SNC 1

Fármacos que afectan el sistema nervioso central

Objetivo temáticoDescribir la farmacodinamia, farmacocinética,

indicaciones, efectos adversos y contraindicaciones de los fármacos que actúan en el sistema nervioso central:

– Estados de vigilia y sueño,

– Estados de ánimo y el comportamiento,

– Movimientos anormales y

– Farmacodependencia

Contenido temático …continuación

Neurotransmisores: - Aminoácidos: GABA, GLICINA, GLUTAMATO- ACETILCOLINA- Aminas: NORADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA,

HISTAMINA. Receptores: GABAA, NMDA (N-metil D aspartato), ‐ ‐

colinérgicos (nicotínicos, muscarínicos), adrenérgicos (alfa 1 y 2, beta 2), dopaminérgicos, serotonérgicos, histaminérgicos.

Canales iónicos: de Na+, de Ca2+ (tipo T y dependientes de voltaje).

Contenido temático …continuación

Control farmacológico del sueño y la ansiedad: Activadores de receptores GABAA:

Benzodiazepinas ansiolíticas: BROMAZEPAM, ALPRAZOLAM, DIAZEPAM.Ataques de pánico: ALPRAZOLAMBenzodiazepinas hipnóticas: TRIAZOLAM,, CLONAZEPAM.Benzodiazepinas antiepilépticas: DIAZEPAM y CLONAZEPAM.

Control farmacológico del estado de ánimo (antidepresores):Inhibidores de la recaptura de noradrenalina y serotonina con acción

anticolinérgica: IMIPRAMINA, CLORIMIPRAMINA, AMITRIPTILINA.Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina: PAROXETINA,

SERTRALINA, CITALOPRAM, ESCITALOPRAM.Inhibidores mixtos: DULOXETINA, VENLAFAXINA.Inhibidores de la recaptura de dopamina: BUPROPIÓN.

Control farmacológico de la psicosis (antipsicóticos). Típicos (antagonistas de receptores dopaminérgicos): HALOPERIDOL,

CLOROPROMAZINA, LEVOMEPROMAZINA, PENFLURIDOL, TRIFLUPERAZINA.

Atípicos (antagonistas de receptores serotoninérgicos): RISPERIDONA, CLOZAPINA, OLANZAPINA .

Antimaníaco: LITIO, ÁCIDO VALPROICO.

La neurona a través de sus sinapsis. La sinápsis es una conexión especializada entre neuronas ó

Entre una neurona y una célula efectora casi siempre glandular o muscular.

¿Cuál es la unidad funcional del sistema nervioso?

¿Qué nombre recibe cada componente de la sinapsis?

¿Qué constituye una sinápsis química?

Ganong's Review of Medical Physiology, 24ehttp://www.accessmedicine.com/popup.aspx?aID=5368397

Por su morfología ¿Cómo se clasifican las sinapsis ?

La más común

¿Qué personajes están relacionados con el concepto de neurotransmisor?

George Oliver and Edward Schäfer's discovery of the cardiovascular action (efecto presor) of suprarenal extract. Se referían a Epinefrina

Otto Loewi Premio Nobel por: chemical transmission of nerve impulses. (Se refería a Ach)

“Receptive Substances” para Adrenalina y noradrenalina. John Newport Langley

“Concepto de Neurotransmisión”.Thomas Renton Elliot

¿Qué son los neurotransmisores?

Substancias sintetizadas en las neuronas, liberadas de las vesículas sinápticas por la estimulación nerviosa y que finalmente estimulan una respuesta biológica en el blanco postsináptico o sobre la terminal misma.

Tradicionalmente para considerar una sustancia neurotransmisor ¿Qué se requiere?

Síntesis del neurotransmisor en la terminal presináptica.Almacenamiento del neurotransmisor en las vesículas

secretorias.Liberación regulada del neurotransmisor al espacio

sináptico.Unión a receptor. Presencia de receptores específicos

para ese neurotransmisor.Destrucción o recaptura. Un medio para terminar con la

acción del neurotransmisor.

¿Qué caminos puede tomar el neurotransmisor almacenado y liberado?

En base al efecto de incremento o disminución de la transmisión neuronal ¿cómo se clasifican los

neurotransmisores?

EXCITADORES:GLUTAMATOASPARTATOACETILCOLINANORADRENALINASEROTONINADOPAMINAHISTAMINA

INHIBIDORES:GABAGLICINADOPAMINA

• Finalmente el efecto depende de la vía de señalización afectada

Por el mecanismo de señalización ¿Cómo se clasifican los receptores de los neurotransmisores ?

Ionotrópicos Metabotrópicos

Si son metabotrópicos: ¿A que proteína G están acoplados? y ¿Cómo se llevarían a cabo los procesos de excitación o inhibición?

