SÍNDROME HEMOLÍTICO SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO URÉMICO ATÍPICO I Simposio Nacional de Anemias Raras y Síndromes Relacionados. BARCELONA 20 y 21 de Septiembre de 2013 URÉMICO ATÍPICO URÉMICO ATÍPICO Elena Román Ortiz S. Nefrología Pediátrica Hs Universitari i Politecnic La Fe, Valencia
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SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO...Sintomatología inicial SHUa y Complicaciones Early Signs of TMA Fatigue 66 Platelet 11,,22 Confusion 44 LDH 2 / Haptoglobin Diarrhea 33 Nausea
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Daño endotelialPérdida de anticoagulantes de superficie (heparan sulfato,proteoglicanos)Reorganización del esqueleto celularRetracción de la célula endotelial Exposición de matriz procoagulante
Modified from Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Modified from Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Modified from Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Modified from Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Modified from Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.
PlateletAggregation
Platelet
PlateletActivation
Neutrophil
LeukocyteActivation
Blood Clots
Inflammation
Occlusion
Ischemia
Hypoxia
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SHU ATÍPICOCARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SHU ATÍPICO
• La afectación renal predomina en todos los pacientes provocando fallo renal irreversible en la mayoría.
– SHUa edad pediátrica: fallo renal irreversible 40 % a los 5 años
– SHUa adultos fallo renal en la primera manifestación 50 %, 65 % a los 5 años.
• Elevada mortalidad por complicaciones graves (8-10 % en primera manifestación) y persistencia de actividad en los pacientes en diálisis.
• Elevado riesgo de recidiva en trasplante renal que conlleva a pérdida del injerto
• Pobre respuesta a tratamiento.
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS):A Genetic, Devastating and Life-Threatening Disease
•• Sudden death and vital organ Sudden death and vital organ damagedamage11
•• 3333--40% of patients die or progress 40% of patients die or progress to End Stage Renal Disease to End Stage Renal Disease (ESRD) with the first clinical (ESRD) with the first clinical manifestationmanifestation2,32,3
•• Chronic progressive course with Chronic progressive course with
1.001.00
0.750.75
0.500.50
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premature mortalitypremature mortality2,3,42,3,4
•• 65% of all patients have died, 65% of all patients have died, require dialysis, or have permanent require dialysis, or have permanent renal damage within the first year renal damage within the first year after diagnosis despite plasma after diagnosis despite plasma exchange or plasma infusion exchange or plasma infusion (PE/PI)(PE/PI) 22
1. Sallee M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-32. 2. Caprioli et al Blood. 2006; 108:1267-72. 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10:1844-59. 4. Noris M, et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687.
0.250.25
0.000.00
00 33 66 252512.512.5
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FollowFollow--up (months)up (months)
Modified from Caprioli et al. 2006. CFH Mutation Depicted
• Existe solapamiento clínico entre SHU/MAT por mecanismos diferentes
• El término atípico no solo refleja SHU grave, menos frecuente y de mal pronóstico que SHU “típico” sino que define una enfermedad caracterizada por la disregulación de
ACTUALIDAD EN EL SHU ATÍPICOACTUALIDAD EN EL SHU ATÍPICO
define una enfermedad caracterizada por la disregulación de la via alternativa del complemento C´.
• El tratamiento específico basado en la patogenia ha modificado el pronóstico de los pacientes.
