccioacuten reciacuteproca entre los hidroacutegenos del N-CH3 y el hidroacutegeno H-7 lo que nos permite
asignar inequiacutevocamente los dobletes del H-4 y del H-7
El notable corrimiento diamagneacutetico del H-4 en el espectro de 1H-RMN del
diasteroacutemero E (de 726 a 639 ppm en DCCl3) con respecto a la sentildeal del mismo hidroacutegeno
en el disteroacutemero Z podriacutea deberse a un efecto anisotroacutepico causado por el grupo p-
nitrofenilo en el estereoisoacutemero E Una proteccioacuten menos importante tambieacuten sufre el H-5
2
7
6
5
43a3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-11k
Menor Rf
2
7
6
5
43a3
17a N
OH
O
NO2
a
bc
d
(Z)-11k
Mayor Rf
Capiacutetulo 1
86
FIGURA 17 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-(4-
NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
FIGURA 18 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (Z)-3rsquo-(4-
NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
2
7
6
5
43a3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-11k
2
7
6
5
43a3
17a N
OH
O
NO2
a
bc
d
(Z)-11k
Capiacutetulo 1
87
En las figuras 19-20 se muestran los espectros de carbono de los diastereoacutemeros
11k
FIGURA 19 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
FIGURA 20 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DEL (Z)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
2
7
6
5
43a3
17a N
OH
O
NO2
a
bc
d
(Z)-11k
2
7
6
5
43a3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-11k
Capiacutetulo 1
88
En los espectros de las 4-quinolinonas 5kl y 12 todos los protones aparecen por
arriba de 7 ppm En particular en el espectro de protones del compuesto 5k se observa un
singlete a ~117 ppm que integra para dos hidroacutegenos desaparece por deuteracioacuten y se
atribuyoacute a los hidroacutegenos unidos a heteroaacutetomo (NH y OH) Como es de esperar en el
espectro de 13C-RMN desaparecen las sentildeales de la zona alifaacutetica que caracterizan a los
epoxioxindoles 4kl precursores (Figuras 21 y 22)
FIGURA 21 ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA 2-(4-NITROFENIL)-3-HIDROXI-4-
QUINOLINONA (5k)
FIGURA 22 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DE LA 2-(4-NITROFENIL)-3-HIDROXI-4-
QUINOLINONA (5k)
NH
O
OH
NO2
5k
2
8
7
6
54a 4
8a 1
3
a
bc
d
NH
O
OH
NO2
5k
2
8
7
6
54a 4
8a 1
3
a
bc
d
Capiacutetulo 1
89
Las estructuras se asignaron inequiacutevocamente por espectroscopiacutea RMN de
correlacioacuten bidimensional El anaacutelisis espectroscoacutepico comparativo de 4-quinolonas seraacute
abordado en el Capiacutetulo 2
En el espectro 1H-RMN del O-alquil derivado 3m se observa que los hidroacutegenos
aromaacuteticos aparecen maacutes desprotegidos que en el isoacutemero N-alquilado 2m como
consecuencia de la peacuterdida del caraacutecter aniliacutenico del nitroacutegeno Asiacute la sentildeal correspondiente
al H-7 es la que experimenta mayor desplazamiento como consecuencia de la fijacioacuten de la
estructura bajo la forma lactima (Figura 23) Este hecho tambieacuten justifica la desproteccioacuten
que se evidencia para los C-3a y C-7 en 3m con respecto a los valores de desplazamiento
quiacutemico para los mismos carbonos en el isoacutemero N-sustituido 2m (Figura 24)
FIGURA 23 ESPECTRO DE
1H-RMN (DCCl3) DE LA O-ETILISATINA (3m)
FIGURA 24 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) CORRESPONDIENTE A O-ETILISATINA (3m)
N
O
O
3m
2
7
6
5
43a 3
7a 1
N
O
O
3m
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
90
El espectro 1H-RMN del producto de dimerizacioacuten 13 (Figura 25) muestra las sentildeales
de los protones aromaacuteticos bien resueltas las cuales fueron asignadas en funcioacuten de las
correlaciones observadas en el espectro de correlacioacuten 1H-1H El protoacuten del OH aparece
como singlete a 810 ppm sentildeal que desaparece por deuteracioacuten de la muestra y que en el
espectro HMBC correlaciona con el carbono que aparece a 826 ppm (C-3) Los hidroacutegenos
geminales del grupo metileno son diasterotoacutepicos debido a la asimetriacutea del C-3 y aparecen
como dos cuaacutedruples dobletes a 411 y 418 ppm (J = 107 y 70 Hz) En la Figura 25
mostramos ademaacutes el espectro de 13C-RMN y en la Figura 26 detallamos las principales
correlaciones observadas en el espectro HMBC del compuesto 13 que justifican la
asignacioacuten estructural realizada
FIGURA 25 ESPECTRO DE 1H- Y
13C-RMN (DMSO-d6) DEL 2-ETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-
1H-INDOLIL)-3-HIDROXI-3H-INDOL (13)
N
O
O
N
OH
O2
7
6
5
43a 3
17a
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
13
Capiacutetulo 1
91
N
N
OCH2CH3
OH
13
HH
H
H
H
H
O
O
FIGURA 26 PRINCIPALES CORRELACIONES A LARGA DISTANCIA C-H CORRESPONDIENTES AL 2-
ETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-1H-INDOLIL)-3-HIDROXI-3H-INDOL (13)
El espectro 1H-RMN del compuesto 14 es similar al del compuesto 13 pero presenta
dos metilenos cuyos protones son diasterotoacutepicos Los hidroacutegenos del grupo metileno C-2-
OCH2 dan lugar a un multiplete centrado en 458 ppm y los protones del metileno C-3-OCH2
originan dos cuaacutedruples dobletes a 354 y 351 (J = 159 y 69 Hz) En la siguiente figura se
muestra una ampliacioacuten de dicha zona del espectro (Figura 27)
FIGURA 27 AMPLIACIOacuteN DE LA ZONA 300-500 PPM DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DEL 23-
DIETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-1H-INDOLIL)-3H-INDOL (14)
N
O
O
N
O
O
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
2
7
6
5
43a
3
17a
14
Capiacutetulo 1
92
Caracteriacutesticas generales observadas en los espectros de FT-IR de los compuestos
obtenidos en reacciones de N-alquilacioacuten
Las principales bandas de los espectros IR de todos los compuestos obtenidos se
presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo
Los espectros infrarrojo de los derivados de isatina muestran una banda intensa
ligeramente ensanchada entre 1770-1730 cm-1 que corresponde a sentildeales debidas a los
estiramientos C=O de los carbonilos cetoacutenico y lactaacutemico Si bien seriacutea de esperar una
menor frecuencia de absorcioacuten del carbonilo lactaacutemico consecuencia del efecto resonante
propio de las amidas en los casos en que se pueden distinguir ambas bandas de absorcioacuten
varios autores asignaron las frecuencias menores a los estiramientos del β-CO y las
mayores a los estiramientos del α-CO [2g 15a] Esto es coherente con las caracteriacutesticas
aniliacutenicas de nitroacutegeno de isatina como se indicoacute anteriormente
N
O
H
O
N
O
H
O-+
En los espectros de los derivados N-sustituidos de isatina 2a-jlst se observa
ademaacutes la presencia del estiramiento CO de las funciones eacutester o amida de las cadenas
unidas al nitroacutegeno isatiacutenico Otras bandas caracteriacutesticas de estos espectros son las que
aparecen entre 1620-1590 cm-1 y 1470-1450 cm-1 de intensidad a veces semejante a las
atribuidas a los carbonilos asociadas a estiramientos C=C del nuacutecleo isatiacutenico Entre 1300-
1100 cm-1 se observan los estiramientos C-O cuando la moleacutecula contiene la funcioacuten eacutester
Ademaacutes se observa una banda de absorcioacuten entre 770-750 cm-1 por deformacioacuten fuera del
plano de enlaces C-H de anillo benceacutenico o-sustituido
N
O
O
R
2
est C=O 1770-1730 cm-1
est C=C 1620-1590 cm -1 y
1470-1450 cm-1
def C-H 770-750 cm-1
FIGURA 28 CARACTERIacuteSTICAS VIBRACIONALES DE LOS DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2
Capiacutetulo 1
93
A modo de ejemplo incluimos algunos espectros FT-IR donde se pueden apreciar las
caracteriacutesticas generales mencionadas (Figura 29)
Date 18102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
-220
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
947
cm-1
T
345598
305677
300855
297191
293334
236152234127
196906
193937
174342
173184
161227147514
142422
139756
137689
135963134177
127670
124882
123034
118130
115135
109735
106599
103949
94113
87363
86399
83892
81951
75783
74427
69813
5669955534
48719
47436
Date 18102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
-94
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
974
cm-1
T
345984
330748327084
320527
314739
309863
306834
304712
292486
280798
236193234315
196520188413
174496
170037
167013
161226160000
155807
149656
147149
144823
138059
137120
135141
131142
130330125879
117753
110120
103756
101238
94113
89292
86187
81578
76563
75350
69526
57202
52018
49939
47587
FIGURA 29 ESPECTROS FT-IR DEL ISATINACETATO DE terc-BUTILO (2d) Y N-FENIL-
ISATINACETAMIDA (2h)
N
O
O
O
O
2d
N
O
O
HN
O
2h
Capiacutetulo 1
94
C- PARTE EXPERIMENTAL
EXPERIMENTAL GENERAL
Los puntos de fusioacuten fueron determinados en un aparato Buumlchi se informan en
grados centiacutegrados (degC) y no se encuentran corregidos
Los anaacutelisis elementales se realizaron el laboratorio de microanaacutelisis del
Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica y Bioorgaacutenica de la Facultad de Ciencias de la
Universidad de Educacioacuten a Distancia (UNED) Madrid Espantildea
Los espectros infrarrojo (IR) fueron realizados en un espectrofotoacutemetro Perkin Elmer
Spectrum One en pastillas de bromuro de potasio a menos que se indique lo contrario Los
datos se informan en cm-1
Los espectros de resonancia magneacutetica nuclear (RMN) fueron realizados en
cloroformo deuterado (DCl3C) o dimetilsulfoacutexido deuterado (DMSO-d6) seguacuten la solubilidad y
la concentracioacuten estaacutendar de las muestras fue de 20 mgmL Los desplazamientos quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten utilizando TMS como patroacuten de referencia Las
constantes de acoplamiento (J) se expresan en hertz (Hz) La asignacioacuten de los hidroacutegenos
unidos a heteroaacutetomos se comproboacute por deuteracioacuten de las muestras Los espectros fueron
registrados en un espectroacutemetro Bruker MSL-300 (Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica UBA)
o Bruker Avance II 500 (UMYMFOR CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA) La multiplicidad de las sentildeales se indica como s (singlete) d (doblete) dd (doble
doblete) da (doblete ancho) t (triplete) dt (doble triplete) c (cuatriplete) q (quintuplete) sex
(sextuplete) m (multiplete) y sa (sentildeal ancha) int (protoacuten intercambiable)
Los espectros de masa (EM) fueron realizados en un espectroacutemetro Shimadzu QP-
5000 (UMYMFOR CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA) por impacto
electroacutenico a 70 eV a menos que se indique lo contrario Los datos obtenidos son
expresados en unidades de masa sobre carga (mz) y los valores indicados entre pareacutentesis
corresponden a las intensidades relativas al pico base (100) Los espectros de masa de
alta resolucioacuten (EMAR-IE) se realizaron en un espectroacutemetro VG AutoSpec three sector
(EBE) (Waters Milford MA USA) Los espectros de masa de alta resolucioacuten (EMAR-ESI) se
realizaron en un espectroacutemetro Bruker microTOF-Q II (UMYMFOR CONICET Facultad de
Ciencias Exactas y Naturales UBA)
Las cromatografiacuteas en placa preparativa (PLC) se realizaron con Siacutelica gel 60 PF254
de 2 mm de espesor sobre una placa de vidrio circular (rotor) para emplear la teacutecnica de
cromatografiacutea radial acelerada por fuerza centriacutefuga utilizando un Chromatotron (Harrison
Research modelo 7924T) Los solventes de elucioacuten se indican en cada caso Las
cromatografiacuteas analiacuteticas en placa (TLC) se realizaron sobre cromatofolios con base de
aluminio de Siacutelica gel 60 F254 de 025 mm de espesor Las detecciones cromatograacuteficas se
Capiacutetulo 1
95
hicieron por irradiacioacuten con laacutempara UV a 254 nm en caso contrario se indica el tipo de
revelado utilizado Las cromatografiacuteas en columna se realizaron con Siacutelica gel 60 (0063-
0200 mm)
Los solventes comerciales utilizados tuvieron un grado de pureza pa o anhidros
seguacuten calidad comercial o por aplicacioacuten de teacutecnicas habituales de literatura de secado de
solventes
Los compuestos no descriptos en la literatura se presentan con datos fiacutesicos 1H-
RMN 13C-RMN IR y EM Los compuestos descriptos previamente se mencionan con la cita
bibliograacutefica correspondiente y con los datos espectroscoacutepicos adicionales que
corresponda
Las reacciones llevadas a cabo mediante radiacioacuten microondas fueron realizadas en
un horno microondas domeacutestico BGH 16260 adaptado para calentamiento a reflujo [13a] y
alternativamente en un reactor Microwave Digestion System WX-4000 - EU Chemical
Instruments
PROCEDIMIENTOS Y TEacuteCNICAS GENERALES EMPLEADAS
Se describen los procedimientos generales y las teacutecnicas particulares empleadas en
cada caso para llevar a cabo la siacutentesis de los compuestos 2 3 4 5 11 y 12
Obtencioacuten de N-alquilisatinas 2a-m empleando calentamiento convencional
En los casos donde se generoacute el yoduro de alquilo in situ a partir de los
correspondientes cloruros o bromuros de alquilo se emplearon cantidades cataliacuteticas de
NaI
a) Generando el anioacuten de isatina in situ
Una mezcla de isatina (1 147 mg 1 mmol) carbonato de potasio (182 mg 13
mmoles) el correspondiente agente alquilante (11 mmoles) y DMF (5 mL) se calienta con
agitacioacuten en bantildeo de vaselina a la temperatura apropiada La reaccioacuten se monitorea por TLC
(cloroformo-metanol 91) hasta desaparicioacuten del compuesto de partida Cuando la reaccioacuten
se completa se vuelca sobre una mezcla de hielo-agua Si el producto precipita se filtra el
soacutelido lava con agua y purifica por recristalizacioacuten o por meacutetodos cromatograacuteficos Cuando
el producto no precipita por agregado de agua-hielo la suspensioacuten formada se extrae con
cloroformo las fases orgaacutenicas se juntan y lavan con agua se secan con sulfato de sodio
anhidro y concentran al vaciacuteo Los soacutelidos resultantes se recristalizan con el solvente
apropiado Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos de los compuestos 2a-m se
detallan en las Tablas 5 6 y 7
Capiacutetulo 1
96
b) Empleando el anioacuten preformado de isatina (Na+1-)
Para la preparacioacuten de la sal soacutedica de isatina se empleoacute la teacutecnica descripta en
literatura [1b]
A una solucioacuten de sodio (08 g) en etanol absoluto (16 mL) se agrega isatina (6 g)
suspendida en etanol anhidro (24 mL) homogeneizando la mezcla por agitacioacuten La sal
soacutedica de color violeta oscuro intenso (Na+1-) se colecta por filtracioacuten se lava con etanol
anhidro friacuteo y seca a temperatura ambiente en desecador
Una mezcla de isatina soacutedica (Na+1-) (169 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de
alquilo (11 mmoles) y 5 mL del solvente apropiado se calienta en bantildeo de vaselina con
agitacioacuten Los productos de reaccioacuten se aiacuteslan y purifican como se detalloacute anteriormente
Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallan en la Tabla 6
Obtencioacuten de N-fenacilisatina 2l empleando la secuencia aldolizacioacuten-alquilacioacuten-
desaldolizacioacuten
Para llevar a cabo esta siacutentesis se adaptaron las teacutecnicas descriptas por Majumdar
[9c] y Jnaneshwara [9f] Los rendimientos obtenidos se detallaron en el Capiacutetulo 1
Aldolizacioacuten de isatina (1) 3-acetilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (6)
a) Una mezcla de isatina (1 147 g 10 mmoles) TEA (3 mL 216 mmoles) y acetona
anhidra (50 mL) de mantienen con agitacioacuten a TA durante 12 hs o hasta desaparicioacuten de la
isatina monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Luego se evapora el exceso de
acetona y TEA a presioacuten reducida y se agrega acetato de etilo Por raspado con varilla se
separa un soacutelido que se filtra y lava con otra porcioacuten de acetato de etilo El aldol 6 asiacute
obtenido se utiliza en la siguiente etapa sin purificar [9c]
b) Una mezcla de isatina (1 400 mg 27 mmoles) hidroacutexido de tetrabutilamonio (30
mmoles) y acetona anhidra (6 mL) de mantienen con agitacioacuten a TA durante 3 hs o hasta
desaparicioacuten de la isatina de partida monitoreada por TLC (cloroformo-metanol 91) La fase
orgaacutenica se lava con agua se seca y se evapora el solvente rindiendo el compuesto 6 El
aldol 6 obtenido se utiliza en la siguiente etapa sin purificar [9f]
Alquilacioacuten del aldol de la isatina 3-acetilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (6) 3-
acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (7)
a) Una mezcla del aldol 6 (205 mg 1 mmol) bromuro de fenacilo (2387 mg 12
mmoles) carbonato de potasio (182 mg 13 mmoles) y acetona (10 mL) se calienta a 80degC
con agitacioacuten en bantildeo de vaselina durante 24 hs o hasta desaparicioacuten del compuesto 6 de
partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Cuando la reaccioacuten se completa se
Capiacutetulo 1
97
filtra el soacutelido formado y lava con hexano El filtrado se concentra al vaciacuteo y el soacutelido
obtenido se recristaliza para obtener el aldol alquilado 7
b) Una mezcla del aldol 6 (205 mg 1 mmol) bromuro de fenacilo (2387 mg 12
mmoles) o cloruro de fenacilo (1854 mg 12 mmoles) carbonato de potasio (182 mg 13
mmoles) y DMF (3 mL) se calienta a 50degC con agitacioacuten en bantildeo de vaselina durante 6 hs o
hasta desaparicioacuten del compuesto 6 de partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol
91) La reaccioacuten se vuelca sobre una mezcla de hielo-agua se filtra el precipitado y el soacutelido
se tritura en benceno El soacutelido obtenido corresponde al aldol alquilado 7 que se somete a la
desaldolizacioacuten sin realizar otras purificaciones El epoxioxindol alquilado 8 se obtiene por
evaporacioacuten de la fase benceacutenica a presioacuten reducida y luego se recristaliza
Desaldolizacioacuten del aldol alquilado 3-acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-
1H-indol (7) N-fenacilIsatina (2l)
Una mezcla del aldol alquilado 7 (200 mg) y o-diclorobenceno (4 mL) se calientan a
160-165degC durante dos horas en bantildeo de vaselina La mezcla de reaccioacuten se deja enfriar y
se siembra directamente en una columna cromatograacutefica de siacutelica gel El o-diclorobenceno
se eluye con eacuteter de petroacuteleo y la N-fenacilisatina (2l) se obtiene con elevada pureza
eluyendo con DCM
Reacciones de isatina y N-alquilisatinas con agentes alquilantes utilizando alcoacutexidos
de sodio como base
Una suspensioacuten de isatina (1) o N-alquilisatina (2mn) (1 mmol) y el correspondiente
haluro de alquilo (12 mmoles) en alcohol anhidro (5 mL) se agrega a una solucioacuten del
alcoacutexido de sodio recieacuten preparada (Na 2 mmoles en 5 mL del correspondiente alcohol
anhidro) La mezcla se mantiene a la temperatura apropiada hasta desaparicioacuten del
compuesto de partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Luego se vuelca
sobre una mezcla de hielo-agua-HCl y el soacutelido que precipita se filtra lava con agua y
purifica por recristalizacioacuten o por meacutetodos cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de
reaccioacuten y rendimientos de los productos obtenidos se detallaron en las Tablas 7 y 8
Obtencioacuten de los O-alquil derivados 3
A una suspensioacuten de isatina (1 147 mg 1 mmol) en un solvente anhidro (5 mL) se
agrega carbonato de plata (2757 mg 2 mmoles) bajo atmoacutesfera de argoacuten y se mantiene
con agitacioacuten durante 5 minutos A la suspensioacuten negruzca obtenida se agrega gota a gota
el haluro de alquilo (4 mmoles) correspondiente y se continuacutea agitando en bantildeo a 50degC
monitoreando el curso de la reaccioacuten por TLC (DCMmetanol 4703) Luego de 24 hs de
reaccioacuten se filtra y evapora el solvente al vaciacuteo Los productos se aiacuteslan por meacutetodos
Capiacutetulo 1
98
cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallaron en la
Tabla 9
Obtencioacuten de los N-alquil derivados 2bfj-t empleando radiacioacuten microondas
a) Generando el anioacuten de isatina in situ
Una mezcla de isatina (1 147 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de alquilo (11
mmoles) y la base (13 mmoles) en el solvente apropiado (3 mL en horno microondas
domeacutestico y 5 mL en reactor microondas) se somete a radiacioacuten microondas La mezcla de
reaccioacuten se enfriacutea a temperatura ambiente y se agrega una mezcla de hielo-agua El
aislamiento y purificacioacuten de los productos es similar al indicado en la teacutecnica de
calentamiento convencional Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallan
en las Tablas 12 y 13
b) Empleando el anioacuten preformado de isatina (Na+1-)
Una mezcla de isatina soacutedica (Na+1-) (169 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de
alquilo (11 mmoles) en el solvente apropiado (3 mL en horno microondas domeacutestico y 5 mL
en reactor microondas) se somete a radiacioacuten microondas y los productos de reaccioacuten se
aiacuteslan y purifican como se detalloacute anteriormente Temperaturas tiempos de reaccioacuten y
rendimientos se detallaron en la Tabla 12
c) Empleando reactivos soportados
A una solucioacuten de la sal soacutedica de isatina (Na+1-) (169 mg 1 mmol) en la miacutenima
cantidad de agua se agrega aluacutemina neutra (400 mg) Se evapora el agua en un evaporador
rotatorio y el soacutelido obtenido se seca 1h a 110ordmC Luego se adsorbe el haluro de alquilo (11
mmoles) correspondiente y la mezcla se somete a radiacioacuten microondas en un vaso tipo
Pyrex (15 mL) Cuando la reaccioacuten se completa se enfriacutea a temperatura ambiente y extrae
con DCM evapora el solvente y el soacutelido obtenido se purifica por recristalizacioacuten o meacutetodos
cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallaron en la
Tabla 12
Capiacutetulo 1
99
PROPIEDADES FIacuteSICAS DE LOS COMPUESTOS OBTENIDOS MENCIONADOS
EN ESTE CAPIacuteTULO
Se describen los compuestos sintetizados que se mencionaron en este capiacutetulo asiacute
como productos intermedios y colaterales que pudieron ser aislados y caracterizados Se
indica en cada caso PF solvente de recristalizacioacuten y referencias bibliograacuteficas cuando
corresponde caracteriacutesticas y asignacioacuten de cada una de las sentildeales de los espectros 1H- y
13C-RMN ion molecular pico base y principales bandas observadas en el espectro
infrarrojo Los mejores rendimientos obtenidos se incluyen en las Tablas 5-13 Para cada
compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Isatinacetato de metilo (2a)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
PF 117-118degC (2-propanol) lit 119-120ordmC [2e] 116-118degC [16b]
1H-RMN (DCl3C) δ 762 (d J = 76 Hz 1H H-4) 758 (t J = 76
Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H
H-7) 428 (s 2H N-CH2) 373 (s 3H O-CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1831 (C-3) 1653 (CO2) 1587 (C-2) 1514 (C-7a) 1390 (C-6)
1266 y 1247 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1108 (C-7) 524 (O-CH3) 473 (N-CH2)
EM mz = M+ 219 (29) 132 (100)
IR = 2992 1740 1728 1606 1341 754 cm-1 entre otras
Isatinacetato de etilo (2b)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo
PF 117ordmC (2-propanol) lit 116-118ordmC [1a 4a 16bg]
1H-RMN (DCl3C) δ 764 (d J = 76 Hz 1H H-4) 759 (t J = 76
Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 695 (d J = 76 Hz 1H
H-7) 425 (s 2H N-CH2) 420 (c J = 71 Hz 2H O-CH2) 129 (t
J = 71 Hz 3H CH3) Coincidente con literatura [16bg]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1830 (C-3) 1652 (CO2) 1588 (C-2) 1510 (C-7a) 1391 (C-6)
1262 y 1244 (C-4 y C-5) 1179 (C-3a) 1105 (C-7) 634 (O-CH2) 478 (N-CH2) 143
(CH3) Coincidente con literatura [16bg]
EM mz = M+ 233 (19) 132 (100) Coincidente con literatura [16g]
IR = 2926 1739 1615 1342 758 cm-1 entre otras Coincidente con literatura [16bg]
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
100
Isatinacetato de isopropilo (2c)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de isopropilo
PF 85-86degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ 767 (d J = 77 Hz 1H H-4) 761 (d J = 77
Hz 1H H-6) 718 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz
1H H-7) 511 (m 1H CH) 448 (s 2H CH2) 128 (d J = 62
Hz 6H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1825 (C-3) 1663 (CO2) 1581 (C-2) 1504 (C-7a) 1384 (C-6)
1256 y 1242 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1102 (C-7) 702 (CH) 415 (CH2) 217 (CH3)
EM mz = M+ 247 (47) 132 (100)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO4 247084458 Experimental 247084786
IR = 2983 1736 1614 1472 1218 753 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
Isatinacetato de terbutilo (2d)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo
PF 124-125ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ 766 (d J = 77 Hz 1H H-4) 761 (d J = 77
Hz 1H H-6) 717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz
1H H-7) 441 (s 2H CH2) 148 (s 9H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1826 (C-3) 1657 (CO2) 1581 (C-2)
1506 (C-7a) 1384 (C-6) 1255 y 1241 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1102 (C-7) 834
(C(CH3)3) 421 (CH2) 280 (CH3)
EM mz = M+ 261 (13) 57 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H15NO4 261100108 Experimental 261100441
IR = 1732 1613 1472 1276 750 cm-1 entre otras
Isatinacetamida (2e)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 246-248ordmC (metanol) lit mp ca 260 degC [16c]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 774 (sa 1H int NH2) 764 (t J = 75 Hz
1H H-6) 758 (d J = 75 Hz 1H H-4) 731 (sa 1H int NH2) 713
(t J = 75 Hz 1H H-5) 701 (d J = 75 Hz 1H H-7) 425 (s 2H N-
CH2)
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
NH2
O
2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
101
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1689 (CO-N) 1584 (C-2) 1506 (C-7a) 1381 (C-6)
1244 y 1235 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1107 (C-7) 425 (CH2)
EM mz = M+ 204 (31) 132 (100)
IR = 3680 3660 2981 2938 1736 1656 1346 1055 761 cm-1 entre otras
AE Calculado para C10H8N2O3 C 5882 H 395 N 1372 Experimental C 5897 H 398
N 1367
N-Isopropilisatinacetamida (2f)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetatamida
PF 193-195ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ 805 (d J = 68 Hz 1H int NH) 764 (t
J = 77 Hz 1H H-6) 757 (d J = 77 Hz 1H H-4) 713 (t J = 77
Hz 1H H-5) 697 (d J = 77 Hz 1H H-7) 426 (s 2H CH2)