GsGqGiGo

Sin son receptores ionotrópicos ¿cómo se llevarían a cabo los procesos de excitación e inhibición?

¿Cómo se clasifican los potenciales postsinápticos? ¿Cuál es su consecuencia sobre el potencial de acción?

¿Cuá es la evolución temporal de la neurotansmisión sobre los efectos cerebrales?

• GABA is the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. GABAergic inhibition is seen at all levels of the CNS, including the hypothalamus, hippocampus, cerebral cortex and cerebellar cortex. The activity of GABAergic neurones is decreased in generalised anxiety disorder. http://www.cnsforum.com/imagebank/item/

Neuro_path_GABA_GAD/default.aspx

¿Cuáles son las Principales vías gabaérgicas cerebrales?

VLPO= núcleo preóptico ventrolateral Ventrolateral preoptic area (VLPA):A group of GABAergic neurons in the preoptic area whose activity suppresses alertness and behavioral arousal and promotes sleep.

El daño de esta área provoca insomnio total, coma y eventualamente la muerte (ratas).

• It is synthesized in presynaptic terminals from glutamate by the action of the enzyme glutamic acid decarboxylase, stored in vesicles and released upon the arrival of an action potential.

• GABA binds to and mediates its effects via postsynaptic ionotropic GABAA receptors

¿Cómo se sintetiza GABA y cómo se lleva a cabo la neurotransmisión gabaérgica?

Two molecules of GABA (squares) bind to the GABAA receptor to allow an influx of Cl-. One molecule of GABA binds to the GABAB receptor, which couples to the -subunit of the G protein. Gi inhibits adenylyl cyclase (AC) to open a K+ channel; Go delays the opening of a Ca2+ channel. (Reproduced with permission from Bowery NG, Brown DA: The cloning of GABAB receptors. Nature 1997;386:223.)

¿Cómo se clasifican los receptores de GABA?

¿Qué fármacos modifican las funciones gabaérgicas?

• GABAA:Epilepsia: CLONAZEPAM, DIAZEPAMInsomnio: TRIAZOLAM, BROMAZEPAM, CLONAZEPAMAtaques de pánico:Ansiedad generalizada: ALPRAZOLAM, DIAZEPAMDistonías (tortícolis): Diazepam

¿En qué enfermedades se emplean fármacos que modifican al sistema gabaérgicos?

In the normal brain the prominent glutamatergic pathways are: the cortico-cortical pathways; the pathways between the thalamus and the cortex; and the extrapyramidal pathway (the projections between the cortex and striatum). Other glutamate projections exist between the cortex, substantia nigra, subthalmic nucleus and pallidum. Glutamate-containing neuronal terminals are ubiquitous in the central nervous system and their importance in mental activity and neurotransmission is considerable.

http://www.cnsforum.com/imagebank/item/Neuro_path_GLUT/default.aspx

¿Cuáles son las Principales vías glutamatérgicas cerebrales?

http://www.accessmedicine.com/popup.aspx?aID=5368609&searchStr=glutamatergic%20neurotransmission

¿Cómo se lleva a cabo la neurotransmisión glutamatérgica?

http://www.accessmedicine.com/popup.aspx?aID=55823997

¿Cómo se sintetiza glutamato?

http://www.accessmedicine.com/popup.aspx?aID=56261129

¿Cómo se clasifican los receptores a glutamato?

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091305711002747

¿Cuál es la consecuencia de la excitotoxicidad por glutamato?

http://www.accessmedicine.com/popup.aspx?aID=16662856&searchStr=glutamate

¿Qué fármacos modifican las funciones glutamatérgicas?

Memantina

http://www.cnsforum.com/imagebank/item/hrl_rcpt_sys_NMDA_antag/default.aspx

Bitopertina: antagonista de glicina, modulador de la neurotransmisión glutamaérgica

Riluzol

¿Qué utilidad tienen los fármacos glutamatérgicos ó antiglutamatérgicos?

• Memantina: ayuda en el control de la enfermedad de Alzheimer.

• Bitopertina: los 1os ensayos clínicos de fase III, reportan control de los síntomas positivos de la esquizofrenia (potenciador cuando antipsicóticos no son suficientes).

• Riluzol: esclerosis lateral amiotrófica.

D) Cholinergic neurons in the basal forebrain complex project to the hippocampus and the neocortex and those in the pontomesencephalotegmental cholinergic complex project to the dorsal thalamus and the forebrain.

¿Cuáles son las Principales vías colinérgicas cerebrales?

LDT=Núcleo tegmental laterodorsalPPT= Núcleo tegmental pedúnculopontino

Acetilcolina: uno de los neurotransmisores más importantes en el despertar

Dos grupos de neuronas colinérgicas se localizan en el puente y núcleos basales. Cuando se estimulan producen desincronización cortical

Receptores colinérgicos cerebrales

• Muscarínicos (cerebro medio, médula oblonga, puente)

• Nicotínicos (sustancia nigra, locus cerúleos y septum).