• ASPECTOS CLÍNICOS• MECANISMO PATOGENICO• TRATAMIENTO• PROYECCIÓN DE FUTURO
SHU ClasificaciónSHU Clasificación
SHU
ADAMTS13
CobalaminaSHU D+ Neurominidasa
SHU atípico
SHUATIPICO 1º
SHU asociado con infección
EH E. Coli(O157/H7)
Shigelladisenteriae tipo I
otros
S. pneumoniae
H1N1
FármacosHIV
Neoplasias Lupus
S. Antifosfolípido
HELLPotros
Defecto o anomalía
regulación del
complemento
PRESENTACIÓN CLÍNICA DEL SHU ATÍPICOPRESENTACIÓN CLÍNICA DEL SHU ATÍPICO
• El SHU atípico se puede presentar a cualquier edad desde el recién nacido a la edad adulta
• Características clínicas de sospecha de SHU atípico:
• Ausencia de diarrea• Niños <6 meses o >5 años• Inicio insidioso o curso recurrente• Inicio insidioso o curso recurrente• Sospecha de SHU previo o SHU inexplicable• SHU postrasplante renal• SHU en embarazo o postparto• SHU familiar
Sintomatología inicial SHUa y ComplicacionesSintomatología inicial SHUa y Complicaciones
1. Loirat C et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1957-1972. 3. Stahl A, et al Blood. 2008;111:5307-5315. 4. Hosler GA, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:834-839. 6. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009;24:687-696. 7. Caprioli J et al. Blood. 2006;108:1267-1279. 8.Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. George JN et al. Blood. 2010;116:4060-4069. 10. Sallee et al. Nephron Dial Trans. 2010;25:2028-2032. 11. Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2011:3 5–12 . 12. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777. 13. . Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18:2392-2400
1. George et al. Blood. 2010;116(20):4060-69. 2. Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127(7):834-39. 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10(5)1844-59. 4. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76(6)518-21. 5. Vesely et al Blood. 2003;102(1):60-8. 6. Sallee et al. Nephron Dial Trans. 2010; 25(6)2028-32. 7. Kose et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36(6)669-72. 8. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55(4):708-77. 9. Caprioli et al. Blood. 2006;108(4)1267-7. 10. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21(12)2180-87. 11. Loirat et al. Pediatr Nephrol. 2008;23(11)1957-72. 12. Stahl et al. Blood. 2008;111(11)5307-15.
30%43%
SHU ATIPICO
SHU TÍPICOSTEC-SHU
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SHUDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SHU
SHU deficiencia DGKE
SHU secundarioSHU postparto
PTT
SHU ATIPICO
•La asociación SHUa-niños PTT-adultos no es correcta ya que hasta un 40% de pacientes SHU son adultos1
•La afectación neurológica no discrimina SHUa/PTT ya que SNC está afectado hasta el 48% en SHUa2
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO SHU atípicoDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO SHU atípico
•ADAMTS13 < 5%3 diagnóstico de PTT
•La diarrea está presente hasta en el 30 % de los pacientes con SHUa 4
1. Noris M et al. CJASN. 2010;10:1844-1859. 2. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-521. 3. Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19. 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7:23-35.
DIAGNÓSTICO DE SHU ATÍPICODIAGNÓSTICO DE SHU ATÍPICO
• Descartar infección por E. Coli productora de Shiga-toxina (SHU TIPICO)
• Descartar deficiencia de ADAMTS13 (PTT)
• Estudio de alteraciones metabólicas en recién nacidos y niños pequeños (SHU METABÓLICO)nacidos y niños pequeños (SHU METABÓLICO)
Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin/EHEC*Tes t10,11
Gastroenteritis7,8
*Shiga-toxin/EHEC test is warranted in history/presence of GI symptoms.
1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2. Noris et al. NEJM. 2009;361:1676-1687. 3. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-21. 4. Noris et al. JASN. 2005;16:1177-1183. 5. Al-Akash et al. Pediatr Nephrol. 2011;26:613-619. 6. Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18:2392-2400. 7. Caprioli et al Blood. 2006; 108(4)1267-7. 8. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187. 10.Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19.11. Bitzan M. SeminThromb Hemost. 2010;36:594-610. 12. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777.
Adapted from Karpman.Läkartidningen. 2008;105:1096-1101
Shiga Toxin
Beta Subunit
Alpha Subunit
Platelet
Endothelial Cell
Erythrocyte
Schistocyte
Ultra Large vWF
Multimer
Bacterias productoras de toxina Shiga (E. Coli) Stx1 y Stx2
Defecto de ADAMTS13
PTT
“SHU atípico”
Lesion endotelial, InflamaciónPérdida de tromboresistencia endotelialDepósito de complemento en endotelio
Sobre-expresión de p-selectinagran afinidad por C3b amplifica vía alternativa del complemento
STX1
STX2
SHU no debido abacterias Stx
Hypothetical model for shared pathophysiology betwe en HUS and TTP. In this proposed model, the inciting event for both HUS and TTP is a similar endothelial insult brought about
by any of a variety of sources (or combination of s ources) that results in wides...
� El factor de riesgo principal : disregulacion de la via alternativa del complemento (convertasa C3)
??
Zipfel PF. Pediatr Nephrol (2011) 26:1947–1956
• Desde el descubrimiento de mutaciones de C`(Warwicker 1998) el avance en la patogenia culmina en el tratamiento con Ac monoclonal anti-C5, aprobado para el tratamiento HPN y SHUa.