386 (m 1H CH) 102 (d J = 68 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ 1831 (C-3) 1648 (CO-N) 1583 (C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6)
1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 427 (CH) 408 (CH2) 222 (CH3)
EM mz = M+ 246 (40) 132 (100)
AE Calculado para C13H14N2O3 C 6340 H 573 N 1138 Experimental C 6355 H
570 N 1133
IR = 3265 2974 1740 1649 1609 1378 748 cm-1 entre otras
N-Ciclohexilisatinacetamida (2g)
N-Ciclohexil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 223-225ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ= 804 (d J = 69 Hz 1H int NH)
763 (t J = 76 Hz 1H H-6) 757 (d J = 76 Hz 1H H-4)
713 (t J = 76 Hz 1H H-5) 696 (d J = 76 Hz 1H H-7)
427 (s 2H CH2) 353 (m 1H NH-CH) 169-150 (m 5H
C6H11) 124-102 (m 5H C6H11)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1647 (CO-N) 1583
(C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6) 1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 479
(NH-C) 427 (N-CH2) 323 (C6H11) 251 (C6H11) 245 (C6H11)
EM mz = M+ 286 (21) 161 (100)
AE Calculado para C16H18N2O3 C 6712 H 634 N 978 Experimental C 6729 H 637
N 981
IR = 3318 1741 1683 1613 1553 1472 751 cm-1 entre otras
N
O
O
HN
O
2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O
HN
O
2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
102
N-Fenilisatinacetamida (2h)
N-Fenil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 213-215ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1024 (sa 1H int NH) 767 (t J =
74 Hz 1H H-6) 763 (d J = 74 Hz 1H H-4) 748 (d J =
78 Hz 2H Ho-C6H5) 732 (t J = 78 Hz 2H Hm-C6H5)
713 (t J = 74 Hz 1H H-5) 709 (t J = 78 Hz 1H Hp-
C6H5) 702 (d J = 74Hz 1H H-7) 456 (s 2H CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1836 (C-3) 1648 (CO-NH) 1584 (C-2) 1508 (C-7a) 1423
(Cipso-C6H5) 1383 (C-6) 1288 (Cm-C6H5) 124512381235 (C-4 Cp-C6H5 y C-5) 1195
(Co-C6H5) 1175 (C-3a) 1110 (C-7) 431 (CH2)
EM mz = M+ 280 (35) 132 (100)
AE Calculado para C16H12N2O3 C 6857 H 432 N 999 Experimental C 6873 H 428
N 1004
IR = 3302 2930 2854 1743 1655 1612 1546 1346 cm-1 entre otras
NN-Dietilisatinacetamida (2i)
NN-Dietil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 175-176ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J =
77 Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 688 (d J = 77
Hz 1H H-7) 457 (s 2H N-CH2) 345 (c J = 72 Hz 2H CH2-
CH3) 343 (c J = 72 Hz 2H CH2-CH3) 133 (t J = 72 Hz 3H
CH3) 116 (t J = 72 Hz 3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (t J = 77 Hz 1H H-6) 760 (d J = 77 Hz 1H H-4) 716 (t J
= 77 Hz 1H H-5) 705 (d J = 77 Hz 1H H-7) 465 (s 2H N-CH2) 344 (c J = 71 Hz 2H
CH2-CH3) 329 (c J = 71 Hz 2H CH2-CH3) 123 (t J = 71 Hz 3H CH3) 103 (t J = 71
Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1828 (C-3) 1643 (CO-N) 1584 (C-2) 1512 (C-7a) 1384 (C-6)
1253 y 1239 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1110 (C-7) 417 (N-CH2) 416 (N-CH2) 409 (N-
CH2) 144 (CH3) 129 (CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1837 (C-3) 1647 (CO-N) 1589 (C-2) 1519 (C-7a) 1389 (C-6)
1249 y 1238 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1118 (C-7) 417 (N-CH2) 411 (N-CH2) 406 (N-
CH2) 145 (CH3) 134 (CH3)
EM mz = M+ 260 (20) 72 (100)
N
O
O
HN
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a
3
17a8
Capiacutetulo 1
103
AE Calculado para C14H16N2O3 C 6460 H 620 N 1076 Experimental C 6469 H
617 N 1081
IR = 2976 1738 1651 1614 1471 760 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
N-Fenil-N-metilisatinacetamida (2j)
N-Fenil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetatamida
PF 188-189ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 761 (d J = 79 Hz 1H H-4) 758 (t J = 79
Hz 1H H-6) 752 (t J = 74 Hz 2H Hm-C6H5) 745 (t J = 74 Hz
1H Hp-C6H5) 735 (t J = 74 Hz 2H Ho-C6H5) 713 (d J = 79 Hz
1H H-5) 677 (d J = 79 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 333 (s
3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 765 (t J = 76 Hz 1H H-6) 762 (d J = 76 Hz 1H H-4) 756-
743 (m 4H Ho-C6H5 y Hm-C6H5) 712 (t J = 76 Hz 1H H-5) 708 (d J = 76 Hz 1H H-7)
705 (t J = 79 Hz 1H Hp-C6H5) 420 (s 2H CH2) 318 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1827 (C-3) 1652 (CO-N) 1581 (C-2) 1509 (C-7a) 1420 (Cipso-
C6H5) 1383 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1289 (Cp-C6H5) 1271 (Co-C6H5) 1253 y 1239 (C-4
y C-5) 1177 (C-3a) 1104 (C-7) 422 (CH2) 379 (CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1830 (C-3) 1650 (CO-N) 1581 (C-2) 1511 (C-7a) 1421
(Cipso-C6H5) 1384 (C-6) 1301 (Cm-C6H5) 1284 (Cp-C6H5) 1274 (Co-C6H5) 1244 y
1235 (C-4 y C-5) 1172 (C-3a) 1114 (C-7) 419 (CH2) 372 (CH3)
EM mz = M+ 294 (51) 134 (100)
AE Calculado para C17H14N2O3 C 6938 H 479 N 952 Experimental C 6952 H 482
N 947
IR = 2938 1734 1613 1595 1494 1346 759 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
N-(4-Nitrobencil)isatina (2k)
1-(4-Nitrobencil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 190-192degC (2-propanol) lit 190-192ordmC [16d]
1H-RMN (DCl3C) δ = 823 (dd J = 67 21 Hz 2H H-c)
764 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 751 (dt J = 77 10
Hz 1H H-6) 750 (dd J = 67 21 Hz 2H H-b) 715 (dt J
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
NO2
ab c
d
Capiacutetulo 1
104
= 77 10 Hz 1H H-5) 671 (da J = 77 10 Hz 1H H-7) 503 (s 2H CH2) Coincidente
con literatura [16d]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1824 (C-3) 1582 (C-2) 1499 (C-7a) 1478 (C-d) 1418 (C-a) 1385
(C-6) 1281 (C-c) 1258 y 1243 (C-4 y 5) 1244 (C-b) 1177 (C-3a) 1105 (C-7) 434
(CH2)
EM mz = M+ 282 (87) 90 (100)
IR = 1732 1612 1471 1345 1177 754 694 cm-1 entre otras
N-FenacilIsatina (2l)
1-(2-Fenil-2-oxoetil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 140-142degC (2-propanol) lit 144-145ordmC [9a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 803 (dd J = 85 13 Hz 2H Ho-C6H5) 768
(m 2H H-4 Hp-C6H5) 757-751 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 715 (dt
J = 77 08 Hz 1H H-5) 670 (da J = 77 Hz 1H H-7) 518 (s
2H CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1910 (CO-C6H5) 1831 (C-3) 1584 (C-2)
1508 (C-7a) 1383 (C-6) 1345 (Cp-C6H5) 1342 (Cipso-C6H5) 1291 (Co-C6H5) 1282
(Cm-C6H5) 1255 y 1240 (C-4 y C-5) 1178 (C-3a) 1105 (C-7) 463 (CH2)
EM mz = M+ 265 (12) 105 (100)
IR = 3544 1726 1683 1610 1469 1342 1226 757 690 cm-1 entre otras
N-Etilisatina (2m)
1-Etil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 86ordmC (2-propanol) lit 86-87ordmC [16a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J = 77 Hz
1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)
378 (c J = 73 Hz 2H CH2) 131 (t J = 73 Hz 3H CH3) Coincidente con literatura [16a]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1842 (C-3) 1583 (C-2) 1514 (C-7a) 1381 (C-6) 1254 y 1243 (C-
4 y C-5) 1175 (C-3a) 1100 (C-7) 394 (CH2) 129 (CH3) Coincidente con literatura [16a]
EM mz = M+ 175 (93) 118 (100)
IR = 1729 1609 1470 1219 772 cm-1 entre otras
N
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
Capiacutetulo 1
105
N-Metilisatina (2n)
1-Metil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 131ordmC (2-propanol) lit 129-130ordmC [16a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 760 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J = 77 Hz
1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)
320 (s 3H CH3) Coincidente con literatura [16a]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1843 (C-3) 1582 (C-2) 1514 (C-7a) 1381 (C-6) 1253 y 1241 (C-
4 y C-5) 1173 (C-3a) 1102 (C-7) 269 (CH3) Coincidente con literatura [16a]
EM mz = M+ 161 (95) 104 (100)
IR = 1745 1727 1607 1470 756 cm-1 entre otras
N-(n-Butil)isatina (2o)
1-(n-Butil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
Aislado como aceite
PF lit 36ordmC [16e]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 760 (d J = 74 Hz 1H H-4) 755 (t J =
74 Hz 1H H-6) 710 (t J = 74 Hz 1H H-5) 689 (d J = 74 Hz
1H H-7) 371 (t J = 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 167 40 (c J = 71 Hz 2H N-CH2-CH2-
CH2) 140 (sex J = 71 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 095 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1880 (C-3) 1589 (C-2) 1489 (C-7a) 1380 (C-6) 1263 y 1236
(C-45) 1210 (C-3a) 1163 (C-7) 481 (N-CH2-CH2-CH2) 292 (N-CH2-CH2-CH2) 194 (N-
CH2-CH2-CH2) y 136 (CH3)
EM mz = M+ 203 (41) 132 (100)
N-Bencilisatina (2p)
1-Bencil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 131-132ordmC (2-propanol) lit 132-134ordmC [9c 16g] 126-127ordmC
[16m]
1H-RMN (DCl3C) δ = 768 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J =
77 Hz 1H H-6) 727-749 (m 5H C6H5) 717 (t J = 77 Hz 1H
H-5) 671 (d J = 77 Hz 1H H-7) 489 (s 2H CH2) Coincidente con literatura [16g]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1831 (C-3) 1582 (C-2) 1502 (C-7a) 1349 (Cipso-C6H5) 1384 (C-
6) 1281 (Cm-C6H5) 1262 (Co-C6H5) 1257 y 1241 (C-4 y C-5) 1244 (Cp-C6H5) 1176 (C-
3a) 1102 (C-7) 441 (CH2) Coincidente con literatura [16g]
EM mz = M+ 337 (67) 146 (100) Coincidente con literatura [16m]
IR = 1732 1612 1471 1349 1177 754 694 cm-1 entre otras
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
Capiacutetulo 1
106
N-Cinamilisatina (2q)
1-(3-Fenil-2-propenil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 137ordmC (2-propanol) lit 137-139ordmC [16f]
1H-RMN (DCl3C) δ = 763 (d J = 77 Hz 1H H-4) 756 (t J
= 77 Hz 1H H-6) 737-724 (m 5H C6H5) 712 (t J = 77
Hz 1H H-5) 696 (d J = 77 Hz 1H H-7) 668 (d J = 159
Hz 1H CH2-CH=CH) 618 (td J = 159 y 62 Hz 1H CH2-
CH=CH) 45 (d J = 62 Hz 2H CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1900 (C-3) 1583 (C-2) 1507 (C-7a) 1383 (C-6) 1357 (Cipso-
C6H5) 1340 (CH2-CH=CH) 1287 (Cm-C6H5) 1282 (Cp-C6H5) 1265 (Co-C6H5) 1254 y
1238 (C-4 y C-5) 1214 (CH2-CH=CH) 1186 (C-3a) 1108 (C-7) y 422 (N-CH2)
EM mz = M+ 263 (26) 146 (100)
IR = 3457 1739 1614 1471 1276 1261 764 750 cm-1 entre otras
N-(2-Bromoetil)isatina (2r)
1-(2-Bromoetil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 131ordmC (2-propanol) lit 131ordmC [16e]
1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 78 Hz 1H H-4) 758 (t J = 78 Hz
1H H-6) 717 (t J = 78 Hz 1H H-5) 700 (d J = 78 Hz 1H H-7)
415 (t J = 68 Hz 2H CH2) 361 (t J = 68 Hz 2H CH2Br)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1878 (C-3) 1587 (C-2) 1484 (C-7a) 1379 (C-6) 1263 y 1243 (C-
4 y C-5) 1209 (C-3a) 1166 (C-7) 491 (N-CH2) y 357 (CH2-Br)
EM mz = M+ 253 (100) 255 (97) 254 (11)
12-Di(1-isatinil)etano (2r bis)
12-Di(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)etano
PF 274ordmC (2-propanol) lit 275-276degC [2e]
1H-RMN (DCl3C) δ = 756 (d J = 70 Hz 2H H-4 y 4acute)
739-733 (m 2H H-6 6acute) 711 (t J = 70 Hz 2H H-5 y
5acute) 701 (d J = 70 Hz 2H H-7 y 7acute) 412 (s J = 72 Hz
4H CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1860 (C-3 y 3acute) 1585 (C-2 y 2acute)
1486 (C-7a y 7aacute) 1379 (C-6 y 6acute) 1264 y 1241 (C-4 4acute 5 y 5acute) 1208 (C-3a y 3aacute) 1166
(C-7 y 7acute) y 485 (CH2)
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
Br
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
N
O
O
2
7
6
5
43a 3
17a
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute3acute
1acute7aacute
Capiacutetulo 1
107
Isatinbutirato de etilo (2s)
4-(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)butirato de etilo
Aislado como aceite
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (d J = 73 Hz 1H H-4) 757 (t
J = 73 Hz 1H H-6) 714 (t J = 73 Hz 1H H-5) 698 (d J =
73 Hz 1H H-7) 410 (c J = 71 Hz 2H CO2CH2) 377 (t J
= 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 24 (t J = 73 Hz 2H N-CH2-
CH2-CH2) 200 (m J = 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 125 (t
J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1865 (C-3) 1625 (C-2)1569 (C-2) 1491 (C-7a) 1364 (C-6)
1259 y 1243 (C-45) 1222 (C-3a) 1186 (C-7) 596 (OCH2) 461 (NCH2) 315 (CH2-CO)
226 (N-CH2-CH2) y 139 (CH3)
EM mz = M+ 261 (52) 132 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H15NO4 261100108 Experimental 261100452
Isatinmalonato de dietilo (2t)
(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)propanodioato de etilo
PF 96ordmC (2-propanol) lit 95-96ordmC [16a] 82degC [1a]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (dd J = 78 15 Hz 1H H-4) 757
(ddd J = 80 78 y 15 Hz 1H H-6) 717 (dt J = 78 y 08 Hz
1H H-5) 698 (dd J = 80 y 08 Hz 1H H-7) 585 (s 1H CH)
431 (m 4H CH2) 131 (m 6H CH3) Coincidente con literatura
[16a]
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1845 (C-3) 1644 (CO2) 1580 (C-2) 1497 (C-7a) 1382 (C-6)
1254 y 1243 (C-4 y C-5) 1161 (C-3a) 1129 (C-7) 631 (CH2) 563 (CH) 139 (CH3)
Coincidente con literatura [16a]
EM mz = M+ 305 (19) 147 (100)
IR = 1743 1613 1472 1369 1313 1246 1182 1158 1025 756 471 cm-1 entre otras
Coincidente con literatura [16a]
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
O
O
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
O
O
Capiacutetulo 1
108
O-(p-Nitrobencil)isatina (3k)
2-(4-Nitrobenciloxi)-3-oxo-3H-indol
Aislado como soacutelido pastoso
1H-RMN (DCl3C) δ = 823-819 (m 4H H-46c-
C6H5) 752-748 (m 4H H-57b-C6H5) 529 (s 2H
CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1697 (C-3) 1546 (C-2) 1480 (C-d) 1435 (C-7a) 1421 (C-a) 1322
(C-6) 1284 (C-c) 1283 y 1242 (C-4 y C-5) 1238 (C-b) 1236 (C-7) 1094 (C-3a) 684
(CH2)
EM mz = M+ 282 (5) 137 (100)
IR (film) = 3035 3009 1739 1610 1526 1344 1275 1260 764 750 cm-1 entre otras
O-Etilisatina (3m)
2-Etoxi-3-oxo-3H-indol
Aislado como soacutelido pastoso lit 52degC [1f]
1H-RMN (DCl3C) δ = 778 (d J = 77 Hz 1H H-4) 766 (d J =
80 Hz 1H H-7) 757 (t J = 80 Hz 1H H-6) 753 (dd J = 80
77 Hz 1H H-5) 440 (c J = 72 Hz 2H CH2) 104 (t J = 72 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1797 (C-3) 1504 (C-2) 1453 (C-7a) 1306 (C-6) 1281 y 1240 (C-
4 y 5) 1211 (C-3a) 1200 (C-7) 616 (CH2) 140 (CH3)
EM No pudo realizarse debido a la labilidad del compuesto
IR (film) = 3055 3012 1758 1719 1607 1275 1260 764 750 cm-1 entre otras
(E)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4k)
PF 230-232degC lit 228-234ordmC [4c]
1H-RMN (DCl3C) δ = 831 (d J = 87 Hz 2H H-c) 767 (d J = 87 Hz
2H H-b) 762 (sa 1H int NH) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 692 (d
J = 77 Hz 1H H-7) 678 (t J = 77 Hz 1H H-5) 638 (d J = 77 Hz
1H H-4) 485 (s 1H CH)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1111 (sa 1H int NH) 830 (d J = 86 Hz
2H H-c) 781 (d J = 86 Hz 2H H-b) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6)
696 (d J = 76 Hz 1H H-7) 672 (t J = 76 Hz 1H H-5) 635 (d J = 76 Hz 1H H-4) 486
(s 1H CH)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1717 (C-2) 1475 (C-d) 1440 (C-7a) 1407 (C-a) 1307 (C-6) 1236
(C-b) 1283 (C-c) 1231 (C-4) 1217 (C-5) 1201 (C-3a) 1109 (C-7) 637 (CH) 619 (C-3)
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a NO2
a
b c
d
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O H
O
NO2
ab
cd
Capiacutetulo 1
109
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1720 (C-2) 1479 (C-d) 1445 (C-7a) 1412 (C-a) 1311 (C-6)
1287 (C-b) 1240 (C-c) 1234 (C-4) 1221 (C-5) 1205 (C-3a) 1113 (C-7) 641 (CH) 624
(C-3)
EM mz = M+ 282 (88) 120 (100)
IR = 3625 3600 3000-2840 (sa) 1738 1620 1598 1449 1339 1054 1033 762 cm-1
entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(E)-3rsquo-Benzoilespiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4l)
PF 162-163degC lit 1615-162degC [4a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 837 (sa 1H int NH) 795 (dd J = 85
13 Hz 2H Ho-C6H5) 761 (tt J = 85 13 Hz 1H Hp-C6H5)
747 (dt J = 85 15 Hz 2H Hm-C6H5) 7 29 (dt J = 76 11 Hz
1H H-6) 712 (dd J = 76 11 Hz 1H H-4) 695 (t J = 76 Hz
1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7) 500 (s 1H CH)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1905 (CO-C6H5) 1724 (C-2) 1424 (C-7a) 1350 (Cipso-C6H5)
1345 (Cp-C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1283 (Cm-C6H5) 1247 (C-4) 1233 (C-5)
1194 (C-3a) 1111 (C-7) 638 (CH) 611 (C-3)
EM mz = M+ 265 (14) 77 (100)
IR = 3150-2800 (sa) 1742 1700 1688 1622 1597 1470 1449 1338 1229 1013 927
751 703 cm-1 entre otras
2-(p-Nitrofenil)-3-hidroxi-4-quinolinona (5k)
2-(4-Nitrofenil)-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolina
PF 370-372degC lit 329-332degC [16h]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1163 (sa 2H int NH y OH)
825 (d J = 88 Hz 2H H-c) 802 (d J = 70 Hz 1H H-5)
773 (d J = 88 Hz 2H H-b) 756 (t J = 70 Hz 1H H-7)
733 (d J = 70 Hz 1H H-8) 722 (t J = 70 Hz 1H H-6)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1625 (C-3) 1590 (C-4) 1465
(C-d) 1418 (C-a) 1385 (C-8a) 1330 (C-b) 1317 (C-7) 1238 (C-5) 1231 (C-c) 1218 (C-
6) 1157 (C-4a) 1156 (C-8) 1112 (C-2)
EM mz = M+ 282 (50) 120 (100)
EMAR (IE) Calculado para C15H10N2O4 = 2820641 Experimental 2820627
IR = 3558-3200 3010 2996 1634 1521 1345 1273 1216 759 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
8
7
6
54a
8a NH
O
OH43
2
1
NO2
ab
c
d
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O
O
H
O
Capiacutetulo 1
110
2-Benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona (5l)
2-Benzoil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolina
PF 158-160degC (etanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 1090 (sa 1H int NH) 857 (sa 1H
int OH) 816 (dd J = 80 14 Hz 2H Ho-C6H5) 770 (tt J =
80 14 Hz 1H Hp-C6H5) 756 (t J = 80 Hz 2H Hm-C6H5)
739 (d J = 77 Hz 1H H-5) 721 (t J = 77 Hz 1H H-7) 715 (d J = 77 Hz 1H H-8) 700
(t J = 77 Hz 1H H-6)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1896 (CO-C6H5) 1737 (C-4) 1635 (C-2) 1371 (C-8a) 1348 (Cp-
C6H5) 1341 (Cipso-C6H5) 1303 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1276 (C-7) 1229 (C-6)
1222 (C-5) 1203 (C-4a) 1105 (C-8) 1047 (C-3)
EM mz = M+ 265 (31) 160 (100)
EMAR (IE) Calculado para C16H11NO3 = 2650739 Experimental 2650730
IR = 3500-3240 2990 2924 1661 1620 1600 1463 1449 1320 1266 1204 1017 722
cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
3-Acetilmetil-3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol (6)
PF 166-168degC (acetato de etilo) lit 166-168degC [9d] 166-167degC [16i]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1023 (s 1H NH) 722 (d J = 69 Hz 1H H-
4) 715 (t J = 69 Hz 1H H-6) 690 (t J = 69 Hz 1H H-5) 676 (d J
= 69 Hz 1H H-7) 600 (s 1H OH) 327 (d J = 167 Hz 1H CH2)
299 (d J = 167 Hz 1H CH2) 198 (s 3H CH3) Coincidente con
literatura [16j]
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 2054 (CH2-CO) 1783 (C-2) 1426 (C-7a) 1316 (C-3a) 1291
(C-6) 1238 (C-4) 1214 (C-5) 1096 (C-7) 728 (C-3) 505 (CH2) 306 (CH3) Coincidente
con literatura [16j]
EM mz = M+ 205 (33) 187 (100) Coincidente con literatura [16j]
IR = 3362 3315 1713 1619 758 cm-1 entre otras
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O
HO
O
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
43
2
1
Capiacutetulo 1
111
3-Acetilmetil-1-benzoilmetil-3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol (7)
PF 178-180degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 802 (d J = 72 Hz 2H Ho-C6H5) 764 (t J =
72 Hz 1H Hp-C6H5) 753 (t J = 72 Hz 2H Hm-C6H5) 741 (d J
= 76 Hz 1H H-4) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6) 707 (t J = 76 Hz
1H H-5) 665 (d J = 76 Hz 1H H-7) 526 (d J = 177 Hz 1H N-
CH2) 500 (d J = 177 Hz 1H N-CH2) 322 (d J = 169 Hz 1H
CH2-CO) 300 (d J = 169 Hz 1H CH2-CO) 222 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 2050 (CH3-CO) 1930 (CO-C6H5) 1767 (C-
2) 1432 (C-7a) 1345 (Cipso-C6H5) 1339 (Cp-C6H5) 1304 (C-
3a) 1289 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1282 (C-6) 1238 (C-4) 1221 (C-5) 1089 (C-7)
727 (C-3) 507 (CO-CH2) 463 (N-CH2) 308 (CH3)
EM mz = M+ 287 (19) 269 (100)
IR = 3544 3328 1713 1683 1610 758 692 cm-1 entre otras
1-Benzoilmetil-3rsquo-benzoilespiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (8)
PF 202-204degC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 811 (d J = 74 Hz 1H Hbacute) 790 (d
J = 74 Hz 2H H-b) 775 (t J = 74 Hz 1H H-dacute) 768 (t J =
74 Hz 1H H-d) 762 (t J = 74 Hz 2H H-cacute) 754 (t J = 74
Hz 2H H-c) 731 (t J = 78 Hz 1H H-6) 713 (d J = 78 Hz
1H H-4) 695 (t J = 78 Hz 1H H-5) 688 (d J = 78 Hz 1H
H-7) 554 (d J = 184 Hz 1H CH2) 549 (d J = 184 Hz 1H
CH2) 527 (s 1H CH)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1914 y 1930 (CO) 1704 (C-2)
1454 (C-7a) 1351 y 1351 (C-d y C-dacute) 1347 (C-a y C-aacute)
1316 (C-6) 1297 y 1295 (C-b y C-bacute) 1288 y 1285 (C-c y
C-cacute) 1233 (C-4) 1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1108 (C-7) 646 (CH2) 606 (C-3) 477 (CH)
EM mz = M+ 383 (317) 105 (100)
IR = 3544 1742 1718 1685 1616 1469 1342 1226 757 703 691 cm-1 entre otras
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
HO
O
O
aacute
bacute
cacutedacute
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
O
H
O
a b
c
d
O
Capiacutetulo 1
112
Dioxindol (9)
3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol
PF 166-168degC lit 167-168degC [16k]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 998 (s 1H NH) 734 (d J = 70 Hz 1H H-
4) 719 (t J = 70 Hz 1H H-6) 688 (t J = 70 Hz 1H H-5) 663 (d J
= 70 Hz 1H H-7) 600 (s 1H OH) 630 (s 1H OH) 523 (s 1H CH)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1762 (C-2) 1437 (C-7a) 1302 (C-3a) 1281 (C-6) 1243 y 1224
(C-4 y 5) 1087 (C-7) 687 (C-3)
IR = 3660 3315 1713 1469 762 cm-1 entre otras
Isatido (10)
(22rsquo33rsquo-Tetrahidro-33rsquo-dihidroxi-22rsquo-dioxo-(33rsquo-bis-1H-indol))
PF 198-200degC (desc) lit 200-201degC (desc) [16l]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1037 (s int 2H NH) 736 (d J =
71 Hz 1H H-4) 721 (t J = 71 Hz 1H H-6) 693 (t J = 71
Hz 1H H-5) 661 (d J = 71 Hz 1H H-7) 620 (sa int 2H
OH)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1762 (C-2 y 2acute) 1437 (C-7a y
7aacute) 1302 (C-3a y 3aacute) 1281 (C-6 y 6acute) 1243 y 1224 (C-4 4acute 5 y 5acute) 1087 (C-7 y 7acute)
687 (C-3 y 3acute)
EM mz (20eV) = M+ (296) (10) 149 (100)
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(E)-3rsquo-(Metoxicarbonil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11a)
PF 127-129degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 747 (dd J = 77 11 Hz 1H H-4) 744 (dt J =
78 11 Hz 1H H-6) 716 (dt J = 77 09 Hz 1H H-5) 695 (d J =
78 Hz 1H H-7) 426 (s 1H CH) 386 (s 3H OCH3) 330 (s 3H
NCH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 746 (dt J = 78 16 Hz 1H H-6) 718 (dd J
= 78 16 Hz 1H H-4) 716 (dd J = 78 16 Hz 1H H-7) 708 (dt J
= 78 16 Hz 1H H-5) 426 (s 1H CH) 373 (s 3H OCH3) 318 (s 3H NCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1674 (C-2) 1661 (CO2) 1484 (C-7a) 1312 (C-6) 1247 (C-4)
1232 (C-5) 1193 (C-3a) 1090 (C-7) 666 (C-3) 597 (CH) 528 (OCH3) 269 (NCH3)
2
7
6
5
43a
3
17a NH
O
H OH
NH
O
HN
HOHO
O
2
7
6
5
43a
3
17a
2acute
5acute
6acute
7acute7aacute1acute
3acute
4acute
3aacute
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
O
H
O O
Capiacutetulo 1
113
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1694 (C-2) 1663 (CO2) 1461 (C-7a) 1318 (C-6) 1238 (C-4)
1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1104 (C-7) 599 (C-3) 598 (CH) 531 (OCH3) 272 (NCH3)
EM mz = M+ 233 (63) 176 (100)
EMAR (IE) mz = 2330699 calculado para C12H11NO4 = 2330688
IR = 3100 2898 1737 1725 1617 1495 1472 1346 1211 1129 754 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(E)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
PF 204-206degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 830 (d J = 85 Hz 1H H-c) 767 (d J = 85 Hz
1H H-b) 732 (dt J = 77 13 Hz 1H H-6) 691 (dd J = 77 13 Hz
1H H-7) 680 (dt J = 77 13 Hz 1H H-5) 639 (dd J = 77 13 Hz
1H H-4) 487 (s 1H CH) 332 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1708 (C-2) 1481 (C-d) 1454 (C-7a) 1405
(C-a) 1308 (C-6) 1278 (C-c) 1238 (C-b) 1232 (C-4) 1227 (C-5)
1199 (C-3a) 1090 (C-7) 640 (CH) 618 (C-3) 268 (CH3)
EMAR (ESI) mz = 31906903 calculado para C16H12N2NaO4 = 31906893
IR = 3034 2359 2341 1718 1614 1527 1350 765 744 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(Z)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
PF 195-197degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 825 (d J = 88 Hz 1H H-c) 778
(d J = 88 Hz 1H H-b) 744 (dt J = 78 12 Hz 1H H-
6) 726 (dd J = 78 12 Hz 1H H-4) 716 (dt J = 78
12 Hz 1H H-5) 693 (da J = 78 Hz 1H H-7) 474 (s
1H CH) 316 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1693 (C-2) 1480 (C-d) 1447 (C-7a) 1390 (C-a) 1308 (C-6) 1284
(C-b) 1229 (C-c) 1228 (C-5) 1226 (C-3a) 1218 (C-4) 1089 (C-7) 659 (CH) 620 (C-3)
266 (CH3)
EMAR (ESI) mz = 31906874 calculado para C16H12N2NaO4 = 31906893
IR = 3076 2941 1722 1620 1600 1515 1347 750 736 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
H
O
NO2
a
bc
d
2
7
6
5
43a 3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
Capiacutetulo 1
114
(E)-3rsquo-Benzoilespiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11l)
PF 198-200ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 794 (d J = 74 Hz 2H Ho-C6H5) 761 (t J
= 74 Hz 1H Hp-C6H5) 745 (t J = 74 Hz 2H Hm-C6H5) 735
(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 713 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4)
692 (dt J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7) 500
(s 1H CH) 333 (s 3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 790 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 767
(t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 753 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 739 (t J = 76 Hz 1H H-6)
714 (d J = 76 Hz 1H H-7) 696 (t J = 76 Hz 1H H-5) 688 (d J = 76 Hz 1H H-4) 522
(s 1H CH) 325 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1908 (CO) 1702 (C-2) 1454 (C-7a) 1351 (Cipso-C6H5) 1345 (Cp-
C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1284 (Cm-C6H4) 1244 (C-4) 1233 (C-5) 1193 (C-
3a) 1090 (C-7) 637 (CH) 609 (C-3) 269 (CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1915 (CO) 1697 (C-2) 1460 (C-7a) 1352 (Cipso-C6H5) 1349
(Cp-C6H5) 1316 (C-6) 1286 (Co-C6H5) 1296 (Cm-C6H4) 1233 (C-4) 1231 (C-5) 1194
(C-3a) 1103 (C-7) 641 (CH) 606 (C-3) 272 (CH3)
EMAR (ESI) mz = 30207919 calculado para C17H17NNaO3 = 30207937
IR = 2993 1734 1687 1605 1470 1339 754 690 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
2-Benzoil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona (12l)
2-Benzoil-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-14-dihidroquinolina
PF 124-126ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 791 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 775 (d