• Ambos: cuerpo estriado, corteza, hipocampo, tálamo, hipotálamo y cerebelo.

Receptores colinérgicos cerebrales

http://www.cnsforum.com/imagebank/section/Dementia_Cholinergic/default.aspx

M1: receptor colinérgio cerebral más abundante para ACh.

http://www.cnsforum.com/imagebank/section/Dementia_Cholinergic/default.aspx

• Cuando un agonista acetilcolina activa el receptor se inician los mecanismos de señalización que finalmente dan lugar a la apertura de canales de potasio y la propagación de un impulso nervioso.

The nicotinic acetylcholine receptor is one of the main mediators of neurotransmission.

http://www.cnsforum.com/imagebank/section/Dementia_Cholinergic/default.aspx

Receptor activado por dos moléculas de ACh, es un canal ionico con compuerta de ligando que permite la entrada de los iones sodio.

¿Cómo se sintetiza acetilcolina y se lleva a cabo la neurotransmisión colinérgica?

Neurotransmisión colinérgica

Gi

GsGqGiGo

¿Qué fármacos modifican las funciones colinérgicas?

Antagonistas colinérgicos: BIPERIDEN, trihexifenidilo.

Neuroprotectores: RIVASTIGMINA, galantamina.

¿En qué enfermedades y que fármacos colinérgicos o anticolinérgicos se emplean?

• La enfermedad de Alzheimer se asocia con una disminución de todas las neuronas colinérgicas en las áreas subcorticales, reduciendo la biodisponibilidad de acetilcolina. RIVASTIGMINA, galantamina.

• El sistema extrapiramidal incrementa actividad de tipo colinérgica debido a la falta de actividad dopaminérgica. Situación que se manifiesta en la enfermedad de Parkinson y en el parkinsonismo secundario a medicamentos. BIPERIDEN, trihexifenidilo.

http://www.accessmedicine.com/popup.aspx?aID=5368477

¿En qué enfermedades y que fármacos colinérgicos o anticolinérgicos se emplean?

B) Serotonergic neurons in the raphé nuclei project to the hypothalamus, limbic system, neocortex, cerebellum, and spinal cord.

¿Cuáles son las Principales vías serotoninérgicas cerebrales?

Raphé: Raphe nucleus:A group of nuclei located in the reticular formation of the medulla, pons, and midbrain, situated along the midline.

Serotonina (5-HT): casi todas se encuentra en el núcleo se encuentran en el nucleo del rafé (comisura).

Sirve para facilitar la detección y respuesta ante estímulos externos y están relacionados con el sueño y la vigilia.Su principal función es la de liberar serotonina al resto del cerebro.

Otras: control del apetito, conducta, alucinaciones, conductas estereotipadas, percepción del dolor, vómito

¿Cómo se sintetiza y cómo se lleva a cabo la neurotransmisión serotoninérgica?

http://journals.psychiatryonline.org/data/Books/scha4/scha4_c001f003.gif

¿Cuáles son los receptores serotoninérgicos?

¿Qué fármacos modifican las funciones serotoninérgicas?

Depresión: Inhibidores de la recaptura de noradrenalina y serotonina con acción anticolinérgica: IMIPRAMINA, CLORIMIPRAMINA, AMITRIPTILINA. Inhibidores de la recaptura de serotonina :FLUOXETINA, PAROXETINA, SERTRALINA, CITALOPRAM, ESCITALOPRAM. Inhibidores mixtos: DULOXETINA, VENLAFAXINA.

Migraña: sumatriptanNáusea y vómito: ondansetrón Antipsicóticos atípicos: RISPERIDONA, CLOZAPINA,

OLANZAPINA

¿En que enfermedades y que fármacos serotoninérgicos o antiserotoninérgicos se emplean?

C) Dopaminergic neurons in the substantia nigra project to the striatum and those in the ventral tegmental area of the midbrain project to the prefrontal cortex the limbic system.

¿Cuáles son las Principales vías dopaminérgicas cerebrales?

¿Cómo se sintetiza y cómo se lleva a cabo la neurotransmisión dopaminérgica?

¿Cuáles son los receptores dopaminérgicos?

¿En que enfermedades y qué fármacos modifican el sistema dopaminérgico?

Parkinson: levodopa-carbidopa, bromocriptinaPsicosis-esquizofrenia: Típicos (antagonistas de

receptores dopaminérgicos): HALOPERIDOL, CLOROPROMAZINA, LEVOMEPROMAZINA, PENFLURIDOL, TRIFLUPERAZINA.

Vómito: metoclopramidaDepresión: Inhibidores de la recaptura de dopamina:

BUPROPIÓN.