SHUa, prototipo de enfermedad por activación de CSHUa, prototipo de enfermedad por activación de C´́
•• SHUa y HPNSHUa y HPN• Son enfermedades ultra-raras (incidencia 1:1.000.000)• Elevada morbi-mortalidad• Causadas por defecto del control de la activación de complemento
en superficies: • En hematíe: HPN
• En endotelio: SHUa SHUa
C3b
SHUa, TROMBOSIS MICROVASCULAR EN PRESENCIA DE ADAMTS13SHUa, TROMBOSIS MICROVASCULAR EN PRESENCIA DE ADAMTS13
Activación del sistema de complemento, protrombótico y proinflamatorio
C3a C5a
C5b-9
1- Perturbación del fenotipo trombo-resistente de las células endoteliales(exocitosis de p-selectina y VWF)
C3a y C5a efecto proinfamatorios sobre el endotelio. C3a y C5a anafilotoxinas con efecto quimiotáctico sobre neutrófilos, monocitos y macrófagos.
2- Activación de plaquetasC3a y C5a potencian la activación plaquetariaC5b-9 liberan micropartículas procoagulantes de las plaquetas
SISTEMA DEL COMPLEMENTOSISTEMA DEL COMPLEMENTO
� Las proteínas del complemento se activan en forma de cascada en respuesta a patógenos, células dañadas , agentes extraños y complejosAg-Ac: aclaramiento de IC, activación de la inflamación y formación del complejo de ataque de membranas.
Factores reguladores del sistema del complemento
Sistema de rápida respuesta:
- Actividad de vía alternativa “tick over”- Amplificación C3b, vía cásica y lectina- Las tres vías de activación convergen en C3b para producir la vía común terminal: complejo efector de membranas- El depósito de C3b se inactiva en superficies del huesped y se amplifica en células extrañas y apoptóticas mediantereguladores en plasma y superficies.
David Kavanagh ,Tim Goodship Pediatr Nephrol 2010
Activación descontrolada de complementoDefecto de protección en superficies
Factores reguladores del sistema complemento
FH regulador crítico fase fluida
Marina Noris et al, Nature Reviews 2012
Mutaciones genéticas en SHUa esporádico y familiar
• 120 mutaciones diferentes en los genes que codifican FACTOR H, FACTOR I , FACTOR B, MCP, C3 Y PROTEINAS RELACIONADAS CON FACTOR H (CFHR)
• Se diagnostica la mutación genética en 50-60 % de los pacientes y en 10 % anticuerpos anti-factor H.
• El SHUa familiar, esporádico y asociado a embarazo y parto se asocia con mutaciones genéticas.
• En un 20 % de casos es familiar, herencia variable, penetrancia incompleta (50%) y consejo genético difícil.
SHU atípico: enfermedad compleja, poligénica, SHU atípico: enfermedad compleja, poligénica, multifactorialmultifactorial
MUTACIÓN GENÉTICA
POLIMORFISMOS DE RIESGO/PROTECCIÓN
FENOMENOS AUTOINMUNES
• Las alteraciones genéticas del complemento confieren predisposición a desarrollar la enfermedad pero es necesaria la concurrencia de otros factores genéticos o ambientales para que el SHUa se manifieste.
DESENCADENANTES AMBIENTALES ??
IMPACTO DE LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA SOBRE LA PENETRANCIA,GRAVEDAD, RECURRENCIA Y RESPUESTA A TRATAMIENTO
Loirat, et al Orphanet Journal of Rare Diseases Sept. 2011
Mutaciones en Factor H y Factor I: factor de susceptibilidad para el desarrollo de Síndrome Hemolítico Urémico atípico precoz, grave y recurrente.
Supervivencia renal en SHU por mutación FH, FI y MCP
• Mutación recesiva en DGKE, gen que codifica la diacilglicerolkinasa épsilon, que segrega con SHUa en 9 familias.
• La mutación DGKE identifica un nuevo mecanismo MATy fallo renal en pacientes con SHU con implicaciones terapéuticas.
• Los pacientes afectados presentan la enfermedad en el primer año de vida con HTA persistente, hematuria, proteinuria y síndrome nefrótico, evolución a enfermedad renal crónica.