J = 77 Hz 1H H-5) 771 (t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 758 (d J =
75 Hz 2H Hm-C6H5) 724 (dt J = 77 10 Hz 1H H-7) 706 (t J
= 77 Hz 1H H-6) 695 (d J = 77 Hz 1H H-8) 306 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1924 (CO) 1673 (C-2) 1619 (C-4) 1413 (C-8a) 1350 (Cipso-
C6H5) 1346 (Cp-C6H5) 1295 (Cm-C6H5) 1293 (Co-C6H5) 1270 (C-7) 1226 (C-5) 1220
(C-4a) 1218 (C-6) 1083 (C-8) 1040 (C-3) 259 (CH3)
EMAR (IE) Calculado para C17H13NO3 279089543 Experimental 279089895
IR = 3321 2976 1672 1621 1458 1323 1255 1214 754 722 cm-1 entre otras
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
O
H
O
8
7
6
54a
8a N
O
OH
O2
4
3
Capiacutetulo 1
115
2-Etoxi-3-(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-3-hidroxi-3H-indol (13)
PF 220-222degC lit 218-219degC [1h]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 810 (sa 1H int OH) 777 (dd J =
79 11 Hz 1H H-4acute) 773 (dt J = 79 11 Hz 1H H-6acute) 762
(d J = 77 Hz 1H H-4) 755 (t J = 77 Hz 1H H-6) 753 (d J
= 77 Hz 1H H-7) 746 (t J = 77 Hz 1H H-5) 724 (t J = 79
Hz 1H H-5acute) 722 (d J = 79 Hz 1H H-7acute) 419 (cd J = 107
70 Hz 1H CH2) 412 (cd J = 107 70 Hz 1H CH2) 102 (t J
= 70 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1845 (C-3acute) 1684 (C-2) 1496 (C-7aacute) 1449 (C-2acute) 1401 (C-
7a) 1386 (C-6acute) 1312 (C-6) 1295 (C-5) 1289 (C-7) 1269 (C-4) 1261 (C-3a) 1253 (C-
4acute) 1240 (C-5acute) 1201 (C-3aacute) 1132 (C-7acute) 826 (C-3) 628 (CH2) 142 (CH3)
EM mz = M+ 322 (1) 249 (100)
IR = 3430 3000 1757 1720 1606 1266 765 750 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
23-Dietoxi-3-(-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-3H-indol (14)
Aislado como soacutelido pastoso
1H-RMN (DCl3C) δ = 792 (d J = 79 Hz 1H H-4acute) 767 (t J =
79 Hz 1H H-6acute) 764 (d J = 77 Hz 1H H-4) 737-729 (m
3H H-567) 719 (t J = 79 Hz 1H H-5acute) 701 (d J = 79 Hz
1H H-7acute) 459 (cd J = 142 71 Hz 1H H-8) 458 (cd J =
142 71 Hz 1H H-8) 354 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10)
351 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10) 145 (t J = 71 Hz 3H H-
911) 128 (t J = 70 Hz 3H H-911)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1839 (C-3acute) 1630 (C-2) 1499 (C-7aacute) 1488 (C-2acute) 1461 (C-7a)
1384 (C-6acute) 1319 (C-6) 12551245124312401223 (C-4 C-4acute C-5 C-5acute C-7) 1196
(C-3a) 1190 (C-3aacute) 1154 (C-7acute) 901 (C-3) 666 y 603 (C-8 y C-10) 150 y 143 (C-9 y
C-11)
EM mz = M+ 350 (42) 146 (100)
IR (film) = 3045 3030 2998 1750 1726 1610 1310 1246 766 756 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
N
O
O
N
OH
O2
7
6
5
43a 3
17a
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
8
9
N
O
O
N
O
O
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
2
7
6
5
43a
3
17a8
9
10
11
Capiacutetulo 1
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CAPITULO 2
Siacutentesis de derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-
quinolinona-2-carboxiacutelico
un heterociclo polifuncionalizado
Capiacutetulo 2
123
SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-
2-CARBOXIacuteLICO UN HETEROCICLO POLIFUNCIONALIZADO
En la primera parte de este capiacutetulo describimos la siacutentesis de una serie de
derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico (aacutecido 14-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-
quinolina-2-carboxiacutelico) (Esquema 1) y analizamos las ventajas y desventajas de las
distintas secuencias sinteacuteticas que conducen a la obtencioacuten de estos compuestos las cuales
implican
A) Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos en las cuales se genera la 3-
hidroxi-4-quinolinona
A1) A partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j
A2) A partir de epoxioxindoles 4kl ruta que fue presentada en el Capiacutetulo 1
B) Reacciones a partir del nuacutecleo 4-quinolinona preformado
B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico
B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del C-3
NH
R
OH
O
NH
R
OH
O
NH
R
O
N
O
O
CH2R
R = CO2R
CONRRacute
COAr
4-NO2C6H4
NH
O
O R
5
H
NH
R
O
4 R = COAr
4-NO2C6H4
2 R = CO2R
CONRRacute
COAr
21 R = CO2R
CONRRacute
Derivatiz
acioacuten Hidroxilacioacuten
ReordenamientoReordenamiento
Derivatiz
acioacutenHidroxilacioacuten
Aacutecido quinureacutenico
21 R = CO2H
Aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico
5 R = CO2H
A1 A2[a]
B2B1
[a] Por esta ruta tambieacuten se obtienen 4-quinolinonas N-sustituidas 12 a partir de epoxioxindoles 11
ESQUEMA 1 RUTAS SINTEacuteTICAS EMPLEADAS PARA LA OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-
HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-CARBOXIacuteLICO
Capiacutetulo 2
124
En la segunda parte de este capiacutetulo (Parte C) haremos referencia a las reacciones
de alquilacioacuten de 4-quinolinonas con el fin de obtener N- y O-alquil derivados 24 y 25
respectivamente
NH
O
CO2R N
O
CO2R
R
N
OR
CO2R
+Alquilacioacuten
21a R = CH3
21b R = C2H5
24a R = CH3
24b R = C2H5
25a R = CH3
25b R = C2H5
ESQUEMA 2 ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATOS DE ALQUILO 21
En la tercera parte analizaremos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas maacutes
sobresalientes observadas en los espectros de los compuestos sintetizados en este
capiacutetulo
Capiacutetulo 2
125
A- OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DE 3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS A TRAVEacuteS
DE REACCIONES DE REORDENAMIENTO INDUCIDO POR ALCOacuteXIDOS
Antecedentes de reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de
imidas y amidas ciacuteclicas
Ya a comienzos del siglo XX Gabriel y Colman observaron que el tratamiento de
ftalimidoacetato de etilo con etoacutexido de sodio en condiciones eneacutergicas conduciacutea a la
obtencioacuten de 4-hidroxi-1(2H)-isoquinolinona-3-carboxilato de etilo con buenos rendimientos
[1a] La reaccioacuten se extendioacute posteriormente al estudio de otros eacutesteres y amidas derivadas
del aacutecido ftalimidoaceacutetico [1b-n] Tambieacuten pueden obtenerse 3-acil-4-1(2H)isoquinolinonas
por tratamiento con alcoacutexidos en caliente a partir de α-ftalimidocetonas [1bk]
N-CH2-COR1
O
O
NH
OH
COR1
O
NaOR
ROH
R2 R2
R1 = OR NRacuteRacuteacute Ar
R2 = H alquilo OH OR X
La primera etapa de la reaccioacuten implica la apertura del anillo imiacutedico por ataque del
alcoacutexido sobre el carbonilo generando un anioacuten derivado de un eacutester ftalaacutemico (Esquema
3) Una raacutepida isomerizacioacuten conduce a un carbanioacuten enolato el cual ataca al carbonilo del
eacutester en forma anaacuteloga a una ciclizacioacuten de Dieckmann [2] En el mecanismo propuesto la
fuerza impulsora de la reaccioacuten es la formacioacuten del enolato fuertemente estabilizado del cual
se libera el producto por acidificacioacuten
N-CH2COR
O
O
NaORacuteCO2Racute
CO-N-CH-COR
NH
O-
COR
O
C
CO-NH-CH-COR
NH
O
COR
O
RacuteO-
HRacuteO-H3O+
NH
OH
COR
O
ORacute
O
R = OR NRRacute Ar
ESQUEMA 3 MECANISMO GENERAL DEL REORDENAMIENTO DE GABRIEL-COLMAN
Capiacutetulo 2
126
La reaccioacuten de reordenamiento inducido por alcoacutexidos tambieacuten fue empleada
exitosamente en la obtencioacuten de derivados del aacutecido 4-hidroxi-12-benzotiazina-3-carboxiacutelico
11-dioacutexido a partir de derivados de sacarina
SO2
N-CH2-COR
SO2
NH
OH
CORNaORacuteacute
RacuteacuteOH
R = OR NRacuteRacuteacute
Alquilo arilo
O
En particular las N-heteroaril-4-hidroxi-2-metil-12-benzotiazina-3-carboxamidas 11-
dioacutexido una familia importante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) conocida como
ldquoOxicanesrdquo se obtuvieron aplicando en alguno de los pasos un reordenamiento inducido por
alcoacutexidos [3]
SO2
NH
OH
C2ORacute
SO2
NCH3
OH
CONHR
2) H2N-R DMF
o xileno calor
R = PiroxicamN
N O
CH3
N
S
N
S CH3
R = Isoxicam
R = Sudoxicam
R = Meloxicam
SO2
NCH2CONHR1) NaORacuteacuteRacuteacuteOH
2) ICH3 Base
1) ICH3 Base
tolueno
O
A diferencia de lo que ocurrioacute con la serie ftalimiacutedica el reordenamiento de
piridinadicarboximidas inducido por alcoacutexidos fue menos estudiado En este caso la
asimetriacutea estructural conferida por el nitroacutegeno piridiacutenico justifica la formacioacuten de dos
productos isoacutemeros Asiacute nuestro grupo de trabajo obtuvo derivados de los aacutecidos 8-hidroxi-
16-naftiridinona-7-carboxiacutelico y 5-hidroxi-17-naftiridinona-6-carboxiacutelico por tratamiento de
derivados del aacutecido quinolinimidoaceacutetico (aacutecido 23-piridinadicarboximidoaceacutetico) con
alcoacutexidos [4ab] y derivados de los aacutecidos 8-hidroxi-26-naftiridinona-7-carboxiacutelico y 5-
hidroxi-27-naftiridinona-6-carboxiacutelico cuando se emplean derivados del aacutecido
Capiacutetulo 2
127
cincomeronimidoaceacutetico como productos de partida [4c] Por analogiacutea con las
correspondientes isoquinolinonas formulamos estos compuestos bajo la forma ceto-enol
N
N-CH2COR
O
O
NaORacute
RacuteOH NH
OH
COR
O
NNH
OH
COR
O
N
+
Derivados del aacutecido
quinolinimidoaceacutetico5-hidroxi-17-naftiridinonas 8-hidroxi-16-naftiridinonas
NN-CH2COR
O
O
NaORacute
RacuteOH NH
OH
COR
O
N NH
OH
COR
O
N
+
Derivados del aacutecido
cincomeronimidoaceacutetico5-hidroxi-27-naftiridinonas 8-hidroxi-26-naftiridinonas
Ainley y Robinson consideraron la posibilidad de extender el reordenamiento
promovido por alcoacutexidos de Gabriel y Colman a derivados del aacutecido isatin-1-aceacutetico una
amida ciacuteclica aromaacutetica con el fin de obtener derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-
carboxiacutelico Los autores concluyeron que la reaccioacuten del isatinacetato de etilo con alcoacutexido
de sodio no se llevaba a cabo porque no obteniacutean un producto que diera positiva la reaccioacuten
con FeCl3 caracteriacutestica esperada por la presencia de un hidroxilo enoacutelico [5a]
N
O
NaORacuteRacuteOH
NH
CO2C2H5
OH
O
O
CO2C2H5
Putokhin estudiando la misma reaccioacuten obtuvo escasas cantidades del aacutecido 3-
hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico junto con cantidades variables del aacutecido isatinaceacutetico
[5b] De acuerdo a estos resultados la expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico se produce aunque el
producto principal es el que proviene de la hidroacutelisis del eacutester de partida
Capiacutetulo 2
128
NH
O
OH
CO2H N
O
O
CO2H
+
1) NaOCH3CH3OH
75-80degC 3-4 hs
N
O
O
CO2C2H5
2) HCl dil
Producto principal
Esto nos llevoacute a profundizar el estudio del reordenamiento inducido por alcoacutexidos a
partir de derivados de isatina En esta parte del trabajo doctoral presentamos los resultados
obtenidos en este tipo de reordenamiento y en otras estrategias empleadas con el fin de
optimizar la siacutentesis de 4-quinolinonas
Capiacutetulo 2
129
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
A1) Reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de derivados del aacutecido
isatinaceacutetico 2a-j
A partir de los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j cuya siacutentesis se describioacute en el
Capiacutetulo 1 llevamos a cabo la reaccioacuten de reordenamiento inducido por alcoacutexidos de sodio
en caliente bajo distintas condiciones Las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los
compuestos sintetizados se describen en la Parte D
TABLA 1 DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2 EMPLEADOS COMO PRECURSORES PARA LA
SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-CARBOXIacuteLICO 5
N
O
O
2
RNH
OOH
R
5
NaORacuteRacuteOH
100-120degC
Compuestos 2 y 5 R
a CO2CH3
b CO2C2H5
c CO2CH(CH3)2
d CO2C(CH3)3
e CONH2
f CONHCH(CH3)2
g CONHC6H11
h CONHC6H5
i CON(C2H5)2
j CONH(CH3)C6H5
k (p-NO2)C6H4 [a]
l COC6H5
[a] El compuesto 5k no pudo obtenerse por
reordenamiento del derivado de isatina 2k Se obtuvo
por reordenamiento del epoxioxindol 4k
Por analogiacutea con el mecanismo del reordenamiento de Gabriel Colman anteriormente
visto consideramos que la expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico podriacutea ocurrir a traveacutes de un
mecanismo general que implicariacutea el ataque inicial del alcoacutexido sobre el carbonilo amiacutedico
Capiacutetulo 2
130
del nuacutecleo isatiacutenico formacioacuten de un carbanioacuten enolato intermediario estabilizado y
posterior ciclizacioacuten de Dieckmann (Esquema 4)
N
O
O
2
R
NaORacuteRacuteOH
NH
O
O
R
100-120degC
Eacutester isatiacutenico intermediario
(como carbanioacuten enolato)
CO2Racute
O
NH
R
-RacuteO-
NH
O
OH
R
5
CO2Racute
O
N R100-120degC
R = CO2R
CONRR
COC6H5
ESQUEMA 4 MECANISMO PROBABLE DEL REORDENAMIENTO DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO
ISATINACEacuteTICO INDUCIDO POR ALCOacuteXIDOS
Reordenamiento de isatinacetatos de alquilo 2a-d inducido por alcoacutexidos
Las reacciones de los eacutesteres 2a-d con 4 equivalentes de alcoacutexido en el
correspondiente alcohol en condiciones eneacutergicas (100-120degC) mostraron un
comportamiento similar En todos los casos se observoacute la formacioacuten de un sirupo rojo-
negruzco que por acidificacioacuten con HCl diluido en bantildeo de hielo condujo a la obtencioacuten de
una mezcla de productos de la que se aislaron las correspondientes 3-hidroxi-4-
quinolinonas-2-carboxilato de alquilo 5a-d con bajos rendimientos (20-46) Ademaacutes las 3-
hidroxi-4-quinolinonas 5a-d se obtuvieron junto a cantidades variables de aacutecido isatinaceacutetico
2 (R = CO2H) aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico 5 (R = CO2H) faacutecilmente reconocible por la intensa
fluorescencia azul-celeste que presenta cuando se irradia con luz UV y el correspondiente
dioxindol 15a-d (1-alcoxicarbonilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol) producto de
reduccioacuten del derivado isatiacutenico de partida (Esquema 5)
Capiacutetulo 2
131
2a-d
NH
O
OH
R
5a-d
+
N
H
O
OH
15a-d
NaORacute
N
O
O
CO2H
+
R
Aacutecido isatinaceacutetico
NH
O
OH
CO2H
+
a R = CO2CH3
b R = CO2C2H5
c R = CO2CH(CH3)2
d R = CO2C(CH3)3
RacuteOH
100-120degC
Aacutecido
3-hidroxiquinureacutenico
ESQUEMA 5 REACCIOacuteN DE EacuteSTERES DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO 2a-d CON ALCOacuteXIDO DE SODIO EN
CALIENTE
Los tiempos necesarios para la desaparicioacuten del compuesto de partida fueron de 5-
10 minutos Cuando la reaccioacuten se lleva a cabo a temperatura ambiente el uacutenico producto
que se obtiene es el aacutecido isatinaceacutetico (2 R = CO2H) A 100-120ordmC y mayores tiempos de
reaccioacuten soacutelo se aiacuteslan los aacutecidos isatinaceacutetico 2 (R = CO2H) y 3-hidroxiquinureacutenico 5 (R =
CO2H) El empleo de alcoholes anhidros resultoacute un requisito fundamental para minimizar las
reacciones colaterales de hidroacutelisis A diferencia de otras familias de compuestos con
hidroxilo enoacutelico (isoquinolinonas benzotiazinas naftiridinonas) las 3-hidroxi-4-quinolinonas
5a-d no dan reaccioacuten positiva frente a solucioacuten alcohoacutelica de FeCl3 5 Este hecho fue el
que probablemente indujo a Ainley y Robinson a pensar que no se obteniacutea el producto de
reordenamiento [5a] En la Tabla 2 se resumen los resultados obtenidos
TABLA 2 REACCIOacuteN DE ISATINACETATOS DE ALQUILO 2a-d CON ALCOacuteXIDOS DE SODIO EN
CALIENTE
2a-d
NH
OOH
R
5a-d
+N
H
O
OH
15a-d
100-120degC N
O
O
R
+
R
NH
OOH
R
+N
O
O
R
NaORacuteRacuteOH
(41)
2 R = CO2H 5 R = CO2H
Comp 2 R 5
()
15
()
2 (R = CO2H)
()
5 (R = CO2H)
a CO2CH3 5a (39) 15a (22) 2 (32) Trazas
b CO2CH2CH3 5b (46) 15b (19) 2 (27) Trazas
c CO2CH(CH3)2 5c (35) 15c (21) 2 (36) Trazas
d CO2C(CH3)3 5d (20) 15d (33) 2 (29) Trazas
Capiacutetulo 2
132
La formacioacuten de dioxindoles 15 puede justificarse teniendo en cuenta que los
alcoacutexidos de metales con bajo potencial de ionizacioacuten son capaces de reducir carbonilos
cetoacutenicos viacutea una reaccioacuten tipo reduccioacuten de Meerwein-Ponndorf-Verley (Esquema 6) [6a-b]
O
CH
C
OM
(H)R
R
H
RacuteCR
O-M+
H(H)R
CRacuteH
O
+
H2O
CR
OH
H(H)R
+H
C
O-M+
H
RacuteO
CR(H)R
ESQUEMA 6 REACCIOacuteN DE MEERWEIN-PONNDORF-VERLEY
Tradicionalmente se consideroacute que este tipo de reacciones ocurriacutea a traveacutes de la
formacioacuten de un intermediario ciacuteclico de seis eslabones La transferencia de un ioacuten hidruro
H- estaacute facilitada por la carga parcial positiva que se desarrolla en el carbono carboniacutelico
como consecuencia de la coordinacioacuten de un par de electrones no compartido del carbonilo
con el metal del alcoacutexido [6b]
O
CH
C
OM
(H)R
R
H
Racute
O
CH
C
OM
(H)R
R
H
Racute
Otros autores han demostrado que algunas de estas reacciones tambieacuten podriacutean
ocurrir por un mecanismo de transferencia electroacutenica (SET single electron transfer) con
aniones radicales como intermediarios [6c]
Anioacuten radical
+ acuteR C
O-Li+
H
CH3
O
THF 22degC
O-Li+
+ acuteR C
O
H
CH3
CH
O-Li+
+ acuteR C
O-Li+
CH3
acuteR C
O-Li+
H
CH3
Capiacutetulo 2
133
Los dioxindoles 15 formados presentan un marcado caraacutecter reductor relacionado
con su estructura de α-hidroxicetona dando positiva la reaccioacuten de Tollens La oxidacioacuten de
estos dioxindoles es espontaacutenea en solucioacuten y especialmente raacutepida cuando estaacuten
adsorbidos a soportes cromatograacuteficos Este comportamiento se corresponde con la
actividad cataliacutetica de la siacutelica y la aluacutemina en reacciones de oxidacioacuten de aciloiacutenas [7a] En
el caso de los dioxindoles 15 la oxidacioacuten se observa faacutecilmente por la aparicioacuten de la
coloracioacuten naranja en las placas de TLC caracteriacutestica de los derivados isatiacutenicos 2
En todos los casos la estructura de los compuestos 15 fue confirmada por
comparacioacuten con muestras auteacutenticas obtenidas por reduccioacuten selectiva del carbonilo
cetoacutenico de los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-d con borohidruro de sodio en etanol
[7b] La reaccioacuten procede raacutepidamente a TA
Reordenamiento de isatinacetamidas 2e-j inducido por alcoacutexidos
La reaccioacuten de las isatinacetamidas 2e-j con alcoacutexidos en caliente condujo en
general a la obtencioacuten de soacutelo dos productos Las 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamidas
5e-j (14-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-quinolina-2-carboxamida) (68-83) se aislaron junto con los
correspondientes dioxindoles 15e-j (1-N-alquil(aril)carbamoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-
oxo-1H-indol) (12-20) de color amarillo claro Los resultados obtenidos se detallan en la
Tabla 3
TABLA 3 REACCIOacuteN DE ISATINACETAMIDAS 2e-j CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE
N
O
O
2e-j
R
NaOCH3CH3OH
(81)
NH
OOH
R
5e-j
100-120degC
+N
H
O
R
OH
15e-j
Comp 2 R 5
()
15
()
e CONH2 5e (68) 15e (12)
f CONHCH(CH3)2 5f (81) 15f (10)
g CONHC6H11 5g (78) 15g (20)
h CONHC6H5 5h (76) 15h (15)
i CON(C2H5)2 5i (69) 15i (20)
j CON(CH3)C6H5 5j (83) 15j (12)
La proporcioacuten obtenida de los compuestos 515 varioacute de acuerdo a la naturaleza del
resto alquilo y nuacutemero de equivalentes del alcoacutexido empleado Los mejores resultados se
Capiacutetulo 2
134
lograron utilizando 8 equivalentes de metoacutexido de sodio en metanol por mol de compuesto
de partida mientras que empleando una relacioacuten 41 o cambiando el metoacutexido de sodio por
etoacutexido o isopropoacutexido de sodio en el correspondiente alcohol anhidro el rendimiento de los
compuestos 5 disminuyoacute obteniendo los dioxindoles 15 en mayor proporcioacuten
Los mejores rendimientos logrados respecto de los eacutesteres 5a-d puede relacionarse
con la mayor estabilidad de las amidas dada la menor reactividad frente a reacciones de
hidroacutelisis
En algunos casos tambieacuten se pudieron aislar como productos colaterales de la
reaccioacuten los derivados de los aacutecidos isatiacutenico 16i y del o-aminobenzoico 17fh (Esquema
7) Los aacutecidos 16i y 17fh podriacutean haberse originado por hidroacutelisis directa de la isatina de
partida debido a la presencia de pequentildeas cantidades de agua en el medio de reaccioacuten o
bien podriacutean ser el resultado de una reaccioacuten colateral del eacutester intermediario I con
alcoacutexidos probablemente a traveacutes de un mecanismo SN2 comuacuten en este tipo de
compuestos [1b 8]
O
O
R
+ RacuteO-
O-
O
SN2+ R-O-Racute
CO-CO2Racute
NH-CH-CONR1R2
NaOCH3RacuteO-
CO-CO2H
NH-CH2-CONR1R2
CO2H
NH-CH2-CONR1R2
16i R1 = R2 = C2H5
(5)
-CO
I
N
O
O
2e-j
O
NR1R2
N
H
O
O
NR1R2
OH
15e-j
NH
O
OH
NR1R2
O
5e-j
17f R1 = CH(CH3)2 R2 = H
17h R1 = C6H5 R2 = H
(8-10)
ESQUEMA 7 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LA REACCIOacuteN DE AMIDAS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO 2e-j
CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE
Capiacutetulo 2
135
La estructura de los compuestos 17 fue confirmada por comparacioacuten con muestras
auteacutenticas obtenidas por hidroacutelisis alcalina oxidativa del correspondiente derivado de isatina
empleando NaOH seguido de tratamiento con peroacutexido de hidroacutegeno y posterior
acidificacioacuten [9ab]
Reordenamiento de N-fenacilisatina (2l) inducido por alcoacutexidos
En 1993 Rekhter estudioacute el reordenamiento de 1-[2-oxoalquil(aril)]-isatinas con
alcoacutexidos Trabajando a 20degC y con una relacioacuten alcoacutexidoisatina 31 en todos los casos
obtuvo los aacutecidos indol-3-carboxiacutelico 2-sustituidos correspondientes [5c] El autor interpretoacute
los resultados mediante una secuencia compleja de reacciones que implican la expansioacuten
del anillo isatiacutenico a traveacutes de un orto eacutester intermediario generando una 3-hidroxi-4-
quinolona que no aiacutesla y posterior contraccioacuten del anillo quinoliacutenico (Esquema 8)
N
O
O
COR
2-Acilindolil-3-
carboxilato de sodio
NH
CO2Na
COR
R = alquilo arilo
NaORacute
RacuteOH
NH
OONa
ORacute
ORacute
COR
NH
O
ONa
R
O
NH
O
O
R
O-
- 2 RacuteOH
+ NaORacute
+ RacuteO-
NH
O
O
R
ONH
O-
O
R
O
Na
ORacute
- RacuteO-NaRacuteO-
acuteRO
Na
NH
OORacute
ONa
R
O-
NH
COR
O-ORacute
ONa
- RacuteO-
ESQUEMA 8 MECANISMO PROPUESTO POR REKHTER PARA EL REORDENAMIENTO DE 1-[2-
OXOALQUIL(ARIL)]-ISATINAS
Capiacutetulo 2
136
Llamativamente Rekhter logra los mismos resultados reemplazando la solucioacuten
alcohoacutelica de etoacutexido de sodio por una solucioacuten acuosa de NaOH 1-40 [5cd] En este
caso el autor justifica mediante un reordenamiento tipo indolinodiona-indol la formacioacuten de
los aacutecidos 2-acilindol-3-carboxiacutelico los cuales faacutecilmente se decarboxilan rindiendo en el
medio de reaccioacuten los correspondientes 2-acilindoles (Esquema 9)
N
O
O
COR
NaOH
NH
CO2Na
O
COR
H3O+
- H2ONH
CO2H
COR-CO2
NH
COR
R = alquilo arilo
ESQUEMA 9 REORDENAMIENTO TIPO INDOLINODIONA-INDOL EN MEDIO ALCALINO
Decidimos entonces profundizar el estudio de esta reaccioacuten en nuestro laboratorio
como parte del trabajo doctoral Empleamos inicialmente distintas relaciones de N-
fenacilisatina (2l) y metoacutexido de sodio (12 14 y 18) a 50degC 80degC y 120degC En todos los
casos la transformacioacuten de N-fenacilisatina fue total originando una mezcla de 2 o 3
productos en proporciones variables seguacuten las condiciones de reaccioacuten empleadas
En condiciones suaves obtuvimos aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) como
producto principal junto a su producto de decarboxilacioacuten el 2-benzoilindol (19) y 2-
benzoilindol-3-carboxilato de metilo (20) (Esquema 10) En condiciones eneacutergicas soacutelo
pudimos aislar el aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) en cantidades variables y el indol
decarboxilado 19
N
O
O
2l
O
1) NaOCH3CH3OH
2) H3O+
NH
CO2H
O
NH
O
+NH
CO2CH3
O
18 19 20
+
ESQUEMA 10 REACCIOacuteN DE N-FENACILISATINA (2l) CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE
Capiacutetulo 2
137
Sobre la base de los antecedentes mencionados anteriormente la obtencioacuten del
aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) se podriacutea justificar a traveacutes de un mecanismo
(Esquema 11) que implicariacutea la combinacioacuten de los siguientes procesos
a) Alcohoacutelisis del anillo isatiacutenico con formacioacuten de un eacutester glioxiacutelico
b) Clivaje del alcoxilo del eacutester a traveacutes de un mecanismo SN2 con obtencioacuten de la
correspondiente sal del aacutecido glioxiacutelico
c) Condensacioacuten promovida por bases
N
O
O
2l
O
NH
NaO CO2R
NaORacute
RacuteOH
CO2R
O
NH
ONaORacute
O
NH
CO2H
O
CO2Na
O
NH
O
a)
c)
NH
CO2NaO
NaO
NH
CO2R
OH3O+
-H2O
20
18
NH
O
19
-R-O-R
RacuteOH
- H2O
-ROH
-CO2
NaORacute
RacuteOHNaORacute
c)
RacuteOH
-H2OH3O+
I
I
b)
ESQUEMA 11 POSIBLE MECANISMO DE LA OBTENCIOacuteN DE LOS DERIVADOS DEL INDOL 18 19 Y 20
Soacutelo logramos obtener 3-hidroxi-2-benzoil-4-quinolinona (5l) con bajos rendimientos
(20-25) por tratamiento de N-fenacilisatina (2l) con metoacutexido de sodio en metanol
extremadamente seco (relacioacuten molar 11) a 90degC durante 1-2 minutos (Esquema 12)
Capiacutetulo 2
138
+
NH
O
OH
ON
O
O
2l
O
1) NaOCH3CH3OH
1-2 min 90-100ordmC
NH
CO2H
O
2) H3O+
18
(60-70)
5l
(20-25)
ESQUEMA 12 REACCIOacuteN DE N-FENACILISATINA (2l) CON ALCOacuteXIDO DE SODIO
A partir de los resultados obtenidos surge la necesidad de explicar el diferente
comportamiento del fenacilderivado 2l que se reordena principalmente a derivados del
aacutecido 3-indolcarboxiacutelico mientras que estos productos no se detectan en las reacciones de
reordenamiento de los eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido isatinaceacutetico
Podemos pensar en la formacioacuten de un carbanioacuten estabilizado intermediario comuacuten I
a los derivados 2 pero con un destino final diferente cuando se trata del fenacilderivado 2l
Asiacute mientras que un carbanioacuten con mayor caraacutecter nucleofiacutelico como en el caso de los
eacutesteres y amidas 2a-j es capaz de atacar al carbonilo menos electrofiacutelico (-CO2R)
originando un ciclo de seis eslabones (Esquema 13 ruta a) en la reaccioacuten de N-
fenacilisatina (2l) se origina un carbanioacuten maacutes estabilizado debido a la presencia del grupo
α-arilcetona que reaccionariacutea preferentemente con el carbonilo maacutes electrofiacutelico (CO)
(Esquema 13 ruta b)
Capiacutetulo 2
139
NH
O
O
COR
H
NH
O
OH
COR
5a-jl
N
O
O
NaORacuteRacuteOH
100-120degC
CO2Racute
O
NH
CO2Racute
O
N
O
R2a-jl
R = ORacute NRRacuteAr
O
R