A) Noradrenergic neurons in the locus coeruleus innervate the spinal cord, cerebellum, several nuclei of the hypothalamus, thalamus, basal telencephalon, and neocortex.

¿Cuáles son las Principales vías adrenérgicas cerebrales?

LC: locus ceruleos

La norepinefrina: Neuronas noradrenérgicas situadas en el puente (cerca del piso del cuarto ventrículo), participan en el despertar y en el estado de alerta.

Ganong's Review of Medical Physiology, 24e. http://www.facmed.unam.mx/bmnd/dirijo_gbc.php?bib_vv=24

¿Cómo se sintetiza y cómo se lleva a cabo la neurotransmisión noradrenérgica?

¿Cómo se sintetiza y cómo se lleva a cabo la neurotransmisión noradrenérgica?

¿En que enfermedades y qué fármacos adrenérgicos y antiadrenérgicos se emplean?

Depresión: Inhibidores de la recaptura de noradrenalina y serotonina con acción anticolinérgica: IMIPRAMINA, CLORIMIPRAMINA, AMITRIPTILINA. Inhibidores mixtos: DULOXETINA,VENLAFAXINA.

Farmacodependencia Anorexigénicos: anfetaminas, cocaína

Benarroch E. Neurology 2010;75:1472-1479

¿Cuáles son las Principales vías adrenérgicas cerebrales?

Benarroch E. Neurology 2010;75:1472-1479

¿Cómo se sintetiza y cómo se lleva a cabo la neurotransmisión histaminérgica?

¿Cuáles son los receptores histaminérgicos?

When a person smokes marijuana, the active ingredient, cannabinoids or THC, travels quickly to the brain. Point to the areas where THC (magenta) concentrates. The VTA, nucleus accumbens, caudate nucleus, hippocampus, and cerebellum are highlighted. THC binds to THC receptors that are concentrated in areas within the reward system as well as these other areas. Indicate that the action of THC in the hippocampus explains its ability to interfere with memory and actions in the cerebellum are responsible for its ability to cause incoordination and loss of balance.

http://www.drugabuse.gov/publications/teaching-packets/brain-actions-cocaine-opiates-marijuana/section-iii-introduction-to-drugs-abuse-cocaine-opia-10

http://www.nature.com/nrc/journal/v3/n10/box/nrc1188_BX1.html

Endogenous cannabinoid system is its role in brain neuromodulation. Postsynaptic neurons synthesize membrane-bound endocannabinoid precursors and cleave them to release active endocannabinoids following an increase of cytosolic free Ca2+ concentrations: for example, after binding of neurotransmitters (NTs) to their IONOTROPIC (iR) or METABOTROPIC (mR) receptors. Endocannabinoids subsequently act as retrograde messengers by binding to presynaptic CB1 cannabinoid receptors, which are coupled to the inhibition of voltage-sensitive Ca2+ channels and the activation of K+ channels. This blunts membrane depolarization and exocytosis, thereby inhibiting the release of NTs such as glutamate, dopamine and -aminobutyric acid (GABA) and affecting, in turn, processes such as learning, movement and memory, respectively. The endogenous cannabinoid system might also exert modulatory functions outside the brain, both in the peripheral nervous system and in extraneural sites, controlling processes such as peripheral pain, vascular tone, INTRAOCULAR PRESSURE and immune function.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2647947/

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00144.x/full

¿En que enfermedades se emplean fármacos canabinoides?

Cuando la histamina se une a los receptores H1, éste activa a una proteína Gq que genera fosfatidilinositol y activación del factor de transcripción cFOS, resultando en vigilia, alerta y actitudes pro-cognitivas http://www.cnsspectrums.com/aspx/

article_pf.aspx?articleid=1916

TMN= núcleo tuberulomamilar. A nucleus in the ventral posterior hypothalamus, just rostral to the mammillary bodies; contains histaminergic neurons involved in cortical activation and behavioral arousal.

Histamine:A neurotransmitter implicated in control of wakefulness and arousal; a compound synthesized from histidine, an amino acid.

Antihistamines block H1 receptors and promote drowsiness.

Caso clínico• Six months before presentation, a 35-year-old single

woman began to complain that she occasionally saw double when watching television. The double vision often disappeared after she had some bed rest. Subsequently, she felt that her eyelids tended to droop during reading, but after a good night's rest she felt normal again. Her physician referred her to a specialty clinic.At the clinic, the woman said that she tired easily and her jaw muscles became fatigued at the end of a meal. No sensory deficits were found. A preliminary diagnosis was made and some tests were performed to confirm the diagnosis.What is the differential diagnosis? Which diagnostic procedures, if any, would be useful? What is the most likely diagnosis?

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569733910701089

http://www.drugabuse.gov/sites/default/files/rrmarijuana.pdf