Susan E Quaggin Nature genetics | volume 45 | number 5 | May 2013
http://www.uptodate.com/contents/images/NEPH/54840/HUS_Vascular_I.jpg?title=HUS+VasDISREGULACIÓN DE VIA ALTERNATIVA
EXPRESIÓN CLÍNICA
Vascular_I.jpg?title=HUS+Vascular+I
DISREGULACIÓN DE VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO
Pobre respuesta a tratamiento convencionalEficacia de tratamiento específico Ac antiC5
� Opciones terapéuticas ineficaces para frenar la progresión de la enfermedad y evitar la recurrencia
� Recambio plasmático, única herramienta hasta 2010, tratamiento parcialmente sustitutivo, respuesta incompleta, alta dependencia y efectos secundarios
� Diálisis no influye sobre la actividad de la enfermedad, los pacientes están permanentemente expuestos a la progresión y recurrencia de la microangiopatía trombótica sistémica (supervivencia en diálisis < 40 %)
� Trasplante renal; alta tasa de recidiva y pérdida del injerto con pobre respuesta a tratamiento
• Centros especializados con servicios de Nefrología, Cuidados intensivos con experiencia en diálisis y plasmaféresisdiálisis y plasmaféresis.
•• Recomendaciones Generales:Recomendaciones Generales:• Coontraindicada infusión de plaquetas por riesgo de empeoramiento de la microangiopatía trombótica excepto
- Procedimiento dificultoso en niños- Volumen de plasma limitado para evitar complicaciones por sobrecarga, puede ser insuficiente para reponer niveles plasmáticos de reguladores de complemento- Niveles de inhibidores del complemento variables en la población general
RIESGOS DE LA PLASMATERAPIA
- Niveles de inhibidores del complemento variables en la población generaly por tanto en los donantes de plasma- Respuesta variable- 30-50 % de los pacientes progresan a fallo renal
-Complicaciones del acceso vascular-Problemas de coagulación-Reacciones por sensibilización al plasma-Riesgo de infecciones víricas
Eculizumab
2- Tratamiento de SHUa mediante inhibición selectiva de C5
Pro
xim
al C3aC3aC3C3
Complejo de ataque a membranas
Pro
xim
alTe
rmin
al C5aC5a
C5bC5b--99C5bC5b
C3bC3b
C5C5
Eculizumab
� Es más eficaz que la terapia plasmática en la prevención y tratamientode los episoidos de SHU atípico� Es la primera linea de tratamiento del SHUa en niños desde el primerepisodio de SHUa
Recomendaciones del grupo de expertoscoordinado por J. Zuber, F. Fakhouir, C. Loirat y V.Fremeaux-Bacchi. Paris, 19 marzo 2011
episodio de SHUa� En adultos con diagnóstico de certeza de SHUa, puede ser la primera opciónde tratamiento aunque la plasmaterapia precoz debe establecerse durante elproceso diagnóstico� Los pacientes con resistencia o dependencia de plasmaterapia deberíanrecibir eculizumab. La precocidad del tratamiento se relaciona con la recuperaciónde la función renal� Los candidatos a trasplante renal con riesgo genéticamente determinadodeberían recibir eculizumab profiláctico especialmente si el riesgo de recidiva es elevado
Tratamiento con Eculizumab en SHUaTratamiento con Eculizumab en SHUaCaso 1: SHUa RecurrenteCaso 1: SHUa Recurrente
• Niña de 6 ½ años edad • Remitida a los 3 años y 10 meses en la 2ª recidiva de
SHUa (noviembre 2010)• Diagnosticada en otro centro SHUa a los 15 meses
- Riesgo general de recurrencia de la enfermedad 50 %Hasta 80-90 % en determinadas mutaciones
- Riesgo de perdida del injerto por recidiva 80-90 %
- Riesgo de fallo primario del injerto por trombosis arterial
3- TRASPLANTE RENAL
--Trasplante hepatorrenal combinado:Trasplante hepatorrenal combinado: elevada morbimortalidad en las primeras experiencias en niños. Con plasmaterapia intensiva mortalidad operatoria 14 %.
--Trasplante renal de donante vivo: Trasplante renal de donante vivo: No recomendado en pacientes con SHU con mutaciones en FH,FI, FB y C3, cuestionable en pacientes con SHU Inexplicable y en debate en pacientes con mutaciones MCP.
Supervivencia renal en SHUa postrasplanteSupervivencia renal en SHUa postrasplante
Le Quintrec M. Am J Transplant 2012
Efecto de plasmaféresis sobre supervivencia renalEfecto de plasmaféresis sobre supervivencia renal
TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN TRASPLANTE RENALTRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN TRASPLANTE RENALCaso 2: SHUa y TR Caso 2: SHUa y TR
• Niño de 9 años edad actual• SHUa manifestado a los 3 años:
– Insuficiencia renal oligúrica, anemia, trombopenia e hipertensión arterial.