O
R
-RacuteO-
NH
CO2Racute
COR
-H2O
ruta a
I
ruta b
NH
CO2H
COR
18
R = ArR = ORacute NRRacute
Ar (soacutelo en det
condiciones)
20
NH
COR
19
+
ESQUEMA 13 MECANISMOS PROBABLES QUE CONDUCEN A LOS COMPUESTOS 5 Y 18-20
Capiacutetulo 2
140
Tratamiento de N-p-nitrobencilisatina (2k) con alcoacutexidos
En ninguna de las condiciones ensayadas (empleando 2 4 uacute 8 moles de alcoacutexido por
mol de compuesto de partida a TA o a 100-120degC) se logroacute obtener el producto de
reordenamiento de N-p-nitrobencilisatina
N
O
O
1) NaORacuteRacuteOH
2) H3O+
NO2
NH
O
OH
5k
NO2
2k
Como mencionamos en el Capiacutetulo 1 y retomaremos en el iacutetem A2 de este capiacutetulo
la 2-p-nitrofenil-3-hidroxi-4-quinolinona (5k) fue obtenida faacutecilmente por reordenamiento
inducido por alcoacutexidos a partir del epoxioxindol 4k
A2) Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos de epoxioxindoles 4kl y
11akl
Como mencionaacuteramos en el Capiacutetulo 1 de esta tesis cuando llevamos a cabo
reacciones de alquilacioacuten de isatina en medio baacutesico empleando halogenuros de alquilo que
poseen metilenos reactivos (bromuro de p-nitrobencilo y cloruro de fenacilo) obtuvimos las
3-hidroxi-4-quinolinonas 5kl a traveacutes de los respectivos epoxioxindoles 4kl (Esquema 14)
(Tabla 7 Capiacutetulo 1) Esta reaccioacuten fue posteriormente extendida a N-metilisatina que a
traveacutes del correspondiente epoacutexido condujo a la N-metil-4-quinolinona 12
N
O
OH
RacuteN
O
O
R = H CH3 C2H5
N
O
4kl R = H
11akl R = CH3
O
ICH2-Racute
Racute
NaOEt
EtOH
0-5degC
a Racute = CO2CH3
k Racute = C6H4NO2
l Racute = COC6H5
EtOH
20-25degC
NaOEt
R R R
5kl R = H
12 R = CH3
ESQUEMA 14 OBTENCIOacuteN DE 4-QUINOLINONAS A PARTIR DE ISATINAS EMPLEANDO
EPOXIOXINDOLES COMO INTERMEDIARIOS
Esta ruta nos permitioacute obtener 3-hidroxi-4-quinolinonas que no pudieron obtenerse
mediante el reordenamiento de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 como son la 2-benzoil-3-
hidroxi-4-quinolinona (5l) y la 2-benzoil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona (12)
Capiacutetulo 2
141
B- REACCIONES A PARTIR DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLONA PREFORMADO
Dados los resultados poco satisfactorios logrados en la Parte A para la obtencioacuten de
3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilatos de alquilo 5a-d por reacciones de reordenamiento
decidimos explorar reacciones de hidroxilacioacuten del C-3 y reacciones de derivatizacioacuten del
grupo carboxilo del aacutecido quinureacutenico una moleacutecula que ya posee la estructura de 4-
quinolinona
Aacutecido quinureacutenico
(Aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico)
21
NH
O
CO2H NH
O
R
OH
5 R = CO2Racute CONRacuteRacuteacute
1) Hidroxilacioacuten C-3
2) Derivatizacioacuten del -CO2H
Derivados del aacutecido
3-hidroxiquinureacutenico1) Derivatizacioacuten del -CO2H
2) Hidroxilacioacuten C-3
B1
B2
ESQUEMA 15 ESTRATEGIAS UTILIZADAS PARA LA OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-
HIDROXIQUINUREacuteNICO A PARTIR DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA PREFORMADO
Antecedentes
Debido probablemente a la dificultades que presentaban las reacciones de
reordenamiento [5ab] los derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico han sido
una familia de compuestos poco estudiados Los uacutenicos teacuterminos descriptos en la literatura
son el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico y su eacutester metiacutelico el primero obtenido con bajo
rendimiento a partir del aacutecido quinureacutenico (aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico) por oxidacioacuten
de Elbs con peroxidisulfato [10a] o bien a traveacutes del correspondiente 3-bromoderivado en
condiciones eneacutergicas [10b] En ambos casos el eacutester se obtuvo por tratamiento del aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico con metanolHCl(g) [10b] (Esquema 16)
Capiacutetulo 2
142
NH
CO2H
OH
O
NH
CO2H
O
NH
CO2H
Br
O
NH
CO2CH3
OH
O
2) HCl 100ordmC 1 h
Aacutecido quinureacutenico Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
1) Br2 KOH H2O
TA 5 hs
luego 100ordmC 15 min
2) H3O+
1) KOH 15
Autoclave 180ordmC 40 min
2) H3O+
CH3OH
HCl(g)
1) K2S2O8 NaOH
H2O TA 12 hs
ESQUEMA 16 ANTECEDENTES DE SIacuteNTESIS DE AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO Y SU EacuteSTER
METIacuteLICO
La oxidacioacuten de Elbs es una reaccioacuten de fenoles donde se emplea peroxidisulfato de
sodio o potasio en solucioacuten alcalina para obtener compuestos o- y p-dihidroxilados [11a]
Las 4-quinolinonas reaccionan con los iones peroxidisulfato formando un eacutester sulfato
intermediario que por hidroacutelisis aacutecida conduce al correspondiente derivado 3-hidroxilado
(Esquema 17) [10a] Los rendimientos son generalmente de moderados a bajos (35) y en
general se recupera material de partida sin reaccionar debido a la descomposicioacuten del
peroxidisulfato catalizado por el oxhidrilo fenoacutelico [11a-b] La formacioacuten del eacutester sulfato
intermediario tiene lugar a partir del tautoacutemero enoacutelico del aacutecido quinureacutenico que se
desprotona en medio baacutesico formando un anioacuten que ataca nucleofiacutelicamente al
peroxidisulfato [11a] La acidificacioacuten con aacutecido aceacutetico permite precipitar el aacutecido
quinureacutenico que no reaccionoacute manteniendo el eacutester sulfato en solucioacuten Finalmente por
calentamiento con aacutecido clorhiacutedrico (pH=2) se hidroliza el eacutester sulfato y se obtiene el
compuesto hidroxilado insoluble en agua
Capiacutetulo 2
143
N CO2H
OH
Aacutecido quinureacutenico
NaOH
N CO2Na
O-
NaO S
O
O
O O S
O
O
ONa
N CO2Na
OSO3Na
O
Eacutester sulfato intermediario
1) AcOH
2) HCl reflujo
NH
CO2H
OH
O
Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
(35)
H
ESQUEMA 17 REACCIOacuteN DE ELBS
En 1950 Coppini describioacute la reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico con bromo en medio
baacutesico acuoso obteniendo el aacutecido 3-bromoquinureacutenico el cual por tratamiento con
KOHH2O en condiciones eneacutergicas (autoclave) rindioacute aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 87)
[10b] (Esquema 16) En nuestro laboratorio no pudimos reproducir esta secuencia sinteacutetica
reportada por Coppini con resultados satisfactorios
Capiacutetulo 2
144
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido
quinureacutenico
Reacciones de hidroxilacioacuten del aacutecido quinureacutenico
Si bien la oxidacioacuten de Elbs y la secuencia halogenacioacuten-hidroxilacioacuten ya habiacutean sido
reportadas con la finalidad de introducir un hidroxilo en el C-3 decidimos optimizar estas
reacciones y comparar los resultados logrados con los que se obtienen empleando NBS
Mn(AcO)3 Pb(AcO)4 o el reactivo de Fenton (Fe2SO4 H2SO4 H2O2) con el mismo propoacutesito
La eleccioacuten de los reactivos no se hizo al azar sino teniendo en cuenta que con ellos
nuestro grupo de trabajo consiguioacute llevar a cabo exitosamente la hidroxilacioacuten de varios
compuestos heteroaromaacuteticos y en particular 4-hidroxiisoquinolinonas [12a]
Antes de describir nuestros resultados haremos una breve referencia al empleo de
estos reactivos en reacciones de hidroxilacioacuten
La hidroperoxidacioacuten con triacetato de manganeso es una reaccioacuten que permite
hidroxilar compuestos β-dicarboniacutelicos heterociacuteclicos a traveacutes de un mecanismo radicalario
[12a-c]
HO O
R
Mn3+
O O
RMn3+
Mn2+
O O
R
O2
O O
R O O
O O
R O O-
Radical hidroperoxiloAnioacuten hidroperoxilo
O O
R O OH Mn2+Mn3+
Hidroperoacutexido
A modo de ejemplo y como antecedente muy relacionado con nuestro trabajo
podemos mencionar la hidroperoxidacioacuten de la 3-butil-4-hidroxi-2-quinolinona y 4-
hidroxiisoquinolinonas 3-sustituidas catalizada por Mn(AcO)3 originando hidroperoacutexidos que
se desoxigenan en presencia de trifenilfosfina [12bc]
Capiacutetulo 2
145
NH
O
C4H9
O
NH
O
OH
Aire
Mn(AcO)3
AcOH 23degC
C4H9
OOH
NH
O
C4H9
O
OHP(C6H5)3
eacuteter
La reaccioacuten con acetato de plomo conduce a un derivado acetoxilado a traveacutes de un
mecanismo que no estaacute dilucidado totalmente el que luego por hidroacutelisis genera el producto
hidroxilado [12a]
N
O
CO2R
O
R
H2Oreflujo
N
O
CO2R
O
CH3
OCOCH3Pb(AcO)4
MgO
N
OH
CO2R
O
R
H
CH2Cl2
N
O
CO2R
O
R
OH
El reactivo de Fenton se ha utilizado para hidroxilar anillos aromaacuteticos Las sales
ferrosas catalizan la transformacioacuten de agua oxigenada en radicales hidroxilo (OH)
altamente reactivos y aniones OH- En sistemas aromaacuteticos el radical hidroxilo se adiciona
al anillo para formar una nueva estructura radicalaria que se oxida para dar finalmente un
producto hidroxilado [13] La posibilidad de que los radicales involucrados originen
reacciones colaterales determina que los rendimientos en general no sean altos
Fe2+ + H2O2 Fe3+ OH
OH-++
OH
+ Ar
+ Fe3+ Fe2+ +
ArOH
ArOH
ArOH+
ArOHArOH+ -H+
A continuacioacuten describimos nuestros resultados en relacioacuten a la hidroxilacioacuten del
aacutecido quinureacutenico y sus derivados
Capiacutetulo 2
146
En los intentos de hidroxilar el aacutecido quinureacutenico empleando la reaccioacuten de Elbs no
logramos superar el 28 de producto hidroxilado 5 (Esquema 18) Si bien no esperaacutebamos
obtener altos rendimientos debido a la descomposicioacuten del peroxidisulfato de potasio la
posibilidad de recuperar el aacutecido quinureacutenico que queda sin reaccionar representoacute una cierta
ventaja ya que nos permitioacute reutilizarlo Intentamos aumentar el rendimiento de la reaccioacuten
agregando cantidades adicionales de persulfato de potasio o empleando ultrasonido durante
la primera etapa para lograr la disolucioacuten de los reactivos sin lograr mejores resultados
NH
CO2H
O
NH
CO2H
O
OH
21 5 (28)
1) K2S2O8 NaOH H2O
TA 12 hs
2) HCl H2O
reflujo 1 h
ESQUEMA 18 OBTENCIOacuteN DE AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO
Cuando llevamos a cabo la reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico (21) con acetato de
manganeso acetato de plomo o con el reactivo de Fenton no observamos formacioacuten del
derivado 3-hidroxilado luego de 48 horas recuperando el material de partida sin reaccionar
El aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico es praacutecticamente insoluble en agua y en casi todos los
solventes orgaacutenicos de uso comuacuten en el laboratorio Cuando se lo revela con luz UV (366 y
254 nm) sobre placas de siacutelica gel o aluacutemina se lo identifica faacutecilmente ya que presenta una
intensa fluorescencia celeste y en las corridas cromatograacuteficas (fase moacutevil acetato de
etilometanol 11) aparece como una mancha con cola pronunciada de Rf relativamente
bajo
Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
La esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico no resultoacute sencilla y auacuten trabajando
en condiciones eneacutergicas recuperamos abundante material de partida sin reaccionar En la
Tabla 4 resumimos las condiciones de reaccioacuten y los resultados logrados
Por tratamiento del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico con metanol en medio aacutecido
empleando H2SO4 o aacutecido p-toluenosulfoacutenico como catalizadores a TA o a reflujo
recuperamos material de partida sin reaccionar Cuando utilizamos una solucioacuten de metanol
anhidro saturada con HCl(g) a reflujo obtuvimos 25 de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-
carboxilato de metilo (5a) junto con importantes cantidades del aacutecido de partida 5 Soacutelo
empleando aacutecido metanosulfoacutenico adsorbido en aluacutemina seguacuten la teacutecnica reportada por
Capiacutetulo 2
147
Sharghi en 2003 para la monoesterificacioacuten selectiva de 1n-dioles [14] y metanol anhidro
conseguimos mejorar el rendimiento del producto de esterificacioacuten (5a 37)
TABLA 4 REACCIONES DE ESTERIFICACIOacuteN DEL AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO (5)
NH
O
CO2CH3
OH
5a
N
O
CO2CH3
CH3
22a
OH
N
O
CO2CH3
CH3
23a
OCH3
NH
O
CO2H
OH
5
Reactivos Condiciones Productos
(degC hs) ()
CH3OH (anh) H2SO4 TA 24 hs No hay reaccioacuten [a]
CH3OH (anh) H2SO4 Reflujo 24 hs No hay reaccioacuten [a b]
CH3OH (anh) Ac p-toluenosulfoacutenico Reflujo 24 hs 5a (21) [a b]
CH3OH (anh) HCl(g) Reflujo 2 hs 5a (25) [a]
CH3OH (anh) CH3SO3H Al2O3 60ordmC 12 hs 5a (37) [a]
CH2N2CH3OH Bantildeo de hielo 30 min 5a (10) 22a (23) 23a (16) [a]
CH3I Cs2CO3 DMF 40-50ordmC 10 hs Mezcla compleja de productos
[a] Se recupera material de partida sin reaccionar [b] A mayores tiempos de reaccioacuten
aparecen productos de descomposicioacuten
El empleo de una solucioacuten recieacuten preparada de CH2N2CH3OH en ligero exceso
condujo a la obtencioacuten de mezclas complejas de productos de las que se pudieron aislar
cantidades variables de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico sin reaccionar (35) su eacutester metiacutelico
(5a 10) y los productos de O-alquilacioacuten del eacutester 5a 3-hidroxi-4-metoxiquinolina-2-
carboxilato de metilo (22a 23) y 34-dimetoxi-4-quinolina-2-carboxilato de metilo (23a
16)
La esterificacioacuten en condiciones baacutesicas empleando ICH3 y K2CO3 o Cs2CO3 en DMF
en condiciones suaves (40-50ordmC) condujo a mezclas resinosas de reaccioacuten de las que
siempre se recuperan cantidades variables de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
Como veremos posteriormente la esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico procede sin
mayores inconvenientes Pensamos entonces que tanto las dificultades en los intentos de
esterificacioacuten como la escasa reactividad del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 R = CO2H)
podriacutean deberse a una estabilizacioacuten particular a traveacutes de enlaces de hidroacutegeno tema que
desarrollamos a continuacioacuten
Capiacutetulo 2
148
Jeffrey [15a] clasificoacute las uniones puente de hidroacutegeno en funcioacuten de la energiacutea
involucrada de acuerdo a la naturaleza de los grupos dadores y aceptores de hidroacutegeno en
uniones fuertes moderadas y deacutebiles (Tabla 5)
TABLA 5 CARACTERIacuteSTICAS DE LAS UNIONES DE HIDROacuteGENOS SEGUacuteN LA CLASIFICACIOacuteN DE
JEFFREY
Tipo de unioacuten Energiacutea Grupos dadores Grupos aceptores
(Kcalmol)
Fuertes 15-40 N HOH2 y
F- HO- RO- PO- NR2-
Moderados 4-15 N HOH N(H)
H
O O C N
Deacutebiles 1-4 HC HSi C H
En el caso de las uniones de hidroacutegeno fuertes la formacioacuten del enlace es un hecho
esperado dada la deficiencia electroacutenica del dador y la alta densidad de electrones del
aceptor En esta categoriacutea se encuentran los puentes de hidroacutegeno ioacutenicos
En cambio los uniones de hidroacutegeno deacutebiles se forman cuando el dador de H se
halla unido por enlace covalente a un aacutetomo ligeramente maacutes electroneutro (C-H o Si-H)
cuando el grupo aceptor no tiene pares de electrones libre sino electrones π (anillos
aromaacuteticos triples enlaces etc)
Uniones de hidroacutegeno moderados se forman entre grupos dadores y aceptores
neutros Son los maacutes abundantes en la naturaleza siendo particularmente importantes en
moleacuteculas bioloacutegicas los que involucran aacutetomos de oxiacutegeno y nitroacutegeno ya que determinan el
ldquoempaquetamiento molecularrdquo
Teniendo en cuenta esta clasificacioacuten podriacuteamos inferir que la unioacuten o enlace de
hidroacutegeno en las quinolinonas en estudio pertenece a la categoriacutea de uniones moderadas
Sin embargo en el caso de enlaces de hidroacutegeno intramoleculares resulta importante
considerar tambieacuten las caracteriacutesticas estructurales de la moleacutecula Si el enlace de
hidroacutegeno involucra partes de la moleacutecula con enlaces π conjugados puede dar lugar a la
formacioacuten de un sistema electroacutenico π planar responsable de las propiedades especiacuteficas de
los compuestos Este efecto se conoce como Enlace de Hidroacutegeno Asistido por Resonancia
(Resonance-Assisted Hydrogen Bonding RAHB) [15] y es la causa de que una unioacuten de
hidroacutegeno moderada se transforme en fuerte Esencialmente se trata de una interaccioacuten
Capiacutetulo 2
149
sineacutergica entre resonancia y enlace de hidroacutegeno considerada por Jeffrey como un caso de
cooperatividad o no aditividad que determina una estabilizacioacuten adicional del sistema [15a]
Fragmentos moleculares que pueden estar involucrados en RAHB son sistemas
heteroconjugados tales como enolonas enaminonas enaminoiminas y enoliminas [15b]
X YH
X Y = O NH NR
Tambieacuten se aplica a interacciones intermoleculares (amida-amidina y diacutemeros de
amidas) que pueden jugar un rol muy importante en la estabilizacioacuten de la estructura del
ADN y proteiacutenas [15b]
El caso maacutes estudiado es el de enoles de compuestos β-dicarboniacutelicos donde el
efecto RAHB determina el acortamiento de la distancia O-O y alargamiento de la unioacuten O-H
[15c]
O O
H
dO-O
Este tipo de estructuras brindan una imagen maacutes real de las moleacuteculas y son
responsables de las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los compuestos determinando una
importante desproteccioacuten del hidroacutegeno enoacutelico disminucioacuten de la diferencia de
desplazamiento quiacutemico de los carbonos carboniacutelicos (tendiente a cero) y disminucioacuten de la
frecuencia de estiramiento O-H en el IR En ciertos casos esta estabilizacioacuten es tan
importante que determina la equivalencia de las uniones O-H (O--H--O) y en consecuencia
de los carbonos involucrados con esos aacutetomos [15d]
Teniendo en cuenta estos antecedentes y los grupos funcionales presentes en el
aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico algunos de los cuales pueden actuar alternativamente como
dadores o aceptores de uniones de hidroacutegeno con pares de electrones π o n que
promuevan un efecto RAHB en la moleacutecula podemos proponer una estructura con tres
uniones de hidroacutegeno intramoleculares asistidas por resonancia La misma seriacutea la
responsable de la escasa reactividad que presenta el carboxilo de dicho compuesto en los
intentos de esterificacioacuten (Figura 1)
Capiacutetulo 2
150
N
O
O
H
O
OH
H
N
O
O
H
O
OH
H
FIGURA 1 ENLACES DE HIDROacuteGENO ASISTIDOS POR RESONANCIA (EFECTO RAHB) EN EL AacuteCIDO 3-
HIDROXIQUINUREacuteNICO (5)
Estructuras semejantes aunque algo maacutes sencillas fueron propuestas para justificar
las propiedades de benzotiazinas e isoquinolinonas polifuncionalizadas [1c 15ef]
B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del C-
3
Debido a las dificultades que presentaron las reacciones de esterificacioacuten del aacutecido
3-hidroxiquinureacutenico tanto por la insolubilidad como por la escasa reactividad del mismo y
aparicioacuten de reacciones de alquilacioacuten colaterales decidimos invertir la secuencia
derivatizando la funcioacuten carboxiacutelica y posteriormente hidroxilando en C-3 Asiacute partiendo de
aacutecido quinureacutenico comercial realizamos diferentes reacciones con el fin de obtener los
eacutesteres y amidas derivadas Los resultados se resumen en la Tabla 6
Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21)
En este caso las reacciones de esterificacioacuten resultaron maacutes sencillas Los mejores
rendimientos se lograron por tratamiento del aacutecido quinureacutenico con metanolHCl(g) a reflujo
(75) (Tabla 6)
Cuando empleamos una solucioacuten de diazometano en metanol recieacuten preparada
obtuvimos el eacutester metiacutelico del aacutecido quinureacutenico 21a (60) junto a pequentildeas cantidades de
4-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo 25a (10) y aacutecido de partida sin reaccionar Con
el fin de aumentar el rendimiento del producto de esterificacioacuten repetimos la reaccioacuten
usando un exceso de diazometano Obtuvimos como resultado una mezcla del eacutester 21a
(36) junto a sus productos de N- (24a 12) y O-alquilacioacuten (25a 44)
Capiacutetulo 2
151
TABLA 6 REACCIONES DE ESTERIFICACIOacuteN DEL AacuteCIDO QUINUREacuteNICO (21 R = H)
24
NH
O
CO2R
21
a R = CH3
b R = C2H5N
O
CO2R
Racute
25
N
O
CO2R
RacuteRacute = CH3 C2H5
Reactivos Condiciones Productos
(degC hs) () Racute
CH3OH (anh) HCl(g) Reflujo 3 hs 21a (75) [a] -
C2H5OH (anh) Ac p-toluenosulfoacutenico Reflujo 24-48 hs 21b (68) [ab] -
CH2N2CH3OH Bantildeo de hielo 2 hs 21a (60) 25a (10) [a] CH3
CH2N2(exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 hs 21a (36) 24a (12) 25a (44) CH3
ICH3 Cs2CO3 DMF TA 12 hs 21a (33) 25a (48) CH3
IC2H5 Cs2CO3 DMF 50degC 4 hs 21b (23) 25b (70) C2H5
[a] Se recupera material de partida sin reaccionar [b] A mayores tiempos o temperatura de
reaccioacuten aparecen productos de descomposicioacuten
Las reacciones en medio baacutesico empleando Cs2CO3 y yoduros de alquilo en DMF
condujeron a la obtencioacuten de mezcla de productos 21ab y 25ab A diferencia de lo
reportado por Ko y colaboradores para 2-fenil-4-quinolinonas [16] al reemplazar Cs2CO3 por
NaH obtuvimos resultados similares
Maacutes adelante en este trabajo discutiremos la reactividad relativa del N-1 vs O-4 en
reacciones de alquilacioacuten
Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico
A partir del aacutecido quinureacutenico (21) o de su eacutester etiacutelico 21b intentamos obtener las
amidas correspondientes de tres maneras diferentes La reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico (21)
con anilina o N-metilanilina en presencia de DCC en THF condujo a las correspondientes
amidas con rendimientos moderados (Esquema 19)
Capiacutetulo 2
152
N C
Cl
26
N
O
N COCl
ClC2Cl2O2
DCM
TA 3 hs
NH
CO2H
O
21
NH
C
O
21h (51)
21j (55)
N
O
R1 R2
NHR1R2
DCC
THF
21h R1 = C6H5 R2 = H
21j R1 = C6H5 R2 = CH3
TA
48 hs
40degC
3 hs
NH(CH3)C6H5
DCM
ESQUEMA 19 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES DE AMIDACIOacuteN DEL AacuteCIDO
QUINUREacuteNICO
Como secuencia alternativa llevamos a cabo la transformacioacuten del grupo carboxilo
en cloruro de aacutecido un mejor agente acilante para aminolizarlo posteriormente con N-
metilanilina El producto obtenido por tratamiento del aacutecido quinureacutenico con cloruro de oxalilo
y posterior aminoacutelisis con N-metilanilina es la 4-cloro-2-(N-fenil-N-metilcarbamoil)quinolina
(26 29) como consecuencia de una dihalogenacioacuten en la primera etapa debido a la
reactividad caracteriacutestica del nuacutecleo 4-quinolona No logramos desplazar el haloacutegeno por
tratamiento de 26 con NaOH aq para regenerar el nuacutecleo 4-quinolinona
Cuando intentamos la aminoacutelisis directa del eacutester 21b por calentamiento con N-
metilanilina en tolueno recuperamos los reactivos sin reaccionar
Reacciones de hidroxilacioacuten de derivados del aacutecido quinureacutenico
Cuando llevamos a cabo la reaccioacuten de Elbs empleando 4-quinolinona-2-carboxilato
de etilo 21b como producto de partida observamos la hidroacutelisis del eacutester aislaacutendose como
uacutenico producto hidroxilado el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 25) junto a cantidades
variables de aacutecido quinureacutenico (21) Si bien en la literatura se hace referencia a una variante
de la teacutecnica en la que se emplea aacutecido aceacutetico durante la etapa de hidroacutelisis para preservar
funciones laacutebiles como son los eacutesteres [11c] no obtuvimos resultados satisfactorios auacuten en
estas condiciones
Capiacutetulo 2
153
El empleo de la reaccioacuten de Elbs para hidroxilar la N-fenil-N-metil-4-quinolinona-2-
carboxamida (21j) tampoco condujo tampoco al producto esperado recuperando el material
de partida sin reaccionar
Otra metodologiacutea ensayada para sintetizar los 3-hidroxiderivados fue la secuencia
halogenacioacuten seguida de hidroxilacioacuten propuesta por Coppini Teniendo en cuenta los
resultados obtenidos por nuestro grupo de investigacioacuten en este tipo de reacciones [12a]
decidimos utilizar N-bromosuccinimida en la etapa de halogenacioacuten obtenieacutendose el 3-
bromo-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (27) con excelente rendimiento Sin embargo no
logramos desplazar el bromo por calentamiento suave (40degC) con solucioacuten de NaOH 01 ni
en condiciones maacutes eneacutergicas (reflujo en solucioacuten de NaOH 30 o 30 minutos a 800W
empleando microondas) Como resultado obtuvimos el producto de hidroacutelisis del eacutester (28)
sin evidenciar la aparicioacuten del compuesto 3-hidroxilado (Esquema 20)
NH
CO2C2H5
O
NBS H2O
-10ordmC 3 hsNH
CO2C2H5
O
BrNaOH H2O
NH
CO2H
O
Br
21b 27 (94) 28
ESQUEMA 20 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES DE HALOGENACIOacuteN E HIDROacuteLISIS DEL
AacuteCIDO QUINUREacuteNICO
La hidroperoxidacioacuten catalizada por acetato de manganeso para hidroxilar el C-3 del
eacutester etiacutelico del aacutecido quinureacutenico (21b) no tuvo eacutexito Luego de 48 horas de agitacioacuten a TA
no se observoacute formacioacuten de productos recuperaacutendose el producto de partida sin reaccionar
Capiacutetulo 2
154
C- REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONAS
Como vimos anteriormente la alquilacioacuten de derivados del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
(5) no dio buenos resultados Esto se podriacutea justificar teniendo en cuenta que el aacutecido 5
presenta cuatro centros nucleofiacutelicos debido a la presencia de dos sistemas tautomeacutericos
Por lo tanto decidimos estudiar la regioselectividad de la reaccioacuten de alquilacioacuten empleando
eacutesteres del aacutecido quinireacutenido 21ab (que se comportan como nucleoacutefilos bidentados) para
intentar luego la hidroxilacioacuten del C-3
N
O
H
OH
R
E+
E+
N
O
H
R
E+
5 R = CO2H 21a R = CO2CH3
21b R = CO2C2H5
Antecedentes
Varios autores han concluido que la regioselectividad de la reaccioacuten de alquilacioacuten de
4-quinolinonas se encuentra fuertemente condicionada por la presencia de sustituyentes (R2
y R3) en el anillo heterociacuteclico Asiacute empleando distintos agentes alquilantes bases y
solventes se observoacute que cuando R2 = H y R3 = carboxilo carboxilato de alquilo alquilo [17]
o cuando R2 = estirilo fenilo bencilo alquilo y R3 = H [18] la N-alquilacioacuten ocurre
preferentemente con rendimientos variables
NH
O
RacuteX
R3
NH
O
R2 N
O
R2
Racute
N
O
Racute
R3
RacuteX
R3 = CO2H CO2R CN R
R2 = CH2=CHC6H5 C6H5 CH2C6H5 R
HH
H H
Capiacutetulo 2
155
En cambio cuando R2 = carboxilato de alquilo carboxamida y R3 = H se obtiene
generalmente en forma mayoritaria el producto de O-alquilacioacuten [19] En ciertos casos se ha
observado que la presencia de determinados sustituyentes en el nuacutecleo benceacutenico puede
influir en la regioselectividad de la reaccioacuten [17e]
NH
O
R2 N
O
R2
R`XR2 = CO2R CONRR
R`
H H
Las condiciones de reaccioacuten son otro factor que puede modificar la regioselectividad
ya que la reaccioacuten puede ocurrir a traveacutes de distintos mecanismos y puede dar origen a
distintas especulaciones Asiacute se puede pensar que en medio neutro la nucleofilicidad del
nitroacutegeno y del oxiacutegeno variacutea de acuerdo a la posicioacuten de equilibrio condicionado
fundamentalmente por la polaridad del solvente determinando la regioselectividad de la
reaccioacuten [20a] Sin embargo se acepta que mientras que las propiedades de los sistemas
prototroacutepicos son determinadas por la estructura de las especies presentes la quiacutemica de
estos sistemas no estaacute necesariamente relacionada con la posicioacuten del equilibrio
tautomeacuterico De hecho el valor de la constante de equilibrio tautomeacuterico no seriacutea
fundamental para justificar el resultado quiacutemico No obstante Beak [20b] en su estudio
sobre compuestos heterociacuteclicos tautomeacutericos considera que la energiacutea relativa del estado
fundamental de los tautoacutemeros podriacutea utilizarse como guiacutea cualitativa para estimar la
energiacutea relativa del estado de transicioacuten y emplearse para predecir el sitio reactivo de un
tautoacutemero prototroacutepico sobre la base de esa constante Si los factores que determinan la
diferencia entre energiacuteas en el estado de fundamental entre tautoacutemeros tambieacuten controlan la
energiacutea relativa de los estados de transicioacuten para el primer paso de una reaccioacuten el
producto tendriacutea en el caso de una alquilacioacuten en medio neutro el alquilo unido al
heteroaacutetomo que no tiene el protoacuten en el tautoacutemero mayoritario [20ab]
H X Y Z X Y Z H
R+ R+
H X Y Z
- H+
R R X Y Z H
- H+
X Y Z R R X Y Z
Capiacutetulo 2
156
En el caso de las alquilaciones de 4-quinolinonas en medio baacutesico la moleacutecula puede
reaccionar a traveacutes del N- o del O- del anioacuten ambidente (reaccioacuten SN2) y la regioselectividad
observada ha sido generalmente justificada por anaacutelisis de la distribucioacuten de carga y por
orbitales frontera [17d y citas alliacute mencionadas] De cualquier manera el anaacutelisis de los
antecedentes del tema demuestra que los resultados no pueden generalizarse auacuten para una
misma familia de compuestos
Desde el punto de vista mecaniacutestico los trabajos maacutes relevantes de alquilacioacuten de 4-
quinolinonas son los de Frank y Makara Frank y col [17bc] estudiaron la regioselectividad
de la reaccioacuten empleando como modelo la alquilacioacuten de 4-quinolinona con fosfato de
trimetilo (TMP) Demostraron que los compuestos O-alquilados se forman primero los
cuales isomerizan teacutermicamente al producto N-alquilado maacutes estable Propusieron que la
formacioacuten de un puente de hidroacutegeno entre el oxiacutegeno del TMP y el NH favoreceriacutea la O-
alquilacioacuten inicial por otra moleacutecula de TMP a traveacutes de un proceso cineacuteticamente
controlado Probablemente la transformacioacuten en el derivado N-sustituido ocurririacutea a traveacutes
de la formacioacuten de una sal cuaternaria la cual los autores aiacuteslan como tetrafluorborato y
perclorato
NH
O
N
OCH3
N
OCH3
CH3
N
O
CH3
+
X-
X- = (CH3O)2PO2- ClO4
- BF4-
(CH3)3PO4 (CH3)3PO4
Posteriormente Makara y col [17d] estudiaron la reaccioacuten de 4-quinolinona-3-
carboxlato de alquilo y de 18-naftiridinonas anaacutelogas en medio neutro y en presencia de
distintas bases (TEA K2CO3) y en todos los casos obtuvieron los productos de N-alquilacioacuten
(53-98) A traveacutes de un anaacutelisis computacional concluyeron que la formacioacuten del anioacuten
ambidente aumenta la energiacutea del HOMO determinando una reaccioacuten controlada por
orbitales donde el agente alquilante reacciona a traveacutes del centro maacutes blando de la
moleacutecula es decir el nitroacutegeno Los autores obtuvieron una buena correlacioacuten entre el
principio HSAB [21a] el teorema de Klopman [21b] y los resultados experimentales
Ademaacutes sentildealaron que el reordenamiento teacutermico ON propuesto por Frank y
colaboradores para 4-quinolinonas no podiacutea aplicarse a 4-quinolinonas-3-carboxilato de
alquilo dado que no detectaron intermediarios O-alquilados en las reacciones de alquilacioacuten
en medio baacutesico obteniendo en todos los casos los productos de N-alquilacioacuten Propusieron
que en medio baacutesico se desprotona la forma tautomeacuterica enoacutelica y desplaza el equilibrio
Capiacutetulo 2
157
hacia la total conversioacuten del anioacuten enolato La reaccioacuten en ausencia de base al igual que lo
reportado por Frank es mucho maacutes lenta sin embargo lo atribuyen a una muy lenta
desprotonacioacuten de la forma enoacutelica debido a que la unioacuten de hidroacutegeno entre el hidroxilo
enoacutelico y el oxiacutegeno del P=O del TEP o del C=O del carboxilato de alquilo del sustrato es
muy deacutebil
NH
O
Agente alquilanteCO2C2H5
N
O
R`
CO2C2H5
HHBase
R R
A continuacioacuten presentamos los resultados del estudio de la reaccioacuten de alquilacioacuten
de eacutesteres del aacutecido quinureacutenico (21ab) frente a una variedad de electroacutefilos en distintas
condiciones Ademaacutes llevamos a cabo el estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de
alquilacioacuten de 4-quinolinonas 2- y 3-carboxilato de metilo con el objetivo de relacionar la
regioselectividad observada con paraacutemetros cuantificables obtenidos mediante caacutelculos
computacionales
Capiacutetulo 2
158
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Las reacciones de los eacutesteres 21ab se llevaron a cabo empleando agentes
alquilantes de distinta dureza en ausencia y en presencia de bases Los compuestos y
rendimientos obtenidos se resumen en la Tabla 7 y en los Esquemas 20 y 21
TABLA 7 REACCIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATOS DE ALQUILO (21ab) CON AGENTES
ALQUILANTES
21a R = CH3
21b R = C2H5
+Alquilacioacuten
24a R = CH3
24b R = C2H5
25a R = CH3
25b R = C2H5
Racute = CH3 C2H5
CH2C6H5NH
O
CO2R N
O
CO2R
R
N
OR
CO2R
Reactantes Condiciones Productos
24 () 25 () Racute
21a CH2N2 (exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 h 24a (39) 25a (54) CH3
21b CH2N2 (exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 h 24b (33) 25b (56) CH3
21b IC2H5 DMF 50-60degC 40 h 25b (32) [a] C2H5
21b IC2H5 DMF Reflujo 2 h 24b [b] 25b (28) [ac] C2H5
21b ICH3 NaH DMF TA 4 h 25b (41) [a] CH3
21b IC2H5 NaH DMF TA 4 h 25b (70) [a] C2H5
21b ICH3 K2CO3 DMF TA 4 h 25b (91) CH3
21b ICH2C6H5 K2CO3 DMF TA 4 h 25b (82) CH2C6H5
21b ICH3 Ag2CO3 DMF TA 4 h 25b (73) [a] CH3
21b IC2H5 Cs2CO3 DMF TA 4 h 25b (98) C2H5
21b (CH3)2SO4 K2CO3 DMF 120degC 2 h 25b (75) CH3
21b (CH3)2SO4 TEA DMF 120degC 2 h 25b (20) [a] CH3
21a Et3OBF4 EtN(i-Pr)2 DCM TA 48 h 25b (81) C2H5
21b Et3OBF4 N-Et-i-Pr2 DCM TA 48 h 25b (85) C2H5
21a TMP K2CO3 DMF 220degC 05 h 25a (60) CH3
21b TMP K2CO3 DMF 220degC 05 h 25b (70) CH3
[a] Se recupera material de partida sin reaccionar
[b] Se observan trazas de 24b (Racute= C2H5) por TLC comparada con una muestra auteacutentica
obtenida por el meacutetodo de Coltman a partir de anilinas N-sustituidas [22a]
[c] Se obtiene N-etil-4-quinolinona (29) (23)
Capiacutetulo 2
159
En ausencia de base se emplearon como agentes alquilantes CH2N2 y yoduros de
alquilo (Tabla 7) Por tratamiento de los eacutesteres 21ab con exceso de CH2N2 en solucioacuten
metanoacutelica se obtuvieron ambos regioisoacutemeros (24a (Racute = CH3 39) 24b (Racute = CH3 33)
25a (Racute = CH3 54) y 25b (Racute = CH3 56) De la reaccioacuten de 21b con exceso de yoduro de
etilo en DMF luego de 40 horas de calentamiento a 50-60 degC se aisloacute el O-alquil derivado
25b (Racute = C2H5 32) junto a material de partida sin reaccionar Cuando la misma reaccioacuten
se llevoacute a cabo durante 2 horas a reflujo se obtuvo ademaacutes de 25b (Racute = C2H5 28) 24b
(Racute = C2H5 trazas por TLC) material de partida sin reaccionar y N-etil-4-quinolinona (29
23) presumiblemente como resultado de una OrarrN isomerizacioacuten y una
dealcoxicarbonilacioacuten teacutermica [22b] (Esquema 21)
NH
O
CO2R
21ab
N
O
CO2R
N
OR
CO2R
R
25ab
24abCH2N2
RI
N
O
C2H5
29
R = CH3 C2H5
Racute= CH3 C2H5
ESQUEMA 21 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA REACCIOacuteN DE ALQUILACIOacuteN DE 21ab EN MEDIO
NEUTRO
Las reacciones en presencia de bases se realizaron en diferentes condiciones de
temperatura solvente y tipo de base (IR`NaHDMF IR`K2CO3 Ag2CO3 o Cs2CO3DMF
Et3O+BF4
-C2H5N(iso-C3H7)2DCM TMPK2CO3DMF y (CH3)2SO4TEA o K2CO3DMF)
Independientemente de las condiciones empleadas en todos los casos se obtuvo
principalmente el correspondiente producto de O-alquilacioacuten 25 junto a cantidades variables
de material de partida sin reaccionar (Esquema 22) Corresponde sentildealar que Baker y
colaboradores [22c] reportaron que la reaccioacuten del acido quinureacutenico (21) con ICH3 y NaH
como base en DMF a temperatura ambiente conduce al N-metil eacutester 24a (32) Sin
Capiacutetulo 2
160
embargo en condiciones similares nosotros obtuvimos exclusivamente el O-metil derivado
25a (41) junto a material de partida sin reaccionar
NH
O
CO2R
Base
N
O
CO2R N
O
CO2R
21ab
N
OR
CO2R
25ab21-
RI
R = CH3 C2H5
Racute= CH3 C2H5 CH2C6H5
Esquema 22 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA REACCIOacuteN DE ALQUILACIOacuteN DE 21ab EN MEDIO
BAacuteSICO
El producto de N-sustitucioacuten soacutelo pudo obtenerse con rendimientos aceptables por
calentamiento de una solucioacuten del eacuteter benciacutelico 25b (Racute = CH2C6H5) en tolueno con yoduro
de metilo o etilo Se obtuvieron asiacute los N-alquil derivados 24b (Racute = CH3 76) y 24b (Racute =
C2H5 71) (Esquema 23) La reaccioacuten probablemente procede a traveacutes de la cuaternizacioacuten
del O-bencilderivado 24b (Racute = CH2C6H5) y posterior clivaje del eacuteter benciacutelico debido a su
reactividad caracteriacutestica [22d] (Esquema 23)
N
O
N
O
R
+N
O
R
+
N
O
R
I-
ICH2C6H5
RacuteI
DMF
Racute= CH3 C2H5
O
O
O
O
O
OO
O
24b25b
ESQUEMA 23 OBTENCIOacuteN DE 24b A PARTIR DE 25b
Resumiendo de los resultados anteriores se observa que en las condiciones de
trabajo empleadas las reacciones de alquilacioacuten de 4-quinolinonas-2-carboxilatos de alquilo
21 condujeron siempre a la obtencioacuten de los derivados O-sustituidos 25 como productos
mayoritarios Este comportamiento difiere del reportado para 4-quinolinonas-3-carboxilatos
Capiacutetulo 2
161
de alquilo que originan los productos N-sustituidos en similares condiciones de reaccioacuten [23
17cd] Estos resultados sugieren que la posicioacuten del grupo carboxilato determinariacutea la
regioselectividad de la reaccioacuten ya que tampoco se evidencian diferencias significativas
relacionadas con la mayor o menor dureza de los centros nucleofiacutelicos que permitan
justificar el curso de la reaccioacuten
La regioselectividad observada en medio neutro podriacutea explicarse teniendo en cuenta
que la formacioacuten de un puente de hidroacutegeno intramolecular de cinco eslabones implicando al
nitroacutegeno aunque deacutebil favoreceriacutea el ataque a traveacutes del oxiacutegeno por tener menor
impedimento esteacuterico
N
O
21b
H O
OC2H5
En cambio en las 4-quinolona-3-carboxilatos de alquilo estudiadas por Makara la
formacioacuten de un puente de hidroacutegeno asistido por resonancia (RAHB) reduciriacutea la
reactividad del oxiacutegeno favoreciendo la N-alquilacioacuten [20d]
N
O O
OC2H5
H
N
O O
OC2H5
H
Por tratarse de una reaccioacuten SN2 la diferencia de reactividad de 4-quinolinonas 2- y
3-carboxilatos de alquilo en medio baacutesico podriacutea justificarse teniendo en cuenta el
impedimento esteacuterico que presentan los centros anioacutenicos (O- y N-) en el anioacuten bidentado 21-
En el caso de los compuestos 21 el anioacuten con su centro nucleofiacutelico en el oxiacutegeno
conduciriacutea al estado de transicioacuten maacutes estable (menos impedido) mientras que en las 4-
quinolinonas-3-carboxilatos de alquilo el estado de transicioacuten maacutes estable corresponderiacutea al
que presenta el centro anioacutenico sobre el nitroacutegeno
Capiacutetulo 2
162
N
O
O
OC2H5N
O
21b-
O
OC2H5
N
O O
OC2H5
N
O O
OC2H5
Estudio teoacuterico del mecanismo de alquilacioacuten de 4-quinolinona-2- y 3-carboxilato de
metilo
Con el fin de racionalizar la diferente regioselectividad observada entre los
compuestos 21ab y las 4-quinolinona-3-carboxilato de alquilo isoacutemeras llevamos a cabo un
estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten para un teacutermino representativo
de cada familia de compuestos en colaboracioacuten con los Dres Carlos Stortz y Pau Arroyo
Mantildeez del Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Facultad de Ciencias Exactas y
Naturales de la Universidad de Buenos Aires
Utilizando el paquete de programas Gaussian 09 [24] se exploroacute la superficie de
energiacutea potencial (SEP) para el mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten empleando cloruro
de metilo como modelo simplificado de agente alquilant lo que nos permitioacute localizar y
caracterizar reactivos estados de transicioacuten y productos El procedimiento computacional se
detalla en la Parte experimental de este capiacutetulo
Para asegurar la localizacioacuten y correcta caracterizacioacuten de todo el espacio
conformacional se realizoacute la exploracioacuten correspondiente a la rotacioacuten de la cadena lateral
de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) a traveacutes del enlace entre el C-2 y el grupo
carboxilato de metilo (C-11) y a la rotacioacuten de la cadena lateral de la 4-quinolinona-3-
carboxilato de metilo (II) a traveacutes del enlace entre el carbono C-3 y el grupo carboxilato de
metilo (C-11)[Nota1] Se obtuvieron dos miacutenimos locales para las conformaciones que
presentan el sistema π-conjugado de la cadena lateral en el mismo plano del heterociclo s-
cis y s-trans cuya diferencia de energiacutea no resultoacute significativa Por este motivo se decidioacute
tomar ambas conformaciones como estructuras de partida independientes para el estudio
detallado de la SEP
Nota
1 Soacutelo en este apartado utilizaremos la numeracioacuten de los aacutetomos que proporciona el programa
computacional al dibujar la moleacutecula
Capiacutetulo 2
163
NH
O
O
OCH3
s-cis
NH
O
OCH3
O
s-trans21a
C-2
C-11
Para el estudio en el vaciacuteo se consideraron los complejos sustrato-CH3Cl (que
presentaron una notable disminucioacuten de energiacutea frente a los reactivos aislados) las
correspondientes estructuras de transicioacuten y los productos de la reaccioacuten Para todas estas
especies se realizaron optimizaciones de la geometriacutea y caacutelculos de energiacutea electroacutenica en
el vaciacuteo considerando ademaacutes las contribuciones de energiacutea vibracional a 0 K asiacute como la
energiacutea libre a 298 K Dado que el mecanismo de la reaccioacuten en medio baacutesico involucra
especies cargadas se tuvieron en cuenta ademaacutes los efectos del solvente con el fin de
obtener resultados maacutes adecuados para este sistema realizando lecturas de energiacutea
incorporando el modelo de continuo polarizable (PCM) parametrizado para la NN-
dimetilformamida sobre las estructuras obtenidas en el vaciacuteo
A partir de cada confoacutermero de los aniones bidentados se llevoacute a cabo el anaacutelisis del
efecto de aproximacioacuten de una moleacutecula de cloruro de metilo a traveacutes de los aacutetomos de
nitroacutegeno y oxiacutegeno del sustrato para generar los correspondientes aductos N- y O-
metilados Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 8 y se representan en los
Esquemas 24-25
N
O
O
OCH3
s-cis
N
O
OCH3
O
s-trans21a
Capiacutetulo 2
164
TABLA 8 CAacuteLCULO DE ENERGIacuteA (KCALMOL) DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE
TRANSICIOacuteN PARA LA REACCIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (21a) CON
CLORURO DE METILO EN MEDIO BAacuteSICO
NH
O
O
OCH3
21a
Confoacutermero-aacutetomo al que
se aproxima el CH3Cl Caacutelculo de energiacutea Reactivo
Estado de
transicioacuten Producto
(kcalmol) (kcalmol) (kcalmol)
s-Cis-O
Vaciacuteo 000 [a] 1432 -082
+ZPE 000 1472 130
ΔG 000 1861 418
Lectura con solvente [b] 000 [a] 1152 -1775
Solvente 000 1320 -1859
s-Cis-N
Vaciacuteo 057 1697 -948
+ZPE 084 1752 -699
ΔG 217 2219 -256
Lectura con solvente [b] -043 1464 -2096
Solvente 000 1582 -2182
s-Trans-O
Vaciacuteo 083 1431 -411
+ZPE 075 1472 -192
ΔG 047 1837 196
Lectura con solvente [b] 023 1184 -1502
Solvente 008 1334 -1829
s-Trans-N
Vaciacuteo 086 1788 -948
+ZPE 096 1839 -699
ΔG 218 2278 -256
Lectura con solvente [b] 008 1417 -2096
Solvente 008 1553 -2236
[a] Energiacutea de la estructura proacutexima al miacutenimo pero que presenta una frecuencia imaginaria
correspondiente a la rotacioacuten del metilo durante la aproximacioacuten Todos los intentos de
localizar y caracterizar el complejo 21a (s-cis)-ClCH3 en la aproximacioacuten sobre el oxiacutegeno en
vaciacuteo resultaron infructuosos [b] Optimizacioacuten en vaciacuteo seguida de lectura con solvente
Capiacutetulo 2
165
ESQUEMA 24 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN DE LA
SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO 21a EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS EN EL VACIacuteO
Capiacutetulo 2
166
ESQUEMA 25 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN DE LA
SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO 21a EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS OPTIMIZADO CON PCM EN
DMF
Capiacutetulo 2
167
FIGURA 2 GEOMETRIacuteA DE LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN PARA EL MECANISMO DE
ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (21a) CON CLORURO DE METILO
OPTIMIZADO CON PCM EN DMF
Los resultados obtenidos para el estudio en el vaciacuteo indican que en medio alcalino
el anioacuten s-cis de 21a es ligeramente maacutes estable que el anioacuten del confoacutermero s-trans (077
kcalmol) Se observa que cuando los reactivos se aproximan desde una distancia infinita
ET-N-trans ET-N-cis
ET-O-cis ET-O-cis
Capiacutetulo 2
168
alcanzan un miacutenimo de energiacutea en el complejo 4-quinolinonacloruro de metilo cuando el
carbono del CH3Cl se encuentra a una distancia de 342-348 Aring del aacutetomo de nitroacutegeno o a
una distancia de 285-286 Aring del aacutetomo de oxiacutegeno de la 4-quinolinona-2-carboxilato de
metilo (21a) Un acercamiento mayor genera la formacioacuten de la estructura de transicioacuten que
finalmente conduce al producto de alquilacioacuten el cual alcanza un miacutenimo de energiacutea cuando
el aacutetomo de cloro se encuentra a una distancia de 322-356 Aring del grupo metilo (Esquema
24)
A pesar de los esfuerzos realizados resultoacute imposible localizar los complejos
sustratoreactivo para la aproximacioacuten sobre el aacutetomo de oxiacutegeno en la conformacioacuten s-cis
de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) La estructura maacutes proacutexima a este miacutenimo
presentaba una frecuencia imaginaria correspondiente a la rotacioacuten del metilo sobre el eje
Cl-C-O durante la aproximacioacuten de los reactivos Se descartoacute esta buacutesqueda ya que nuestro
mayor intereacutes estaba puesto en la buacutesqueda de modelos solvatados maacutes cercanos a los
efectivamente existentes en solucioacuten Por ello se realizaron optimizaciones geomeacutetricas
utilizando el modelo de solvente PCM a pesar del mayor requerimiento computacional de los
caacutelculos En este caso la diferencia de energiacutea entre los complejos sustratoreactivo y los
reactivos alejados resultoacute insignificante e incluso en alguacuten caso con mayor energiacutea para el
complejo por lo que los valores energeacuteticos de referencia se realizaron mediante la suma de
la energiacutea de los reactivos aislados Esto permitioacute realizar el estudio con independencia de
la localizacioacuten de los complejos sustratoreactivo Los resultados obtenidos se detallan en la
Tabla 8 y se representan en el Esquema 25 y de su anaacutelisis se desprende que
En ambos casos los confoacutermeros originan un estado de transicioacuten de energiacutea
ligeramente menor para la reaccioacuten de O-metilacioacuten que para la de N-metilacioacuten (26 y 22
kcalmol para el s-cis y s-trans respectivamente) lo que sugiere que la O-alquilacioacuten estariacutea
cineacuteticamente favorecida
Los productos N-metilados son ligeramente maacutes estables que los O-metilados (32
y 41 kcalmol para el s-cis y s-trans respectivamente) indicando que los primeros estariacutean
termodinaacutemicamente favorecidos
En el producto N-metilado el grupo carboxilato de metilo sale del plano de la
moleacutecula por razones esteacutericas lo que puede ser una de las causas de la mayor energiacutea
presentada en los correspondientes estados de transicioacuten
Estos resultados son similares a los obtenidos en el caso de las optimizaciones en
el vaciacuteo donde se observaban las mismas tendencias pero acentuadas
Capiacutetulo 2
169
En forma paralela a lo realizado para el compuesto 21a se estudioacute el mecanismo de
la reaccioacuten de alquilacioacuten de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II) empleando la
misma metodologiacutea computacional Nuevamente se consideraron las conformaciones s-cis y
s-trans que resultan de la rotacioacuten de la cadena lateral de la 4-quinolinona a traveacutes del
enlace entre el carbono C3 y el grupo carboxilato de metilo
NH
O
s-cis
NH
O
s-trans
OCH3
O
O
OCH3
C-11
C-3
II
Los resultados obtenidos de los caacutelculos de energiacutea para los complejos sustrato-
CH3Cl formados a partir de cada confoacutermero de los aniones bidentados los
correspondientes estados de transicioacuten y los productos de la reaccioacuten se detallan en la
Tabla 9 y se representan en los Esquemas 26-27
N
O
s-cis
N
O
s-trans
OCH3
O
OCH3
O
II
Como resultado de las optimizaciones realizadas en el vaciacuteo se observa que cuando
los reactivos se aproximan desde una distancia infinita alcanzan un miacutenimo de energiacutea en el
complejo sustratoreactivo cuando el carbono del CH3Cl se encuentra a una distancia de
312-313 Aring del aacutetomo de nitroacutegeno o a una distancia de 284-298 Aring del aacutetomo de oxiacutegeno
de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II)
Al igual que sucedioacute con la buacutesqueda de los puntos estacionarios y estados de
transicioacuten de 21a en este caso tambieacuten hubo un complejo sustratoreactivo que no se pudo
localizar el correspondiente a la aproximacioacuten sobre el aacutetomo de nitroacutegeno en el confoacutermero
s-cis Nuevamente las optimizaciones con el modelo de solvente PCM y NN-
dimetilformamida permitieron localizar y caracterizar todos los puntos estacionarios de la
SEP (Tabla 9 y Esquemas 27-28)
Capiacutetulo 2
170
TABLA 9 CAacuteLCULO DE ENERGIacuteA (KCALMOL) DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE
TRANSICIOacuteN PARA LA REACCIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-3-CARBOXILATO DE METILO (II) CON
CLORURO DE METILO EN MEDIO BAacuteSICO
NH
O O
OCH3
II
Confoacutermero-aacutetomo al que se
aproxima el CH3Cl Caacutelculo de energiacutea Reactivo
Estado de
transicioacuten Producto
(kcalmol) (kcalmol) (kcalmol)
s-Cis-O
Vaciacuteo 000 1777 479
+ZPE 000 1898 661
ΔG 000 2204 917
Lectura con solvente [b] 000 1555 -723
Solvente 022 1668 -880
s-Cis-N
Vaciacuteo 215 [a] 1980 -1342
+ZPE 190 2001 -1114
ΔG 264 2326 -864
Lectura con solvente [b] 048 [a] 1476 -2703
Solvente 022 1273 -2773
s-Trans-O
Vaciacuteo 009 1980 524
+ZPE -007 2001 718
ΔG 011 2326 1031
Lectura con solvente [b] 023 1476 -769
Solvente 022 1622 -883
s-Trans-N
Vaciacuteo 357 1620 -1182
+ZPE 317 1620 -975
ΔG 202 1853 -781
Lectura con solvente [b] 063 1192 -2674
Solvente 000 1259 -2773
[a] Energiacutea de la estructura proacutexima al miacutenimo pero que presenta una frecuencia imaginaria
correspondiente a la rotacioacuten del metilo durante la aproximacioacuten Todos los intentos de
localizar y caracterizar el complejo II (s-cis)-ClCH3 en la aproximacioacuten sobre el nitroacutegeno en
el vaciacuteo resultaron infructuosos [b] Optimizacioacuten en vaciacuteo seguida de lectura con solvente
Capiacutetulo 2
171
ESQUEMA 26 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN
DE LA SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO II EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS EN EL VACIacuteO
Capiacutetulo 2
172
ESQUEMA 27 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN
DE LA SEP PARA ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO II EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS OPTIMIZADO CON PCM EN
DMF
Capiacutetulo 2
173
FIGURA 3 GEOMETRIacuteA DE LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN PARA EL MECANISMO DE
ALQUILACIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-3-CARBOXILATO DE METILO (II) CON CLORURO DE METILO
OPTIMIZADO CON PCM EN DMF
Analizando los resultados obtenidos y comparaacutendolos con los alcanzados
anteriormente para el isoacutemero 21a podemos decir que
Las energiacuteas de los estados de transicioacuten para la alquilacioacuten de la 4-quinolinona-3-
carboxilato de metilo (II) son similares a las halladas para 4-quinolinona 2-sustituida
ET-N-cis ET-N-trans
ET-O-cis ET-O-trans
Capiacutetulo 2
174
isoacutemera Sin embargo en este caso la N-metilacioacuten transcurre a traveacutes de estructuras de
transicioacuten de menor energiacutea respecto de las de la O-metilacioacuten lo que indica que el isoacutemero
N-metilado se encuentra favorecido cineacuteticamente al contrario de lo que ocurre con 21a
Ademaacutes en este caso las diferencias de energiacutea resultaron de 40 y 36 Kcalmol para los
coacutenfoacutermeros s-cis y s-trans respectivamente