– Inicia hemodiálisis manteniendo anemia a pesar de repetidas transfusiones y enfermedad activa con crisis hemolíticas, dolor transfusiones y enfermedad activa con crisis hemolíticas, dolor abdominal, parestesias y grave HTA de difícil control (hemodiálisis diaria y 5 fármacos).
– Se realizó nefrectomía bilateral al tercer mes por tres crisis hipertensivas con edema agudo de pulmón sin éxito, presentando dos crisis más (última a los 2 ½ años de evolución) con crisis convulsiva y parada cardiorrespiratoria.
Crisis HTA ICHVI concentrica
SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)
Nicardipino
Labetalol
Doxasozina
Captopril
Minoxidil
Nicardipino
Labetalol
3 años 3 años 3meses
3 años 4meses
5 años 6 años 7 años
Crisis hemolíticas
Crisis HTA EAP
HVI concentrica
HEMODIÁLISIS
• Gen híbrido CFH-CFHRI en alelo materno. Haplotipo de riesgo heredado del padre.
SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)
• Alto riesgo de recidiva y morbi-mortalidad de trasplante renal (TR) y hepatorrenal
• A los 7 años de edad (septiembre 2010) se realiza TR de donante fallecido con Eculizumab profiláctico pre y postrasplante sin plasmaféresis.
E. Román y col. Ped Nephrol 2013
aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene
Eculizumab long-term therapy for pediatric renal transplant in aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene. Elena Román-Ortiz, Santiago Mendizabal Oteiza, Sheila Pinto, Margarita López-Trascasa, Pilar Sánchez-Corral, Santiago Rodríguez de Cordoba. Ped Nephrol 2013. DOI 10.1007/s00467-013-2591-8
TRASPLANTE RENAL EN SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)
Creatinina plasmática mg/dl
3
4
5
6
7
8
9
10
Eculizumab 600 mg 6 horas pretrasplante, primeras 24 horas, semanal x 4600 mg quincenal x 24 meses900 mg quincenal actual
Cons• Enfermedad poco conocida entre profesionales sanitarios dificulta el
diagnóstico precoz)• Tratamiento hospitalario de alto coste• Tratamiento indefenido /anticipado en trasplante renal por definir• Marcadores sensibles de actividad de enfermedad no disponibles en la
práctica clínica
Pros• Avances en el conocimiento de a enfermedad: • Avances en el conocimiento de a enfermedad: • Estudios Multicentricos, Registro Multinacional Multicéntrico de
pacientes con SHUa• European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases• Grupo de trabajo Español sobre SHUa• Subcomité Eculizumab HPN y SHU: Directrices y criterios clínicos de
Eculizumab en el tratamiento de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico primario en el ámbito de la Agencia Valenciana de Salud.
• Asociación de pacientes y familiares con SHUa ASHUA
J Am Soc Nephrol 24: 475-486, 2013
Avances en el conocimiento de la evolución y pronósticoAvances en el conocimiento de la evolución y pronóstico
795 pacientes
Mutaciones aisladas 41 %Combinadas 3%
SHUa. Impacto del número de haplotipos de riesgo en pacientes con SHUa. Impacto del número de haplotipos de riesgo en pacientes con mutaciones aisladas y combinadas en la penetrancia de la enfermedadmutaciones aisladas y combinadas en la penetrancia de la enfermedad
- Ac monoclonal humanizado Eculizumab- AntiC5 recombinante humano (ensayo preclínico)- Concentrado CFH derivado de plasma humano
Extensión de los conocimientos sobre la enfermedad Extensión de los conocimientos sobre la enfermedad al manejo y tratamiento de otras enfermedades:al manejo y tratamiento de otras enfermedades:
– Microangiopatías trombóticas secundarias
– Enfermedades glomerulares (GNC3)– PTT– Rechazo en trasplante renal
• El diagnóstico es clínico excluyendo STEC, SHU secundario y deficiencia de ADAMTS13
• No requiere biopsia renal ni identificación de la mutación genética
Los criterios de diagnóstico de SHUa y tratamiento han de establecerse lo antes posible.
Vascular_I.jpg?title=HUS+Vascular+I
� Estudio molecular y genético de complemento en todos los pacientes
1 Centro de Investigaciones Biológicas CSIC, CIBERER U738, Madrid.
Estudio molecular y genético de complemento
Santiago Rodríguez de Córdoba1
Margarita López-Trascasa2
Pilar Sánchez-Corral3
1 Centro de Investigaciones Biológicas CSIC, CIBERER U738, Madrid.2 Unidad de Inmunología, 3 Unidad de Investigación, CIBERER U754Hospital Universitario La Paz, Madrid