Al igual que para 21a los compuestos II metilados en el nitroacutegeno muestran una
mayor estabilidad (189 kcalmol para ambos confoacutermeros) respecto de productos O-
metilados siendo en este caso maacutes marcada la diferencia
Para las 4-quinolinonas II la N-alquilacioacuten se encuentra favorecida tanto cineacutetica
como termodinaacutemicamente lo que concuerda con la regioselectividad experimental
reportada en la literatura [17] que indica que la reaccioacuten de alquilacioacuten en medio baacutesico de
3-alcoxicarbonil-4-quinolinonas conduce a los productos de N-sustitucioacuten casi
exclusivamente
Los resultados obtenidos mediante simulacioacuten computacional permiten explicar los
resultados experimentales Asiacute para la alquilacioacuten en medio baacutesico de la 4-quinolinona-2-
carboxilato de metilo (21a) la reaccioacuten estariacutea controlada cineacuteticamente con obtencioacuten
exclusiva del producto de O-alquilacioacuten En cambio la misma reaccioacuten sobre 4-quinolinona-
3-carboxilato de metilo II estariacutea favorecida tanto cineacutetica como termodinaacutemicamente
rindiendo exclusivamente el producto N-sustituido
Las notables diferencias de quimioselectividad ON entre los compuestos 21a y II
que uacutenicamente difieren en la posicioacuten del grupo carboxilato se ven reflejadas tanto en los
resultados experimentales como en los caacutelculos teoacutericos que justifican esos resultados en
funcioacuten de las preferencias cineacuteticas
Capiacutetulo 2
175
D- PROPIEDADES ESPECTROSCOacutePICAS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 4-
QUINOLINONA-2-CARBOXIgraveLICO
El anaacutelisis espectroscoacutepico de las 4-quinolinonas parece en principio difiacutecil debido a
que estos heterociclos pueden existir bajo distintas estructuras tautomeacutericas en equilibrio
prototroacutepico como ya hemos mencionado A traveacutes de estudios de espectroscopiacutea IR UV y
RMN varios autores [20 25] han concluido que compuestos heteroaromaacuteticos como la
quinolina que contienen en el anillo nitrogenado un grupo hidroxilo en posicioacuten α o γ con
respecto al aacutetomo de nitroacutegeno se encuentran preferentemente tanto en estado soacutelido
como en solucioacuten en forma carboniacutelica
N
OH
NH
O
I II
En la literatura se hace especial hincapieacute en que el equilibrio tautomeacuterico I II es el
resultado de dos efectos opuestos El primero estaacute dado por la tendencia de este tipo de
compuestos a existir como amida viniacuteloga debido a la estabilidad que logra por solvatacioacuten o
dimerizacioacuten a traveacutes de la formacioacuten de uniones de hidroacutegeno El segundo se relaciona
con la aromaticidad que proporciona a la moleacutecula en muchos casos el tautoacutemero hidroxi
(enoacutelico) que es el predominante en estado gaseoso o en soluciones muy diluidas en
solventes no polares [26]
Espectroscopia Infrarroja
Las principales bandas observadas en los espectros infrarrojo de las 4-quinolinonas
en estudio (5 21 24 y 25) se indican en la Parte Experimental cuando se describen los
compuestos sintetizados
Seguacuten Barbierikovaacute [25b] los espectros IR de las 4-quinolinonas en particular son
complejos y soacutelo algunas bandas pueden ser atribuidas a vibraciones particulares En la
Tabla 10 se muestran algunas de las bandas maacutes caracteriacutesticas que aparecen en los
espectros FT-IR de algunos derivados del aacutecido quinureacutenico en estado soacutelido Se incluye
tambieacuten como compuesto de referencia la 4-quinolinona no sustituida
Capiacutetulo 2
176
TABLA 10 ASIGNACIOacuteN DE LAS BANDAS MAacuteS IMPORTANTES OBSERVADAS EN LOS ESPECTROS
INFRARROJO DEL AacuteCIDO QUINUREacuteNICO Y DERIVADOS
Compuesto
Vibracioacuten
(cm-1)
Asignacioacuten
Cita
NH
O
4-quinolinona [a]
3233
1637
1621
1593 1547 1507 1474
Est N-H
C=O (amida)
Def N-H
C=C (viniacutelico y Ar)
[25b]
21
NH
O
OH
O
3400 (d) 3230 (ba)
3200
1730
1622
1620
1510 1450
Est OH
Est N-H
Est C=O (aacutecido)
Est C=O (amida)
Def N-H
Est C=C (viniacutelico y Ar)
[25c]
NH
O
O
O
21b
3305 3098 2917
1736
1607
1560 1518
Est N-H
Est C=O (eacutester)
Est C=O (amida)
Est C=C (viniacutelico y Ar)
24a
N
O
O
O
1734
1625
1604 1506 1470
Est C=O (eacutester)
Est C=O (amida)
Est C=C (viniacutelico y Ar)
25b
N
O
O
O
1711
1591
1570 1510 1465
Est C=O (eacutester)
Est C=N
Est C=C (Ar)
NH N
O
21j
O
3296 2990
1660
1636
1595 1494
Est N-H
Est C=O (amida NCH3C6H5)
Est C=O (amida)
Est C=C (viniacutelico y Ar)
Capiacutetulo 2
177
TABLA 10 CONTINUACIOacuteN
Compuesto
Vibracioacuten
(cm-1)
Asignacioacuten
Cita
NH
OOH
OH
O
5
3423 3026 2999 2361
1670
1631
Est O-H N-H
Est C=O (aacutecido)
Est C=O (amida)
NH
OOH
O
O
5b
3143 3111 2983 2692
1702
1662
1619
1575 1528 1498 1457
Est O-H N-H
Est C=O (eacutester)
Est C=O (amida)
Def N-H
Est C=C (viniacutelico)
[a] Corresponde mencionar que empleamos este nombre dado las caracteriacutesticas
espectroscoacutepicas de dicho compuesto en estado soacutelido y en solucioacuten aunque en la
literatura aparece comunmente bajo el nombre de 4-hidroxiquinolina
Comparando los espectros infrarrojo de la 4-quinolinona y los derivados del aacutecido
quinureacutenico (21bj) con el de la N-metil-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (24a) un
compuesto con estructura netamente carboniacutelica podemos concluir que los primeros se
encuentran preferentemente bajo la forma de amidas viniacutelogas En todos los casos aparece
una banda entre 1607-1637 cm-1 atribuida al carbonilo en posicioacuten 4 en cambio en los 4-
alcoxiderivados tales como 25b dicha banda no se observa (Tabla 10) (Figura 4)
Date 22102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
828
84
86
88
90
92
94
96
98
100
102
1047
cm-1
T
342238291598
236387234278
173377
162516
160453
150620
146956
131527
127477
124951
120507
117394
114533
108568
106649
95849
87914
81771
76170
6692148780
24a
N
O
O
O
Capiacutetulo 2
178
Date 24102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
531
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
1040
cm-1
T
340382 305860
302969
298348
295596
290171
286198 235863
234127
183204
171063
167013
159060
156599
150813146570
145606
143870
141942
139171
137313
135192
133456
127202
125356
123226
119687
115860115058
110489
102778
98163
94499
87883
86534
79256
77528
74635
6460660942
59785
506314859947828
FIGURA 4 ESPECTROS IR DE LA N-METIL-4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (24a) 4-
METOXIQUINOLINA-2-CARBOXILATO DE ETILO (25b)
La introduccioacuten de un hidroxilo en posicioacuten 3 del aacutecido quinureacutenico (21) conduce
como ya comentamos en la Parte B de este capiacutetulo a una moleacutecula en la que pueden
establecerse tres uniones de hidroacutegeno intramoleculares asistidas por resonancia (efecto
RAHB) (Figura 5) Esto le confiere al aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) propiedades quiacutemicas y
espectroscoacutepicas caracteriacutesticas como lo es la banda ancha de baja a mediana intensidad
que se observa en el espectro IR entre 3500 y 2200 cm-1 correspondiente a estiramientos
O-H N-H asociados [15 27]
N
O
O
H
O
OH
H
N
O
O
H
O
OH
H
FIGURA 5 ENLACES DE HIDROacuteGENO EN EL AacuteCIDO 3-HIDOXIQUINUREacuteNICO (5)
En cambio esta banda no es tan ancha en el espectro del eacutester etiacutelico derivado del
aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5b) donde se podriacutean establecer como maacuteximo dos uniones
hidroacutegeno (Figuras 6 y 7)
25b
N
O
O
O
Capiacutetulo 2
179
N
O
O
X
O
N
O
O
X
O
N
O
O
X
O
N
O
O
X
O
H
H
H
H H
H
H H
FIGURA 6 ENLACES DE HIDROacuteGENO EN DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO (5a-j)
Date 18102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
-98
0
10
20
30
40
50
60
70
80
890
cm-1
T
FIGURA 7 SUPERPOSICIOacuteN DE LOS ESPECTROS IR DEL AacuteCIDO 3-HIDROQUINUREacuteNICO (5) (ROJO) Y
SU EacuteSTER ETIacuteLICO (5b) (NEGRO)
Espectroscopiacutea de Resonancia Magneacutetica Nuclear
Los datos espectroscoacutepicos de 1H y 13C-RMN de todos los compuestos obtenidos se
presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo En las Tablas 11 y 12 soacutelo
exponemos los datos de los espectros de resonancia magneacutetica nuclear (1H y 13C
respectivamente) de algunos compuestos seleccionados con el fin de analizar los efectos
que causan en los desplazamientos quiacutemicos de hidroacutegenos y carbonos la hidroxilacioacuten en
NH
OOH
OH
O
5
NH
O
OH
O
O
5b
Capiacutetulo 2
180
C-3 y la N- y O-alquilacioacuten de la amida viniacuteloga en los derivados del aacutecido quinureacutenico (21)
La asignacioacuten espectroscoacutepica fue confirmada mediante el anaacutelisis de espectros HSQC y
HMBC realizada a los compuestos 5 5bc 15i 21 21j 23a 24a 25b (R = C2H5) 25b (R =
CH2C6H5) y 26 La comparacioacuten de los desplazamientos quiacutemicos de 1H y 13C de los
distintos compuestos se hizo dentro de lo posible comparando espectros realizados en el
mismo solvente
Con el fin de facilitar la lectura se identificaron hidroacutegenos y carbonos utilizando la
numeracioacuten basada en la nomenclatura del nuacutecleo 4-quinolinona
8
7
6
54a
8a NH
O
COX2
4
3
9
1
El anaacutelisis de los espectros de protones de los derivados del aacutecido quinureacutenico
resultoacute sencillo En todos los casos se observan cinco sentildeales entre 590 y 834 ppm
correspondientes a los cinco hidroacutegenos del heterociclo que pueden asignarse con facilidad
considerando la multiplicidad y el desplazamiento quiacutemico Tomando como referencia la 4-
quinolinona [28a] vemos que la introduccioacuten de un carboxilato de alquilo en C-2 (compuesto
21a por ejemplo) afecta fundamentalmente el desplazamiento quiacutemico del H-3 y en menor
medida del H-5 (Tabla 11) Una caracteriacutestica tiacutepica de la 4-quinolinona es la notable
proteccioacuten que presenta el H-3 (δ = 603 ppm) lo que puede relacionarse con la
deslocalizacioacuten electroacutenica de la amida viniacuteloga y es loacutegico que se observe desproteccioacuten
cuando se introduce un resto atractor de electrones en el carbono vecino (699 ppm)
N
O
N
O
R R
H H
Es interesante comparar la zona aromaacutetica de las 4-quinolinonas con la de los
derivados de isatina estudiados en el capiacutetulo anterior Si bien es esperable en las 4-
quinolinonas la desproteccioacuten de los H-5 y H-7 por su relacioacuten estructural con el carbonilo
llama la atencioacuten la desproteccioacuten que experimenta el H-8 (Figura 8)
Capiacutetulo 2
181
FIGURA 8 AMPLIACIOacuteN DE LA ZONA AROMAacuteTICA DE LOS ESPECTROS DE 1H-RMN (DMSO-d6)
CORRESPONDIENTES A LA ISATINA (1) Y A LA 4-QUINOLINONA 21a
Como podemos ver tanto el H-8 de las 4-quinolinonas como el H-7 de la isatina se
encuentran en posicioacuten orto con respecto al nitroacutegeno y en posicioacuten meta respecto a un
carbonilo sin embargo los desplazamientos quiacutemicos son bastante diferentes Esto sugiere
que la desproteccioacuten observada fundamentalmente para el H-8 de la 4-quinolinona se
deberiacutea a la deslocalizacioacuten electroacutenica caracteriacutestica de la amida viniacuteloga Asiacute a diferencia
de lo que se observa en la isatina donde el nitroacutegeno heterociacuteclico tiene un comportamiento
de tipo aniliacutenico en las 4-quinolinonas el nitroacutegeno se comportariacutea maacutes como un nitroacutegeno
con cierto deacuteficit electroacutenico
Los desplazamientos quiacutemicos observados en los espectros de 13C de las 4-
quinolinonas 21 se encuentran dentro de los valores esperados Los carbonos que aparecen
maacutes desprotegidos son el C-4 (de naturaleza carboniacutelica 1780-1796 ppm) los C-2 y C-8a
ambos adyacentes al nitroacutegeno heterociacuteclico (1363-1414 ppm y 1391-1405 ppm
respectivamente) y el C-7 (1326-1331 ppm) ubicado en posicioacuten para con respecto al
carbonilo El carbono que aparece notablemente protegido es el C-3 (1103-1116 ppm)
probablemente como consecuencia de la resonancia tiacutepica de la amida viniacuteloga La
proteccioacuten que experimenta el C-8 (1181-1201 ppm) parece ser caracteriacutestica de
compuestos con estructura de 4-quinolinona y podriacutea relacionarse con la presencia en
posicioacuten orto de un nitroacutegeno con cierta densidad de carga positiva que le confiere un efecto
atractor de electrones conduciendo a la desproteccioacuten del H-8 y proteccioacuten del carbono al
que eacuteste estaacute unido
1
NH
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
21a
Capiacutetulo 2
182
Tomando como referencia la 4-quinolinona (28a) la introduccioacuten de un CO2HCO2R
tiene poca influencia sobre los desplazamientos quiacutemicos de los carbonos observaacutendose
variaciones que no superan las 2 ppm
Comparando los espectros en DMSO-d6 del aacutecido quinureacutenico (21) y de su eacutester
metiacutelico (21a) se puede notar que la esterificacioacuten no provoca variaciones importantes en los
desplazamientos quiacutemicos de hidroacutegenos y carbonos Del mismo modo tampoco se
evidencian corrimientos considerables cuando se comparan los espectros de la amida 21j y
el eacutester 21a realizados en DCCl3 a excepcioacuten del H-3 que aparece maacutes protegido en el
espectro de la amida (109 ppm) como consecuencia probablemente de la anisotropiacutea que
presenta el resto arilo de la carboxamida En la Figura 9 se muestran a modo de ejemplo los
espectros de 1H- y 13C-RMN correspondientes al compuesto 21a
FIGURA 9 ESPECTROS DE 1H- Y
13C-RMN (DMSO-d6) DE LA 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE
METILO (21a)
8
7
6
54a
NH
O
O
O2
4
3
8a
21a
Capiacutetulo 2
183
TABLA 11 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (PPM) DE LOS PROTONES DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA
CON DISTINTO PATROacuteN DE SUSTITUCIOacuteN
Compuesto Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
4-quinolinona
(a) DCCl3 603 795 733 766 853
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 665 809 737 770 796
NH
O
O
O
21a
DCCl3 699 834 738 766 750
DMSO-d6 665 809 738 772 795
NH N
O
21j
O
DCCl3 590 823 733 757 745
24a
N
O
O
O
DCCl3 669 845 745 776 758
25a
N
O
O
O
DCCl3 759 822 760 775 822
25b
N
O
O
O
DCCl3 770 832 761 778 827
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 - 814 744 772 811
Capiacutetulo 2
184
TABLA 11 CONTINUACIOacuteN
Compuesto Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 - 802 722 734 752
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 - 750 700 721 738
DMSO-d6 - 755 696 717 728
NH
OOH
HN
O
5f
DMSO-d6 - 816 723 730 759
NH
OOH
O
5l
DCCl3 - 739 700 721 702
DMSO-d6 - 771 700 713 691
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 - 775 706 724 695
N
OOH
O
O
22a
DCCl3 - 815 756 760 811
N
OO
O
O
23a
DCCl3 - 816 760 771 820
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 - 802 722 756 733
(a) δ H-2 = 809 ppm [28a]
Capiacutetulo 2
185
TABLA 12 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (PPM) DE LOS CARBONOS DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA
CON DISTINTO PATROacuteN DE SUSTITUCIOacuteN
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
4-quinolinona[28a] DCCl3 1395 1088 1772 1259 1250 1231 1315 1183 1401 -
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405 1642
NH
O
O
O
21a
DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634
DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631
NH N
O
21j
O
DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395 1642
24a
N
O
O
O
DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641
25a
N
O
O
O
DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482 1662
25b
N
O
O
O
DCCl3 1494 1012 1623 1223 1219 1275 1304 1303 1486 1658
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361 1651
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357 1624
Capiacutetulo 2
186
TABLA 12 CONTINUACIOacuteN
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349 1640
DMSO-d6 1372 1118 1679 1267 1256 1223 1267 1207 1351 1576
NH
OOH
HN
O
5f
DMSO-d6 1362 1053 1686 1271 1229 1226 1242 1129 1344 1589
NH
OOH
O
5l
DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371 1896
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413 1924
N
OOH
O
O
22a
DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452 1699
N
OO
O
O
23a
DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418 1652
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385 -
Asignacioacuten intercambiable
Capiacutetulo 2
187
Efecto del solvente
Tomando como referencia el compuesto 21a en los siguientes extractos de las
Tablas 11 y 12 se puede observar que el cambio de solvente provoca ligeras variaciones en
el desplazamiento quiacutemico de los protones y carbonos del nuacutecleo 4-quinolinona que en
algunos casos puede llegar a invertir el orden de las sentildeales
Solvente C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634
DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631
Δδ (DMSO-d6 -
DCCl3) +18 -10 -15 +17 -11 -04 00 +19 +14 -03
Las variaciones observadas podriacutean estar relacionadas con la posibilidad de
estabilizacioacuten por formacioacuten de enlaces de hidroacutegeno intramoleculares en DCCl3 mientras
que en DMSO-d6 las estructuras solvatadas seriacutean las maacutes probables en ausencia de
uniones de hidroacutegeno muy fuertes [15a 26c 27a]
N
O
OR
OH
N
O
N
O
CO2R CO2R
HO-S(CD3)2
HO-S(CD3)2
Efecto de la N- yo O- alquilacioacuten
Comparando los compuestos 21a y 24a se observa que la introduccioacuten de resto
alquilo (metilo) en posicioacuten 1 provoca un ligero corrimiento paramagneacutetico de los H-5 (+011
ppm) H-6 (+007 ppm) H-7 (+01 ppm) y H-8 (+008 ppm) y un corrimiento diamagneacutetico
del H-3 (-030 ppm)
Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
DCCl3 699 834 738 766 750
DMSO-d6 665 809 738 772 795
Δδ (DMSO-d6 - DCCl3) -034 -026 000 +006 +045
8
7
6
54a
NH
O
O
O2
4
3
8a
21a
Capiacutetulo 2
188
En cambio se observa desproteccioacuten de los C-2 (+74 ppm) y C8a (+29 ppm)
probablemente como resultado de dos efectos la incorporacioacuten de un metilo β y la
presencia tambieacuten en β del C-4 bajo estructura netamente carboniacutelica El efecto del N-CH3
sobre los otros carbonos es pequentildeo y soacutelo alcanza mayores variaciones sobre el C-4a
(+25 ppm) y el C-8 (-21 ppm) En las Figuras 7 y 8 se muestran a modo de ejemplo los
espectros de 1H- y 13C-RMN respectivamente correspondientes a la N-metil-4-quinolinona-
2-carboxilato de etilo (24b)
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
NH
O
O
O
21a
DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634
24a
N
O
O
O
DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641
Δδ (21a ndash
24a) +74 +11 -15 +25 +05 -07 00 -21 +29 +07
La similitud de los espectros correspondientes a los compuestos 21a y 24a nos
permite inferir que las 4-quinolinonas no alquiladas 21 en solucioacuten se encuentran
preferentemente bajo la forma carboniacutelica
Si comparamos los espectros de 1H-RMN de los 4-alcoxiderivados 25 es decir
aquellos que poseen estructura netamente enoacutelica o aromaacutetica con los correspondientes
compuestos N-alquilados por ejemplo 25a vs 24a podemos observar que las variaciones
en los desplazamientos quiacutemicos de los H-5-7 son pequentildeas En cambio el H-8 de los 4-
alcoxiderivados aparece desprotegido al igual que ocurre con el H-8 de las quinolinas en
general (805 ppm) [28b] Por otra parte la desaparicioacuten de la deslocalizacioacuten o resonancia
caracteriacutestica de las amidas viniacutelogas justificariacutea la desproteccioacuten que se observa para el H-
3 en 25a (+090 ppm) El desplazamiento observado (759 ppm) es similar al valor calculado
empiacutericamente para el H-3 de una quinolina con grupos ndashOH y ndashCO2R vecinos
Capiacutetulo 2
189
Compuesto Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
24a
N
O
O
O
DCCl3 669 845 745 776 758
25a
N
O
O
O
DCCl3 759 822 760 775 822
Δδ aprox (25b+25b)2-24a +090 -023 +015 -001 +064
En los 4-alcoxiderivados 25a Racute = CH3 los carbonos C-3 C-4a C-5 y C-7 aparecen
maacutes protegidos (-125 -49 -50 y -25 ppm respectivamente) que en el compuesto 24a Racute =
CH3 como consecuencia de la desaparicioacuten del carbonilo y la presencia del grupo
alcoxicarbonilo en C-4 fuertemente protector de los carbonos adyacentes La desproteccioacuten
que experimentan los C-2 (53 ppm) C-6 (35 ppm) C-8 (141 ppm) y C-8a (62 ppm) en el
compuesto 25a Racute = CH3 puede racionalizarse considerando que el nitroacutegeno del anillo
heterociacuteclico es un nitroacutegeno piridiacutenico atractor de electrones [28b]
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
24a
N
O
O
O
DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420
25a
N
O
O
O
DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482
Δδ (25a-24a) +53 -125 -146 -49 -50 +35 -25 +141 +62
Asignacioacuten intercambiable
En la Figura 10 se muestran a modo de ejemplo los espectros de 1H- y 13C-RMN
respectivamente correspondientes al 4-etoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b)
Capiacutetulo 2
190
FIGURA 10 ESPECTROS DE 1H-RMN (DCCl3) DE LOS COMPUESTOS 24b Y 25b
8
7
6
54a
N
O
O
O2
4
3
8a
24b
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
25b
Capiacutetulo 2
191
FIGURA 11 ESPECTROS DE 13C-RMN (DCCl3) DE LOS COMPUESTOS 24b Y 25b
Introduccioacuten de un hidroxilo en posicioacuten 3
El efecto de la introduccioacuten de un hidroxilo en el C-3 en una 4-quinolinona variacutea de
acuerdo a la naturaleza del sustituyente en C-2 Asiacute en el caso del aacutecido quinureacutenico 21 se
observa una ligera desproteccioacuten de los H-5-8 mientras que en el caso de sus eacutesteres o
amidas provoca proteccioacuten de praacutecticamente todos los hidroacutegenos del nuacutecleo heterociacuteclico
8
7
6
54a
N
O
O
O2
4
3
8a
24b
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
25b Racute = C2H5
Capiacutetulo 2
192
Compuesto Solvente H-5 H-6 H-7 H-8
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 809 737 770 796
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 814 744 772 811
Δδ (5-21) +005 +007 +002 +015
NH
O
O
O
21a
DMSO-d6 809 738 772 795
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 802 722 734 752
Δδ (5b-21a) -007 -016 -038 -043
NH N
O
21j
O
DCCl3 823 733 757 745
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 750 700 721 738
Δδ (5j-21j) -079 -044 -047 -019
Comparando los espectros de carbono de los aacutecidos quinureacutenico (21) y 3-
hidroxiquinureacutenico (5) podemos notar que la introduccioacuten del hidroxilo en C-3 provoca
marcadas diferencias en el desplazamiento quiacutemico de los carbonos pertenecientes al anillo
heterociacuteclico
Capiacutetulo 2
193
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361
Δδ (5 ndash 21) +39 +164 -135 -47 -14 +08 -08 +02 -44
Resulta sencillo justificar a traveacutes de efectos electroacutenicos tanto la desproteccioacuten que
experimenta el C-3 debido a la introduccioacuten del hidroxilo en esa posicioacuten (164 ppm) como
la claacutesica proteccioacuten de ~120 ppm que causa dicho sustituytente en posicioacuten vecina (C-4 -
135 ppm) En cambio para explicar otros efectos tales como la proteccioacuten que se observa
para los C-4a y C-8a como la desproteccioacuten que experimenta el C-2 en el aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico (5) es necesario tener en cuenta la estabilizacioacuten especial que puede
lograr el compuesto 5a (5b) a traveacutes de las tres uniones de hidroacutegeno asistidas por
resonancia que determinan una distribucioacuten electroacutenica particular En cambio en el aacutecido
quinureacutenico (21) la estabilizacioacuten se reduce a la formacioacuten de un enlace de hidroacutegeno
intramolecular que involucra al NH y al CO2H determinando variaciones en los
desplazamientos quiacutemicos no esperados
Es de suponer entonces que cualquier efecto que desestabilice o impida la formacioacuten
de las uniones de hidroacutegeno del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico afectaraacute las propiedades
espectroscoacutepicas del compuesto [20ad] Esto se puede observar comparando los espectros
del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) con los de su eacutester etiacutelico (5b) o su amida (5j) por ejemplo
donde como vimos las posibilidades de estabilizacioacuten a traveacutes de uniones de hidroacutegeno
intramoleculares son menores Sin embargo el problema es maacutes complejo debido a que no
soacutelo deberiacuteamos considerar una posible estabilizacioacuten a traveacutes de uniones de hidroacutegeno
sino tambieacuten los efectos electroacutenicos (conjugaciones cruzadas) y equilibrios tautomeacutericos
que hacen difiacutecil justificar los desplazamientos quiacutemicos observados
Asiacute por ejemplo a diferencia de lo observado en la transformacioacuten 21 rarr 5 en los
eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido quinureacutenico (21a y 21j) la introduccioacuten de un hidroxilo
en C-3 provoca el corrimiento diamagneacutetico de praacutecticamente todos los carbonos del nuacutecleo
heterociacuteclico
Capiacutetulo 2
194
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
NH
O
O
O
21a
DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357
Δδ (5b ndash 21a) -84 +05 -130 +03 -19 -20 -77 -68 -48
NH N
O
21j
O
DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349
Δδ (5j ndash 21j) -45 -51 -126 +02 -45 -35 -103 -65 -46
La introduccioacuten de un hidroxilo o un metoxilo en la posicioacuten 3 de una 4-
alcoxiquinolina es decir comparando 25a con 22a y 23a causa una ligera proteccioacuten de
todos los hidroacutegenos aromaacuteticos
En los espectros de carbono se observa que la variacioacuten maacutes importante es la
desproteccioacuten que sufre el C-3 tiacutepica de este tipo de sustitucioacuten en compuestos aromaacuteticos
Como era de suponer el C-4 y C-8a aparecen maacutes protegidos en los compuestos 22a y 23a
que en 25a debido a que los primeros presentan un grupo dador de electrones en
posiciones orto y para relativas al C-3 respectivamente
Capiacutetulo 2
195
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
25a
N
O
O
O
DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482
N
OOH
O
O
22a
DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452
N
OO
O
O
23a
DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418
Δδ (22a-25a) +02 +427 -63 +40 -05 +05 -03 +15 -30
Δδ (23a-25a) -13 +444 -68 +29 0 +01 -09 -08 -64
Asignacioacuten intercambiable
Finalmente veremos las variaciones que se producen en los desplazamiento de las
4-quinolinonas cuando se reemplaza el carboxilato de alquilo en posicioacuten 2 por un resto
benzoiacutelo o p-nitrofenilo Comparando los espectros de 5b vs 5l y 12l se puede observar que
el reemplazo por el benzoilo produce una ligera proteccioacuten de todos los hidroacutegenos
aromaacuteticos En cambio la N-metilacioacuten no produce cambios importantes al igual que ocurre
con las 4-quinolinonas-2-carboxilatos de alquilo 21ab En el caso del compuesto 5k donde
el grupo carboxilato de alquilo se reemplaza por p-nitrofenilo se observan variaciones
pequentildeas en el espectro de RMN de hidroacutegeno
Capiacutetulo 2
196
Compuesto Solvente H-5 H-6 H-7 H-8
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 802 722 734 752
NH
OOH
O
5l
DCCl3 739 700 721 702
DMSO-d6 771 700 713 691
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 775 706 724 695
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 802 722 756 733
Comparando los desplazamientos quiacutemicos de 13C-RMN de la 3-hidroxi-4-
quinolinonas 5b con los benzoilderivados 5l y 12l podemos observar que la variacioacuten maacutes
significativa y difiacutecil de explicar es la gran desproteccioacuten (mayor a 30 ppm) del C-2 sumado
a una ligera proteccioacuten del C-3 Probablemente y tal como mencionamos anteriormente este
sea el resultado de muacuteltiples factores como por ejemplo efectos electroacuteinicos esteacutericos
formacioacuten de uniones de hidroacutegeno entre otros En cambio en el caso del p-
nitrofenilderivado 5k es notable la marcada desproteccioacuten que experimenta el C-3 y
proteccioacuten del C-2 efecto que podriacutea justificarse considerando la contribucioacuten de una
estructura tipo p-quinoacutenica
N
O
OH
HN
O
O
N
O
OH
HN
O
O
Capiacutetulo 2
197
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
NH
O
OH
O
O
5b
DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357
NH
OOH
O
5l
DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385
Capiacutetulo 2
198
PARTE EXPERIMENTAL
Procedimientos y teacutecnicas generales empleadas
Para cada parte describimos en primer lugar los procedimientos generales y teacutecnicas
particulares empleadas en cada caso para llevar a cabo la siacutentesis de los compuestos 5 5a-
l 15a-j 21a-bhj 22 24ab (Racute = CH3 C2H5) 25ab (Racute = CH3 C2H5 CH2C6H5)
En segundo lugar se describen los compuestos sintetizados que se mencionaron en
este capiacutetulo asiacute como productos intermedios y colaterales que pudieron ser aislados y
caracterizados Se indica en cada caso PF solvente de recristalizacioacuten y referencias
bibliograacuteficas cuando corresponde caracteriacutesticas y asignacioacuten de cada una de las sentildeales
de los espectros 1H- y 13C-RMN ion molecular pico base y principales bandas observadas
en el espectro infrarrojo Los mejores rendimientos obtenidos se incluyen en las tablas 2-4 y
6-7 y en los esquemas 12 18-20
PARTE A
Obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de alquilo por reordenamiento
inducido por alcoacutexidos de los compuestos 2a-d
Con el fin de evitar evitar reacciones de transesterificacioacuten se emplearon los
alcoacutexidos correspondientes al resto alquilo del eacutester de los derivados 2
A una solucioacuten de alcoacutexido de sodio preparada en el momento a partir de 350 mg de
sodio (152 mmoles) en el correspondiente alcohol anhidro (76 mL) a reflujo en bantildeo de
vaselina a 100-120ordmC y protegido de la humedad se agrega el derivado del aacutecido
isatinaceacutetico (2a-d 38 mmoles) Luego de 5-10 minutos el sirupo fuertemente coloreado se
vierte sobre hielo triturado acidificado con HCl y el soacutelido que precipita se filtra En todos los
casos se observa por TLC (cloroformometanol 91) la presencia de cuatro compuestos que
se separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga Como fase moacutevil
se empleoacute inicialmente una mezcla de cloroformometanol 955 incrementando luego el
porcentaje de metanol
Obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamidas por reordenamiento inducido
por alcoacutexidos de los compuestos 2e-j
A una solucioacuten de metoacutexido de sodio preparada en el momento a partir de 700 mg de
sodio (304 mmol) en metanol anhidro (76 mL) a reflujo en bantildeo de vaselina a 100-120ordmC y
protegido de la humedad se agrega el derivado del aacutecido isatinaceacutetico (2e-j 38 mmol) La
reaccioacuten se monitorea por TLC hasta desaparicioacuten del compuesto de partida Luego el
sirupo fuertemente coloreado se vierte sobre hielo triturado y extrae con 10 mL de DCM y
luego 10 mL de acetato de etilo La fase acuosa se acidifica con HCl cc y el precipitado se
Capiacutetulo 2
199
filtra Por TLC (cloroformometanol 91) se observa la presencia de dos compuestos
principales que se separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga
como se mencionoacute anteriormente
Obtencioacuten de 2-benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona por reordenamiento inducido por
alcoacutexidos de fenacilisatina (2l)
A una solucioacuten de metoacutexido de sodio preparada en el momento de usar a partir de 46
mg de sodio (2 mmoles) en metanol anhidro (5 mL) calentada en bantildeo de vaselina a 90ordmC
en una aparato de reflujo protegido de la humedad se agrega la fenacilisatina (2l 530 mg 2
mmoles) Luego de 1-2 minutos la mezcla de reaccioacuten se vierte sobre hielo triturado
acidificado con HCl y el soacutelido que precipita se filtra Los productos formados 5l y 18 se
separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga utilizando como
solvente de elucioacuten cloroformometanol
Reduccioacuten de los compuestos 2 con borohidruro de sodio
Se efectuoacute para la obtencioacuten de muestras auteacutenticas de los 3-hidroxi-2-oxindoles Se
empleoacute la teacutecnica descrita por Kapadia [7b]
A una mezcla del derivado del aacutecido isatinaceacutetco (21 mmol) en etanol absoluto (5
mL) se agrega borohidruro de sodio (378 mg 12 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a
TA hasta la desaparicioacuten del color naranja-amarillo del compuesto de partida que ocurre en
forma casi inmediata Cuando la reaccioacuten se completa se agrega hielo se filtra el soacutelido que
precipita lava con agua seca al vaciacuteo y recristaliza
Estos compuestos dan positiva la reaccioacuten con el reactivo de Tollens Deben
almacenarse protegidos de la luz y la humedad porque se oxidan faacutecilmente
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos con las teacutecnicas descriptas
anteriormente
Para cada compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5)
Acido 3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilico
PF 260-262ordmC (acetona) Lit 261-262ordmC [5a] 261-262ordmC [10b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1460 (sa int 3H NH y OH) 814 (d J =
76 Hz 1 H H-6) 811 (d J = 76 Hz 1 H H-8) 772 (t J = 76 Hz 1
H H-7) 744 (t J = 76 Hz 1 H H-6)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (CO2) 1645 (C-4) 1435 (C-2) 1361 (C-8a) 1321 (C-7)
1267 (C-3) 1251 (C-6) 1237 (C-5) 1215 (C-4a) 1203 (C-8)
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
OH
O2
4
3
Capiacutetulo 2
200
EM mz = M+ 205 (53) 103 (100)
IR = 3423 3026 2999 2361 1670 1631 1605 1346 918 765 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (5a)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de metilo
PF 241-242ordmC (metanol) Lit 241-242ordmC [10b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1273 (sa int 1H OHNH) 1256 (sa int
1H OHNH) 802 (d J = 83 Hz 1H H-5) 752 (d J = 83 Hz 1H H-
8) 734 (dt J = 83 12 Hz 1H H-7) 723 (dt J = 83 10 Hz 1 H H-6) 394 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1652 (CO2) 1629 (C-4) 1359 (C-2) 1295 (C-8a) 1268 (C-4a)
1256 (C-7) 1226 (C-6) 1224 (C-5) 1134 (C-8) 1113 (C-3) 534 (CH3)
EM mz = M+ 219 (43) 103 (100)
IR = 3140 2700 1709 1658 1521 1458 1250 754 cm-1 entre otras
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (5b)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de etilo
PF 243-244ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1274 (sa int 1H OH) 1250 (sa int 1H
NH) 802 (d J = 81 Hz 1H H-5) 752 (t J = 81 Hz 1H H-8) 734
(t J = 81 Hz 1H H-7) 722 (t J = 81 Hz 1 H H-6) 440 (c J =
71 Hz 2H CH2) 137 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1624 (CO2) 1357 (C-8a) 1297 (C-2) 1267 (C-4a)
1254 (C-7) 1225 (C-6) 1223 (C-5) 1132 (C-8) 1111 (C-3) 622 (CH2) 141 (CH3)
EMAR (IE) Calculado para C12H11NO4 233068807 Experimental 233068470
IR = 3143 3111 2983 2692 1702 1662 1528 1427 1263 750 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
201
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de isopropilo (5c)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de isopropilo
PF 140-143ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1272 (sa int 1H OHNH) 1245 (sa
int 1H OHNH) 802 (da J = 81 Hz 1H H-5) 752 (da J = 83
Hz 1H H-8) 734 (ddd J = 83 70 11 Hz 1H H-7) 723 (ddd
J = 81 70 10 Hz 1H H-6) 521 (m 1H CH) 137 (d J = 63
Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1621 (CO2) 1357 (C-
8a) 1302 (C-2) 1267 (C-4a) 1253 (C-7) 1224 (C-6) 1222 (C-5) 1132 (C-8) 1108 (C-
3) 701 (CH) 219 (CH3)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO4 247084458 Experimental 247084128
IR = 2992 2684 1712 1668 1519 1432 1249 754 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de terbutilo (5d)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de terc-butilo
PF 252-254ordmC (desc) (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1263 (sa int 1H OHNH) 1234 (sa
int 1H OHNH) 797 (da J = 82 Hz 1H H-5) 748 (dd J = 82
12 Hz 1H H-8) 729 (dt J = 82 12 Hz 1H H-7) 719 (dt J =
82 12 Hz 1H H-6) 156 (s 9H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1648 (C-4) 1628 (CO2) 1356 (C-8a) 1300 (C-2) 1262 (C-4a)
1247 (C-7) 1227 1217 (C-5 y C-6) 1127 (C-8) 1080 (C-3) 829 (C(CH3)3) 277 (CH3)
EM mz = M+ 261 (19) 187 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H15NO4 261100108 Experimental 261100430
IR = 3128 2986 2710 1718 1662 1537 1429 1262 752 cm-1 entre otras
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5e)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 222-225ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1225 (sa int 1H NH) 1181 (sa int
2H NH2) 850 (d J = 77 Hz 1H H-5) 763 (sa int 1H OH)
749 (d J = 77 Hz 1H H-8) 719 (t J = 77 Hz 1H H-7) 708 (t J = 77 Hz 1H H-6)
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
NH2
O2
4
3
Capiacutetulo 2
202
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1717 (C-4) 1625 (CONH2) 1344 (C-2) 1326 (C-8a) 1287 (C-
4a) 1240 (C-7) 1231 (C-5) 1203 (C-6) 1127 (C-3) 1120 (C-8)
EM mz = M+ 204 (2) 143 (100)
AE Calculado para C10H8N2O3 C 5882 H 395 N 1372 Experimental C 5894 H 398
N 1367
IR = 3350 1657 1527 1494 1457 1397 1233 751 cm-1 entre otras
N-Isopropil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5f)
N-Isopropil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 225-227ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1249 (sa int 1H NH) 1087 (d int J =
66 Hz 1H CONH) 816 (d J = 76 Hz 1H H-5) 759 (d J = 76
Hz 1H H-8) 730 (t J = 76 Hz 1H H-7) 723 (t J = 76 Hz 1H
H-6) 413 (m 1H CH) 126 (d J = 68 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1686 (C-4) 1589 (CONH) 1362 (C-2) 1344 (C-8a) 1271 (C-
4a) 1242 (C-7) 1229 (C-5) 1222 (C-6) 1129 (C-8) 1053 (C-3) 413 (CH) 223 (CH3)
EM mz = M+ 246 (100)
AE Calculado para C13H14N2O3 C 6340 H 573 N 1138 Experimental C 6355 H
576 N 1143
IR = 3427 3263 3038 2970 1657 1644 1576 1506 1448 1439 1218 748 cm-1 entre
otras
N-Ciclohexil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5g)
N-Ciclohexil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 245-246ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1248 (sa int 1H NH) 1095 (d int
J = 70 Hz 1H CONH) 813 (d J = 75 Hz 1H H-5) 758 (d J
= 75 Hz 1H H-8) 730 (t J = 75 Hz 1H H-7) 722 (t J = 75
Hz 1H H-6) 393 (m 1H CH) 191-138 (m 10H C6H11)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1686 (C-4) 1583 (CONH) 1362
(C-2) 1343 (C-8a) 1270 (C-4a) 1240 (C-7) 1228 (C-5)
1221 (C-6) 1129 (C-8) 1052 (C-3) 474 (C-a) 318 (C-b) 252(C-d) 236 (C-c)
EM mz = M+ 286 (99) 98 (100)
AE Calculado para C16H18N2O3 C 6712 H 634 N 978 Experimental C 6700 H 636
N 981
IR = 3430 3256 2979 1656 1646 1575 1510 1450 751 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
HN
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
HN
O2
4
3
ab
c
d
Capiacutetulo 2
203
N-Fenil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5h)
N-Fenil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 230-233ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1410 (sa int 1H NH) 1246 (sa int
1H NH) 830 (d J = 76 Hz 1H H-5) 781 (d J = 77 Hz 2H
Ho-C6H5) 759 (d J = 76 Hz 1H H-8) 743 (t J = 77 Hz 2H
Hm-C6H5) 720-700 (m 3H H-7 H-6 Hp-C6H5)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1698 (C-4) 1580 (CONH) 1388 (Cipso-C6H5) 1352 (C-2)
1347 (C-8a) 1290 (Cm-C6H5) 1276 (C-4a) 1241 (C-7) 1238 (Cp-C6H5) 1233 (C-5)
1218 (C-6) 1195 (Co-C6H5) 1127 (C-8) 1071 (C-3)
EM mz = M+ 280 (86) 93 (100)
AE Calculado para C16H12N2O3 C 6857 H 432 N 999 Experimental C 6844 H 436
N 1001
IR = 3440 3260 2989 1658 1645 1579 1505 1450 1234 760 cm-1 entre otras
NN-Dietil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5i)
NN-Dietil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 233-235ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1228 (sa int 1H NH) 829 (s int 1H
OH) 800 (d J = 70 Hz 1H H-5) 740 (d J = 70 Hz 1H H-8)
720 (t J = 70 Hz 1H H-7) 716 (t J = 70 Hz 1H H-6) 345 (c J
= 68 Hz 2H CH2) 312 (c J = 68 Hz 2H CH2) 114 (t J = 68
Hz 3H CH3) 097 (t J = 68 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1628 (CON) 1388 (C-2) 1352 (C-8a) 1256 (C-4a)
1228 (C-7) 1215 (C-5) 1211 (C-6) 1121 (C-8) 1038 (C-3) 424 (CH2) 383 (CH2) 138
(CH3) 122 (CH3)
EM mz = M+ 260 (14) 73 (100)
AE Calculado para C14H16N2O3 C 6460 H 620 N 1076 Experimental C 6445 H
617 N 1080
IR = 3360 2980 1651 1642 1570 1522 1458 749 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
N
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
HN
O2
4
3
Capiacutetulo 2
204
N-Fenil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona-2-carboxamida (5j)
N-Fenil-3-hidroxi-N-metil-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 168-170ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1160 (sa int 1H NH) 755 (d J = 74
Hz 1H H-5) 750 (d J = 78 Hz 2H Ho-C6H5) 746-735 (m
3H Hm-C6H5 y Hp-C6H5) 728 (d J = 74 Hz 1H H-8) 717 (t J
= 74 Hz 1H H-7) 696 (t J = 74 Hz 1H H-6) 525 (sa 1H
OH) 350 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1679 (C-4) 1576 (CON) 1421
(Cipso-C6H5) 1372 (C-2) 1351 (C-8a) 1299 (Cm-C6H5) 1286 (Cp-C6H5) 1267 (C-4a)
1260 (C-7) 1256 (C-5) 1223 (C-6) 1213 (Co-C6H5) 1207 (C-8) 1118 (C-3) 367 (CH3)
EM mz = M+ 294 (2) 107 (100)
AE Calculado para C17H14N2O3 C 6938 H 479 N 952 Experimental C 6949 H 483
N 947
IR = 3340 3290 2989 1656 1646 1582 1505 1447 1236 759 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de metilo (15a)
PF 135-137ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 748 (d J = 77 Hz 1H H-4) 730 (t J = 77
Hz 1H H-6) 712 (t J = 77 Hz 1H H-5) 671 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 514 (s 1H H-3) 451 (d J = 174 Hz 1H CH2) 438 (d J =
174 Hz 1H CH2) 390 (sa int 1H OH) 376 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1774 (C-2) 1687 (CO2) 1431 (C-7a)
1305 (C-6) 1275 (C-3a) 1261 (C-4) 1243 (C-5) 1091 (C-7) 704 (C-3) 534 (CH3) 419
(CH2)
EM mz = M+ 221 (10) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C11H11NO4 221068807 Experimental 221068609
IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (15b)
PF 86-89ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 747 (d J = 77 Hz 1H H-4) 730 (t J = 77
Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 672 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 517 (s 1H H-3) 450 (d J = 173 Hz 1H CH2) 437 (d J =
N
H
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
OH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
HOH
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
N
O2
4
3
Capiacutetulo 2
205
173 Hz 1H CH2) 384 (sa int 1H OH) 442 (c J = 71 Hz 2H CH2) 138 (t J = 71 Hz
3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1772 (C-2) 1685 (CO2) 1431 (C-7a) 1307 (C-6) 1278 (C-3a)
1259 (C-4) 1243 (C-5) 1094 (C-7) 706 (C-3) 623 (CH2) 419 (CH2) 142 (CH3)
EM mz = M+ 235 (8) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C12H13NO4 235084458 Experimental 235084244
IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de isopropilo (15c)
PF 65-66ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 748 (d J = 77 Hz 1H H-4) 731 (t J = 77
Hz 1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 669 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 512 (s 1H H-3) 507 (m 1H CH) 445 (d J = 176 Hz 1H
CH2) 434 (d J = 176 Hz 1H CH2) 380 (sa int 1H OH) 125 (d
J = 62 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1771 (C-2) 1686 (CO2) 1432 (C-7a) 1299
(C-6) 1276 (C-3a) 1261 (C-4) 1245 (C-5) 1088 (C-7) 705 (C-3) 698 (CH) 221 (CH3)
EM mz = M+ 249 (12) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C13H15NO4 249100108 Experimental 249100415
IR = 3587 3028 2980 1734 1721 1620 1216 753 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (15d)
PF 119-120ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 747 (d J = 77 Hz 1H H-4) 731 (t J = 77
Hz 1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 669 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 512 (s 1H H-3) 441 (d J = 174 Hz 1H CH2) 424 (d J =
174 Hz 1H CH2) 370 (sa int 1H OH) 144 (s 9H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1773 (C-2) 1688 (CO2) 1431 (C-7a) 1302
(C-6) 1272 (C-3a) 1262 (C-4) 1243 (C-5) 1089 (C-7) 726
(CCH3) 703 (C-3) 250 (CH3)
EM mz = M+ 263 (13) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H17NO4 263115758 Experimental 263115477
IR = 3569 2971 1733 1723 1613 1275 750 cm-1 entre otras
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
HOH
Capiacutetulo 2
206
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15e)
PF 198-200ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 755 (sa int 2H NH2) 731 (d J = 76 Hz
1H H-4) 723 (t J = 76 Hz 1H H-6) 703 (t J = 76 Hz 1H H-5)
681 (d J = 76 Hz 1H H-7) 626 (sa int 1H OH) 495 (s 1H H-
3) 426 (d J = 166 Hz 1H CH2) 411 (d J = 166 Hz 1H CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1761 (C-2) 1685 (CONH2) 1431(C-7a) 1290 (C-6) 1284 (C-
3a) 1245 (C-4) 1223 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 420 (CH2)
EM mz = M+ 206 (35) 134 (100)
AE Calculado para C10H10N2O3 C 5825 H 489 N 1359 Experimental C 5815 H
491 N 1365
IR = 3575 3561 2966 1682 1665 1615 1469 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamida (15f)
PF 192-193ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 802 (d int J = 78 Hz 1H NH) 733 (d J
= 77 Hz 1H H-4) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 702 (t J = 77 Hz
1H H-5) 678 (d J = 77 Hz 1H H-7) 632 (sa int 1H OH) 494
(s 1H H-3) 426 (d J = 164 Hz 1H CH2) 410 (d J = 164 Hz
1H CH2) 384 (m 1H CH) 104 (d J = 69 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1764 (C-2) 1652 (CONH) 1431 (C-7a)
1292 (C-6) 1279 (C-3a) 1248 (C-4) 1227 (C-5) 1089 (C-7) 690 (C-3) 429 (CH) 421
(CH2) 220 (CH3)
EM mz = M+ 248 (26) 43 (100)
AE Calculado para C13H16N2O3 C 6289 H 650 N 1128 Experimental C 6280 H
653 N 1124
IR = 3660 2980 1733 1650 1469 770 cm-1 entre otras
N-Ciclohexil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15g)
PF 187-190ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 803 (d int J = 79 Hz 1H NH)
732 (d J = 73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6)
702 (t J = 73 Hz 1H H-5) 678 (d J = 73 Hz 1H H-7)
630 (sa int 1H OH) 494 (s 1H H-3) 428 (d J = 163 Hz
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
NH2
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
HN
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
HN
HOH
ab c
d
Capiacutetulo 2
207
1H CH2) 412 (d J = 163 Hz 1H CH2) 350 (m 1H CH) 173-151 (m 5H C6H11) 126-
104 (m 5H C6H11)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1760 (C-2) 1652 (CONH) 1432 (C-7a) 1285 (C-6) 1283 (C-
3a) 1244 (C-4) 1221 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 477 (C-a) 422 (CH2) 323 (C-b) 251
(C-d) 244 (C-c)
EM mz = M+ 288 (28) 145 (100)
AE Calculado para C16H20N2O3 C 6665 H 699 N 972 Experimental C 6650 H 696
N 968
IR = 3660 3650 2977 1736 1650 1219 712 cm-1 entre otras
N-Fenil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15h)
PF 178-180ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1029 (sa int 1H NH) 756 (d J =
77 Hz 2H Ho-C6H5) 736-721 (m 4H H-4 H-6 Hm-C6H5)
707-701 (m 2H H-5 Hp-C6H5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7)
637 (sa int 1H OH) 499 (s 1H H-3) 453 (d J = 169 Hz
1H CH2) 443 (d J = 169 Hz 1H CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1763 (C-2) 1653 (CONH) 1432 (C-
7a) 1387 (Cipso-C6H5) 1290 (C-6) 1289 (Cm-C6H5) 1283 (C-3a) 1246 (C-4) 1236 (C-
5) 1223 (Cp-C6H5) 1192 (Co-C6H5) 1088 (C-7) 687 (C-3) 427 (CH2)
EM mz = M+ 282 (25) 134 (100)
AE Calculado para C16H14N2O3 C 6808 H 500 N 992 Experimental C 6820 H 503
N 987
IR = 3666 3652 2990 1730 1646 1463 750 cm-1 entre otras
NN-Dietil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15i)
PF 128-130ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 740 (d J = 74 Hz 1H H-4) 723 (t J =
74 Hz 1H H-6) 703 (t J = 74 Hz 1H H-5) 673 (d J = 74 Hz
1H H-7) 505 (s 1H H-3) 475 (sa int 1H OH) 453 (d J =
161 Hz 1H NCH2) 440 (d J = 161 Hz 1H NCH2) 343-333
(m 4H CH2CH3) 127 (t J = 73 Hz 3H CH3) 110 (t J = 73 Hz
3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1768 (C-2) 1653 (CON) 1431 (C-7a)
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
HN
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
N
HOH
Capiacutetulo 2
208
1294 (C-6) 1274 (C-3a) 1250 (C-4) 1231 (C-5) 1093 (C-7) 697 (C-3) 417 (NCH2)
416 (CH2CH3) 408 (CH2CH3) 143 (CH3) 129 (CH3)
EM mz = M+ 262 (32) 100 (100)
AE Calculado para C14H18N2O3 C 6411 H 692 N 1068 Experimental C 6399 H
691 N 1070
IR = 3364 2975 1717 1642 1616 1468 773 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
N-Fenil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida (15j)
PF Aislado como soacutelido pastoso
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 760-745 (m 5H C6H5) 731 (d J =
73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6) 701 (t J = 73
Hz 1H H-5) 684 (d J = 73 Hz 1H H-7) 629 (sa int 1H
OH) 515 (s 1H H-3) 419 (d J = 166 Hz 1H CH2) 408 (d
J = 166 Hz 1H CH2) 319 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1766 (C-2) 1660 (CON) 1429 y
1422 (C-7a y Cipso-C6H5) 1303 (Cm-C6H5) 1296 (C-6) 1287 (C-3a) 1271 (Co-C6H5)
1269 (Cp-C6H5) 1251 (C-4) 1232 (C-5) 1084 (C-7) 697 (C-3) 420 (CH2) 378 (CH3)
EM mz = M+ 296 (23) 134 (100)
IR = 3658 3662 2991 1728 1637 1459 753 cm-1 entre otras
Acido 2-(NN-dietilcarbamoilmetilamino)fenilglioxilico (16i)
PF 110ordmC con desc
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1305 (sa int 1H OH) 836 (sa int 1H NH)
776 (d J = 76 Hz 1H H-6) 733 (t J = 76 Hz 1H H-4) 664 (t J =
76 Hz 1H H-5) 651 (d J = 76 Hz 1H H-3) 400 (s 2H NHCH2)
340-331 (m 4H CH2CH3) 132 (t J = 72 Hz 3H CH3) 120 (t J = 71
Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1883 (CO) 1643 (CON) 1584 (CO2H)
1514 (C-2) 1385 (C-4) 1245 (C-6) 1234 (C-5) 1173 (C-1) 1113
(C-3) 412 (CH2) 408 (CH2) 402 (CH2) 141 (CH3) 129 (CH3)
EM mz = M+ 278 (1) 132 (100)
AE Calculado para C14H18N2O3 C 6042 H 652 N 1007 Experimental C 6036 H
655 N 1002
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
N
HOH
3
4
5
6
NH
CO2H
O
2
O
N
1
Capiacutetulo 2
209
Acido 2-(N-isopropilcarbamoilmetilamino)benzoico (17f)
PF 198ordmC con desc (etanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1262 (sa int 1H OH) 814 (sa int 1H
NH) 794 (d int J = 646 Hz 1H CONH) 778 (d J = 76 Hz 1H
H-6) 735 (t J = 76 Hz 1H H-4) 657 (t J = 76 Hz 1H H-5) 648
(d J = 76 Hz 1H H-3) 386 (m 1H CH) 374 (s 2H CH2) 104
(d J = 62 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1697 y 1678 (CO) 1501 (C-2) 1345 (C-4) 1317 (C-6) 1146
(C-5) 1113 (C-3) 1106 (C-1) 457 (CH) 413 (CH2) 402 (CH2) 224 (CH3)
EM mz = M+ 236 (9) 43 (100)
AE Calculado para C12H16N2O3 C 6100 H 683 N 1186 Experimental C 6114 H
680 N 1182
IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras
Acido 2-(N-fenilcarbamoilmetilamino)benzoico (17h)
PF 228-230degC con desc (etanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1370 (sa int 1H OH) 1014 (sa int
1H CONH) 825 (sa int 1H NH) 781 (d J = 79 Hz 1H H-6)
759 (d J = 73 Hz 2H Ho-C6H5) 737 (t J = 79 Hz 1H H-4) 731
(t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 704 (t J = 73 Hz 1H Hp-C6H5) 661
(t J = 79 Hz 1H H-5) 650 (d J = 79 Hz 1H H-3) 405 (s 2H
CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1696 y 1680 (CO) 1501 (C-2) 1380 (Cipso-C6H5) 1334 (C-4)
1317 (C-6) 1311 (C-5) 1288 (Cm-C6H5) 1233 (Co-C6H5) 1192 (Cp-C6H5) 1147 (C-1)
1114 (C-3) 463 (CH2)
EM mz = M+ 270 (11) 132 (100)
AE Calculado para C15H14N2O3 C 6666 H 522 N 1036 Experimental C 6654 H
525 N 1031
IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras
3
4
5
6
NH
CO2H
2
O
HN
1
3
4
5
6
NH
CO2H
2
O
HN
1
Capiacutetulo 2
210
Aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18)
PF 226-228ordmC (2-propanol) Lit 218-219ordmC [31a]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1252 (sa int 1H NHOH) 1226 (sa
int 1H NHOH) 805 (d J = 77 Hz 1H H-4) 778 (d J = 75
Hz 2H Ho-C6H5) 768 (t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 755 (d J =
77 Hz 1H H-7) 750 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 729 (m
2H H-5 e H-6)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1911 (CO) 1658 (CO2) 1399 (C-7a) 1373 (Cipso-C6H5) 1361
(C-2) 1346 (Cp-C6H5) 1297 (Co-C6H5) 1294 (Cm-C6H5) 1260 (C-3a) 1246 (C-4) 1228
(C-6) 1219 (C-5) 1132 (C-7) 1086 (C-3)
2-Benzoilindol (19)
PF 146-148ordmC (2-propanol) Lit 149-150ordmC 151-152ordmC [5d]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1200 (sa int 1H NH) 793 (d J = 78
Hz 2H Ho-C6H5) 769 (m 2H H-4 e Hp-C6H5) 758 (t J = 78 Hz
2H Hm-C6H5) 750 (d J = 77 Hz 1H H-7) 709 (m 2H H-3 e H-
5)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1865 (CO) 1380 1379 (C-2 y Cipso-C6H5) 1343 (C-7a) 1323
(Cp-C6H5) 1289 (Co-C6H5) 1286 (Cm-C6H5) 1270 (C-3a) 1258 (C-4) 1229 (C-6) 1204
(C-5) 1127 1122 (C-3 y C-7)
2-benzoilindol-3-carboxilato de metilo (20)
PF 175-178ordmC (2-propanol) Lit 177-178ordmC [5c]
1H-RMN (DCl3C) δ = 922 (sa int 1H NH) 819 (d J = 75 Hz
1H H-4) 786 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 760 (t J = 75 Hz 1H
Hp-C6H5) 748 (m 3H H-7 e Hm-C6H5) 741 (t 1H J = 75 Hz H-
6) 734 (t 1H J = 75 Hz H-5) 386 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1873 (CO) 1645 (CO2) 1387 1371 1353 (C-2 C-7a y Cipso-
C6H5) 1331 8 (Cp-C6H5) 1291 (Co-C6H5) 1285 (Cm-C6H5) 1266 (C-3a) 1259 (C-4)
1230 (C-6) 1226 (C-5) 1120 1112 (C-3 y C-7) 510 (CH3)
NH
2
7
6
5
43a 3
17a
O
CO2H
NH
2
7
6
5
43a 3
17a
O
NH
2
7
6
5
43a 3
17a
O
CO2CH3
Capiacutetulo 2
211
PARTES B1 y B2
Reacciones de hidroxilacioacuten de aacutecido quinureacutenico (21) y su eacutester etiacutelico (21b)
- Empleando la reaccioacuten de Elbs [10a]
A una solucioacuten de NaOH (7896 mg 197 mmoles) o KOH (197 mmoles) en agua (12
mL) se agrega aacutecido quinureacutenico (21 600 mg 318 mmoles) peroxidisulfato de potasio
(K2S2O8) (11232 mg 416 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a TA durante 12 hs Luego
la solucioacuten se acidifica con HCl dil hasta pH 4 y se separa por filtracioacuten el aacutecido quinureacutenico
que queda sin reaccionar El filtrado se acidifica con HCl cc hasta pH 2 en bantildeo de hielo y
luego se lleva a ebullicioacuten durante 1 h Se deja enfriar y el soacutelido que precipita se filtra y
recristaliza de acetona Por TLC (acetato de etilometanol 11) se observa el aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico de color celeste fluorescente por revelado al UV Asiacute se obtuvo el aacutecido 5
(28)
La misma teacutecnica se utilizoacute con el fin de hidroxilar el eacutester etiacutelico del aacutecido
quinureacutenico (21b) acidificando con aacutecido aceacutetico [11c] En este caso se obtuvo el aacutecido 5
(25) y cantidades variables del aacutecido 21
- Empleando triacetato de manganeso
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [12c]
Monitoreando por TLC (cloroformometanol 91) no se observa reaccioacuten transcurrida
una semana Se recupera material de partida sin reaccionar
Tampoco pudo obtenerse de esta manera el producto de hidroxilacioacuten del eacutester
etiacutelico del aacutecido quinureacutenico (21b)
- Empleando acetato de plomo
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [12a]
Luego de 48 hs se recupera material de partida sin reaccionar junto a productos de
descomposicioacuten
- Empleando el reactivo de Fenton
Se empleoacute la teacutecnica descripta en literatura [13b]
Luego de 48 hs se recupera material de partida sin reaccionar junto a productos de
descomposicioacuten
Capiacutetulo 2
212
- Empleando NBS y posterior tratamiento con NaOH
Se adaptoacute la teacutecnica descripta en la litaratura [12a]
A una suspensioacuten del eacutester (21b 100 mg 046 mmol) en agua (10 mL) a -10degC se
agrega NBS (825 mg 046 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten durante aproximadamente
3 hs La reaccioacuten se monitorea por TLC (cloroformometanol 91) hasta desaparicioacuten del
compuesto de partida Se filtra el soacutelido obtenido lava con agua friacutea y seca El 3-bromo-4-
quinolinona-2-carboxilato de etilo (27 94) se purifica por recristalizacioacuten Por
calentamiento convencional de 27 con NaOH 01 a 40ordmC a reflujo en solucioacuten de NaOH
30 o por calentamiento 30 minutos 800W en horno microondas domeacutestico no se logroacute
sustituir el bromo por un hidroxilo (Esquema 20)
Reacciones de esterificacioacuten de los aacutecidos 3-hidroxiquinureacutenico (5) y quinureacutenico (21)
- Empleando metanol anhidro y acido sulfuacuterico
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29c]
Las condiciones y resultados obtenidos en la reaccioacuten con el aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico (5) se indicaron en la Tabla 4
Empleando metanol o etanol con acido p-toluenosulfoacutenico
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29c]
Asiacute se obtuvieron los eacutesteres 5a (21) y 21b (68) (Tablas 4 y 6 respectivamente)
Empleando metanol anhidro HCl (g)
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [10b 29a]
Asiacute se obtuvieron los eacutesteres 5a (25) y 21a (75) (Tablas 4 y 6 respectivamente)
- Empleando metanol acido metanosulfoacutenico Al2O3
Se empleoacute una modificacioacuten de la teacutecnica descripta en la literatura [14a]
A una mezcla de aluacutemina activada (1318 mg 049 mmoles) y aacutecido metanosulfoacutenico
(05 mL 049 mmoles) se agrega el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 100 mg 049 mmoles) y
metanol anhidro (10 mL) y se calienta a 60degC durante 12 hs en sistema a reflujo protegido
de la humedad La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea y filtra para separar la aluacutemina y el aacutecido de
partida sin reaccionar El filtrado se concentra a presioacuten reducida se disuelve en DCM (10
mL) y la fase orgaacutenica se lava con solucioacuten de NaHCO3 5 (2 x 3mL) y agua (3 mL) se
seca con Na2SO4 filtra se evapora el solvente a presioacuten reducida y el soacutelido obtenido se
purifica por recristalizacioacuten
Los mejores rendimientos de 5a (37) se obtuvieron empleando esta metodologiacutea
(Tabla 4)
Capiacutetulo 2
213
- Empleando diazometano
La solucioacuten de diazometano en metanol se preparoacute seguacuten la teacutecnica corta descripta
por Vogel [29b]
En un erlenmeyer se coloca una suspensioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 100
mg 049 mmoles) en metanol anhidro (5 mL) en bantildeo de hielo y se agregan con agitacioacuten
pequentildeas porciones de una solucioacuten de diazometano en metanol recieacuten preparada hasta
que la mezcla adquiera una coloracioacuten amarillo paacutelida Se mantiene 30 minutos con
agitacioacuten a TA y el exceso de diazometano se destruye por agregado de una o dos gotas de
aacutecido aceacutetico glacial Se evapora el metanol a presioacuten reducida y del residuo resultante se
aiacuteslan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga empleando como fase moacutevil
cloroformometanol 91 y mezclas de estos solventes de polaridad creciente los compuestos
5 (cantidades variables) 5a (10) 22a (23) y 23a (16) para la reaccioacuten de
esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (Tabla 4)
En el caso de la esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico 21 se obtuvieron como
productos 21a (60) 25a (10) y cantidades variables del material de partida sin
reaccionar (Tabla 6) Cuando la misma reaccioacuten se llevoacute a cabo empleando exceso de
diazometano en metanol se obtuvieron 21a (36) 24a (12) y 24a (44) (Tabla 6)
- Empleando yoduros de alquilo
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29c]
Finalizada la reaccioacuten en el caso del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) la mezcla se
vuelca sobre hielo y agua se acidifica con HCl dil y filtra cuidadosamente el soacutelido resinoso
formado Por TLC (cloroformometanol 82) se observa la formacioacuten de una mezcla compleja
de productos (Tabla 4)
Cuando esta reaccioacuten se lleva a cabo a partir del aacutecido quinureacutenico la mezcla de
reaccioacuten se vuelca sobre hielo y agua se acidifica con HCl dil y filtra cuidadosamente el
soacutelido formado Los productos obtenidos se separan por cromatografiacutea acelerada por fuerza
centriacutefuga empleando como fase moacutevil cloroformometanol 991 y mezclas de estos
solventes de polaridad creciente Asiacute se obtuvieron los compuestos 21a (33) 25a (48)
21b (23) y 25b (70) Las condiciones de reaccioacuten se indicaron en la (Tabla 6)
Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21)
- Empleando N-metilanilina y diciclohexilcarbodiimida
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29d]
Transcurridas 48 hs de reaccioacuten la mezcla se filtra para separar la diciclohexilurea y
el aacutecido quinureacutenico que queda sin reaccionar La fase orgaacutenica se lava con solucioacuten acuosa
Capiacutetulo 2
214
de NaHCO3 5 (2x 4 mL) agua seca con Na2SO4 anhidro filtra y se evapora el solvente a
presioacuten reducida Las amidas 21h (51) y 21j (55) se purifican por recristalizacioacuten
- A traveacutes de la formacioacuten de un cloruro de aacutecido intermediario
A una solucioacuten de aacutecido quinureacutenico (21 100 mg 053 mmol) en cloruro de metileno
anhidro (10 mL) se agrega cloruro de oxalilo (005 mL 058 mmol) y se mantiene a 40degC
durante 3 hs con agitacioacuten en un sistema a reflujo protegido de la humedad Transcurrido
ese tiempo se agregan 5 mL de DCM anhidro y se adapta el refrigerante para destilar el
solvente a presioacuten reducida Esta operacioacuten se repite una vez maacutes El residuo soacutelido
obtenido se resuspende en DCM (10 mL) se filtra para eliminar el aacutecido quinureacutenico sin
reaccionar Al filtrado se le agrega N-metilanilina (01 mL 095 mmoles) y la mezcla se
mantiene con agitacioacuten a TA durante de 3 hs Transcurrido ese tiempo se evapora el
solvente y el sirupo fuertemente coloreado se tritura con agua El residuo gomoso resultante
se seca cuidadosamente sobre papel de filtro se disuelve en 5 mL de DCM la solucioacuten se
seca con Na2SO4 anhidro filtra y el solvente se evapora a presioacuten reducida La 4-cloro-2-(N-
fenil-N-metil-carbamoil)quinolina (26 29) se aiacutesla y purfica por meacutetodos cromatograacuteficos
- Por aminoacutelisis de 4-quinolinona-2-carboxilato de etilo con N-metilanilina
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [30b]
De la mezcla de reacccioacuten soacutelo se recuperan los compuestos de partida sin
reaccionar
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos con las teacutecnicas descriptas
anteriormente
Para cada compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Aacutecido quinureacutenico (21)
Aacutecido 4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxiacutelico
PF 277ordmC Lit 277ordmC [31b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1200 (sa 2H NHOH) 809 (d J = 81
Hz 1H H-5) 796 (da J = 81 Hz 1H H-8) 770 (t J = 81 Hz 1H
H-7) 737 (t J = 81 Hz 1H H-6) 665 (s 1H H-3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1780 (C-4) 1642 (CO2) 1405 (C-8a) 1396 (C-2) 1329 (C-7)
1262 (C-4a) 1251 (C-5) 1243 (C-6) 1201 (C-8) 1103 (C-3)
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O2
4
3
Capiacutetulo 2
215
4-Quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a)
4-Oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo
PF 215-216ordmC con desc Lit gt200ordmC [31c]
1H-RMN (DCl3C) δ = 906 (sa 1H NH) 834 (d J = 80 Hz 1H H-5)
766 (t J = 80 Hz 1H H-7) 750 (da J = 80 Hz 1H H-8) 738 (t J
= 80 Hz 1H H-6) 699 (s 1H H-3) 402 (s 3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1211 (sa 1H NH) 809 (d J = 79 Hz 1H
H-5) 795 (d J = 79 Hz 1H H-8) 772 (dt J = 79 13 Hz 1H H-7) 738 (t J = 79 Hz 1H
H-6) 665 (s 1H H-3) 397 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1796 (C-4) 1634 (CO) 1391 (C-8a) 1363 (C-2) 1331 (C-7) 1247
(C-4a) 1263 (C-5) 1249 (C-6) 1181 (C-8) 1116 (C-3) 538 (OCH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1781 (C-4) 1631 (CO) 1405 (C-8a) 1381 (C-2) 1331 (C-7)
1264 (C-4a) 1252 (C-5) 1245 (C-6) 1200 (C-8) 1106 (C-3) 540 (OCH3)
EM mz = M+ 203 (89) 143 (100)
IR = 3356 3108 2941 1737 1619 1517 1441 1247 750 cm-1 entre otras
4-Oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (21b)
PF 214-216ordmC (2-propanol) Lit 213ordmC [31b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 918 (sa 1H NH) 834 (d J =76 Hz 1H H-5)
766 (t J = 76 Hz 1H H-7) 746 (d J = 76 Hz 1H H-8) 737 (t J =
76 Hz 1H H-6) 698 (s 1H H-3) 447 (c J = 68 Hz 1H CH2) 143
(t J = 68 Hz 1H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1798 (C-4) 1641 (CO) 1394 (C-8a) 1372
(C-2) 1328 (C-7) 1260 (C-5) 1250 (C-4a) 1247 (C-7) 1182 (C-8) 1114 (C-3) 662
(CH2) 143 (CH3)
IR = 3305 3098 1736 1607 1560 1518 1234 761 cm-1 entre otras
N-Fenil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxamida (21h)
PF 135-138ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1197 (sa 1H NH) 1071 (sa 1H
NH) 808 (dd J = 82 13 Hz 1H H-5) 793 (da J = 82 Hz
1H H-8) 781 (dd J = 79 09 Hz 2H Ho-C6H5) 769 (ddd J =
82 71 13 Hz 1H H-7) 738 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 717 (t J
= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 690 (s 1H H-3)
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
HN
O2
4
3
Capiacutetulo 2
216
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1781 (C-4) 1640 (CO) 1433 (Cipso-C6H5) 1417 (C-2) 1391
(C-8a) 1325 (C-7) 1301 (Cm-C6H5) 1285 (Cp-C6H5) 1259 (Co-C6H5) 1257 (C-5) 1255
(C-4a) 1238 (C-6) 1177 (C-8) 1109 (C-3)
N-Fenil-N-metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxamida (21j)
PF 114-116degC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 1057 (sa 1H NH) 823 (da J = 70 Hz
1H H-5) 757 (ddd J = 83 70 14 Hz 1H H-7) 745 (da J =
83 Hz 1H H-8) 733 (dt J = 70 15 Hz 1H H-6) 729 (t J =
77 Hz 2H Hm-C6H5) 721 (t J = 77 Hz 1H Hp-C6H5) 718 (d
J = 77 Hz 2H Ho-C6H5) 590 (s 1H H-3) 349 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1784 (C-4) 1642 (CO) 1429 (Cipso-
C6H5) 1414 (C-2) 1395 (C-8a) 1326 (C-7) 1299 (Cm-C6H5) 1283 (Cp-C6H5) 1262 (Co-
C6H5) 1258 (C-5) 1254 (C-4a) 1242 (C-6) 1183 (C-8) 1116 (C-3) 394 (CH3)
EMAR Calculado para C17H14N2O2 278105527 Experimental 278105193
IR = 3296 2990 1660 1630 1595 1494 1228 754 690 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Hidroxi-4-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (22a)
PF 172-174ordmC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 1056 (s int 1H OH) 815 (dd J = 83 14
Hz 1H H-5) 811 (dd J = 81 18 Hz 1H H-8) 760 (ddd J = 81
68 14 Hz 1H H-7) 756 (ddd J = 83 68 18 Hz 1H H-6) 427
(s 3H OCH3) 414 (s 3H OCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1699 (CO) 1572 (C-4) 1492 (C-2) 1452
(C-8a) 1429 (C-3) 1303 (C-7) 1286 (C-8) 1282 (C-6) 1263 (C-4a) 1213 (C-5) 611
(OCH3) 537 (OCH3)
EMAR (IE) Calculado para C12H11NO4 233068807 Experimental 233068447
34-Dimetoxi-2-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (23a)
PF 153-155ordmC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 820 (da J = 83 Hz 1H H-8) 816 (dd J =
83 13 Hz 1H H-5) 771 (ddd J = 83 68 13 Hz 1H H-7) 760
8
7
6
54a
8a NH
O
N
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
OH
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
O
Capiacutetulo 2
217
(dd J = 83 68 Hz 1H H-6) 426 (s 3H C4-OCH3) 408 (s 3H CO2CH3) 400 (s 3H C-
3-OCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1652 (CO) 1567 (C-4) 1477 (C-2) 1446 (C-3) 1418 (C-8a) 1297
(C-7) 1293 (C-8) 1278 (C-6) 1252 (C-4a) 1218 (C-5) 626 (C3-OCH3) 622 C4-OCH3)
532 (CO2CH3)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO4 247084458 Experimental 2470847276
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
1-Metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo (24a)
PF 133-134ordmC (2-propanol) Lit 132-134degC [31b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 845 (dd J = 80 16 Hz 1H H-5) 776 (ddd J
= 86 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 86 Hz 1H H-8) 745 (ddd
J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 669 (s 1H H-3) 400 (s 3H OCH3)
384 (s 3H NCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1781 (C-4) 1641 (CO2) 1437 (C-2) 1420 (C-8a) 1331 (C-7)
1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-8) 1127 (C-3) 535 (OCH3) 373 (NCH3)
EM mz = M+ 217 (100)
IR = 1734 1625 1605 1506 1470 1250 762 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
4-Metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (25a)
PF 147-149degC (2-propanol) Lit 148-150degC [19a] 148-149 degC [31d]
1H-RMN (DCl3C) δ = 822 (da 2H H-5 H-8) 775 (t J = 85 Hz 1H
H-7) 760 (t J = 85 Hz 1H H-6) 759 (s 1H H-3) 412 (s 3H
OCH3) 407 (s 3H OCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1662 (CO) 1635 (C-4) 1490 1482 (C-2 y C-
8a) 1306 y 1301 (C-7 y C-8) 1277 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1002 (C-3) 562
(OCH3) 534 (OCH3)
EM mz = M+ 217 (38) 159 (100)
IR = 1711 1589 1646 1367 763 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
218
4-Etoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = C2H5)
PF 102-104ordmC (2-propanol) Lit 101-103degC [22b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 827 (dd J = 84 14 Hz 1H H-5) 824 (dd J =
84 12 Hz 1H H-8) 776 (ddd J = 84 67 14 Hz 1H H-7) 761
(ddd J = 84 67 12 Hz 1H H-6) 756 (s 1H H-3) 460 (c J = 71
Hz 2H CO2CH2) 435 (c J = 70 Hz 2H OCH2) 162 (t J = 70 Hz
3H OCH2CH3) 151 (t J = 71 Hz 3H CO2CH2CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1659 (CO2) 1626 (C-4) 1495 (C-2) 1485 (C-8a) 1303 (C-7 y C-
8) 1274 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1007 (C-3) 646 (OCH2) 623 (CO2CH2) 144
(OCH2CH3 y CO2CH2CH3)
EM mz = M+ 245 (5) 173 (100)
IR = 2980 1718 1589 1377 1109 764 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
4-Cloro-N-fenil-N-metilquinolina-2-carboxamida (26)
PF 109-110degC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 816 (d J = 71 Hz 1H H-5) 782 (da 1H
H-8) 773 (s 1H H-3) 771 (t J = 71 Hz 1H H-7) 764 (t J =
71 Hz 1H H-6) 723 (t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 715 (d J =
73 Hz 2H Ho-C6H5) 714 (t J = 73 Hz 1H Hp-C6H5) 360 (s
3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1676 (CO2) 1536 (C-2) 1474 (C-8a) 1453 (C-4) 1429 (Cipso-
C6H5) 1306 (C-7) 1301 (C-8) 1293 (C-4a) 1291 (Cm-C6H5) 1285 (C-6) 1268 (Co-C6H5
y Cp-C6H5) 1239 (C-5) 1209 (C-3) 383 (CH3)
EM mz = M+ 296 (21) 298 (7) 163 (100)
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Bromo-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (27b)
PF 251-252ordmC (etanol) Lit 250-251ordmC [31e]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1277 (sa int 1H NH) 813 (d J = 82 Hz
1H H-5) 775-769 (m 2H H-7 H-8) 726 (dd J = 82 Hz 1H H-6)
446 (c J = 72 Hz 2H CH2) 137 (t J = 72 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1642 1619 (CO y C-4) 1408 1385 (C-2
y C-8a) 1329 (C-7) 1253 (C-5) 1249 (C-6) 1234 (C-4a) 1189 (C-
8) 1049 (C-3) 632 (CH2) 138 (CH3)
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
Cl
N
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
Br
Capiacutetulo 2
219
Aacutecido 3-bromo-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxiacutelico (28)
PF 290ordmC (metanol) Lit 290ordmC [10b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1193 (sa int 1H NHOH) 1190 (sa int
1H NHOH) 804 (dd J = 79 15 Hz 1H H-5) 766 (da J = 82 Hz
1H H-8) 758 (ddd J = 82 68 15 Hz 1H H-7) 726 (ddd J = 79
68 12 Hz 1H H-6)
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O2
4
3
Br
Capiacutetulo 2
220
PARTE C
Reaccioacuten de 4-quinolinona-2-carboxilato de alquilo con yoduros de alquilo
En medio neutro
A una mezcla del eacutester (21a o 21b 1 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se agrega IC2H5
(5 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a la temperatura apropiada (Tabla 7) La reaccioacuten
se monitorea por TLC (DCMmetanol 4703) y luego de un tiempo conveniente se vuelca
sobre una mezcla de hieloagua El soacutelido que precipita se filtra lava con agua y los
compuestos obtenidos se aiacuteslan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga
empleando mezclas de cloroformometanol de polaridad creciente y purifican por
recristalizacioacuten
En medio baacutesico
A una mezcla del eacutester (21a o 21b 1 mmol) en DMF anhidra o DCM seguacuten
corresponda (Tabla 7) (5 mL) se agrega el agente alquilante ICH3 o IC2H5 (15 mmoles) o
ClCH2C6H5 o (CH3)2SO4 o Et3OBF4 o TMP (12 mmoles) y 13 mmoles de base (NaH
K2CO3 Ag2CO3 Cs2CO3 TEA EtN(i-Pr)2) y se mantienen a la temperatura y tiempo
especificados en la Tabla 7 monitoreando la reaccioacuten por TLC (DCMmetanol 4703)
Luego del tiempo especificado se vuelca sobre una mezcla de hieloagua El soacutelido que
precipita se filtra lava con agua y los compuestos obtenidos se aiacuteslan por cromatografiacutea
acelerada por fuerza centriacutefuga empleando mezclas de cloroformometanol de polaridad
creciente y purifican por recristalizacioacuten
Reaccioacuten de 4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo con agentes alquilantes
Una mezcla de 4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH2C6H5 308
mg 1 mmol) el yoduro de metilo o etilo (4 mmoles) y tolueno (5 mL) se mantiene con
agitacioacuten durante 60 hs a 100ordmC Luego se evapora el solvente a presioacuten reducida y el 1-
alquil-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (24b Racute = CH3 o Racute= C2H5) y los productos se
separan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga empleando un gradiente de
polaridad con cloroformo y metanol
Procedimiento computacional para el estudio teoacuterico de la reaccioacuten de alquilacioacuten de
2- y 3-metoxicarbonil-4-quinolinonas
Este estudio fue realizado por los Dres Carlos A Stortz y Pau Arroyo Mantildeez del
Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la
Universidad de Buenos Aires
Capiacutetulo 2
221
Todos los caacutelculos se llevaron a cabo empleando el programa Gaussian 09 [24] La
exploracioacuten de la superficie de energiacutea potencial (SEP) a vaciacuteo se realizoacute utilizando la teoriacutea
del funcional de la densidad (DFT) aplicando el funcional hiacutebrido B3LYP con el conjunto de
funciones base 6-31G(dp) [30a] considerando la rotacioacuten en torno al enlace simple entre el
C-2 o C-3 y el grupo carboxilato de metilo con el fin de asegurar que todos los puntos
estacionarios fueran localizados y correctamente caracterizados
Las estructuras seleccionadas se optimizaron posteriormente a nivel B3LYP6-
311+G(dp) para obtener valores energeacuteticos maacutes precisos y fueron caracterizadas por
anaacutelisis de frecuencias armoacutenicas en los miacutenimos locales con todas las frecuencias reales
o estructuras de transicioacuten una uacutenica frecuencia imaginaria Las optimizaciones se
realizaron empleando el meacutetodo de gradiente analiacutetico Berny [30bc]
La incorporacioacuten de NN-dimetilformamida en las optimizaciones se realizoacute
empleando el campo de reaccioacuten autoconsistente (SCRF) [31d-f] basado en el modelo
polarizable continuo (PCM) de Tomasi y colaboradores [30g-i] con una constante dieleacutectrica
de ε=37219 como se especifica para la NN-dimetilformamida con el funcional hiacutebriacutedo
B3LYP y el conjunto de funciones base 6-311+G(dp)
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos con las teacutecnicas descriptas
anteriormente
Para cada compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Los compuestos 24a 25a y 25b (R = C2H5) fueron descriptos en la Parte B
1-Metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (24b R = CH3)
PF 112-114 ordmC (etanol) Lit 114-115degC [22a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 846 (dd J = 80 16 Hz 1H H-5) 776 (ddd J
= 87 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (ddd
J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 670 (s 1H H-3) 448 (c J = 71 Hz
2H OCH2) 387 (s 3H NCH3) 146 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1637 (CO2) 1441 (C-2) 1420
(C-8a) 1331 (C-7) 1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-
8) 1125 (C-3) 630 (OCH2) 372 (NCH3) 140 (CH3)
EM mz = 231 (100)
IR = 1731 1634 1615 1522 1467 1242 761 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
222
1-Etil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (24b R = C2H5)
PF 85-86degC (2-propanol) Lit 84-85degC [22a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 848 (dd J = 81 17 Hz 1H H-5) 777 (ddd J =
87 70 17 Hz 1H H-7) 761 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (dd J =
81 70 Hz 1H H-6) 668 (s 1H H-3) 451 (c J = 71 Hz 2H OCH2)
400 (c J = 70 Hz 2H NCH2) 148 (t J = 71 Hz 3H CH3) 135 (t J =
70 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1780 (C-4) 1635 (CO2) 1442 (C-2) 1420 (C-
8a) 1332 (C-7) 1270 (C-4a) 1268 (C-5) 1243 (C-6) 1161 (C-8) 1125 (C-3) 634
(OCH2) 469 (NCH2) 148 (CH3) 145 (CH3)
4-Metoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH3)
PF 131-132ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 823 (da 2H H-5 H-8) 775 (ddd J = 82 69
15 Hz 1H H-7) 759 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-6) 757 (s 1H
H-3) 456 (c J =71 Hz 2H OCH2) 412 (s 3H OCH3) 149 (t J =
71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1664 (CO) 1636 (C-4) 1491 1485 (C-2 y C-
8a) 1304 (C-7 y C-8) 1275 (C-6) 1216 (C-5) 1003 (C-3) 624 (OCH2) 553 (OCH3) 151
(CH3)
EM mz = M+ 231 (55) 159 (100)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO3 231089543 Experimental 231089876
IR = 2983 1711 1591 1373 1105 775 cm-1 entre otras
4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH2C6H5)
PF 128-129ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 832 (dd J = 83 13 Hz 1H H-5) 827 (sa
J = 82 Hz 1H H-8) 778 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-7) 770
(s 1H H-3) 761 (ddd J = 83 69 10 Hz 1H H-6) 756 (d J =
73 Hz 2H Ho-C6H5) 746 (t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 742 (t J
= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 539 (s 2H CH2-C6H5) 458 (c J = 71
Hz 2H CO2CH2) 152 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1658 (CO2) 1623 (C-4) 1494 (C-2) 1486
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
223
(C-8a) 1354 (Cipso-C6H5) 1304 (C-7) 1303 (C-8) 1288 (Cm-C6H5) 1286 (Cp-C6H5)
1277 (Co-C6H5) 1275 (C-6) 1223 (C-4a) 1219 (C-5) 1012 (C-3) 707 (CH2-C6H5) 624
(CO2CH2) 144 (CH3)
EM mz = M+ 307 (6) 91 (100)
EMAR (IE) Calculado para C19H17NO3 307120844 Experimental 307120725
IR = 2991 1720 1587 1517 1354 1104 771 760 700 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
1-Etil-4-oxo-14-dihidroquinolona (29)
PF 100-102ordmC (benceno) Lit 100-101degC [22b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 850 (dd J = 81 17 Hz 1H H-5) 769 (ddd J = 86
70 17 Hz 1H H-7) 758 (d J = 77 Hz 1H H-2) 747 (d J = 86 Hz 1H H-
8) 740 (dd J = 81 70 Hz 1H H-6) 632 (d J = 77 Hz 1H H-3) 421 (c J
= 72 Hz 2H CH2) 151 (t J = 72 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1426 (C-2) 1396 (C-8a) 1323 (C-7) 1274 (C-4a)
1273 (C-5) 1237 (C-6) 1155 (C-8) 1103 (C-3) 479 (CH2) 145 (CH3)
8
7
6
54a
8a N
O
2
4
3
Capiacutetulo 2
224
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