skenario thalasemia

SKENARIO A

A 5 years old boy came to the hospital with complaint of pale and abdominal discomfort. He

lives in Muara Enim. He has been already hospitalized three times before (2008, 2009) in Muara

Enim General Hospital and always got blood transfusion. His younger brother, 3 years old, looks

taller than him. His uncle was died when he was 14 years old due to the similar disease like him.

Physical examination:

Compos mentis, anemis (+), wide epicantus, prominent upper jaw, HR: 94x/mnt, RR: 27x/mnt,

TD: 100/70 mmHg, Temp: 36.7 °C. Heart and lung: within normal limit. Abdomen: Hepatic

enlargement ¼ x ¼, Spleen: Schoeffner II, Extremities: pallor palm of hand. Others: normal.

Laboratory:

Hb: 6 gr/dL, Ret: 2.4%, leucocyte: 8x109/lt, thrombocyte: 220x109/lt, diff.count: 0/0/36/48/14/2,

blood film: anisocytosis, poikylocytosis, hypochrome, target cell (+); MCV: 60 fl, MCH: 27.4

pg, MCHC: 28 gr/dL, SI within normal limit, TIBC within normal limit, serum Ferritin within

normal limit.

I. Klarifikasi Istilah

1. Pale: pucat

2. Abdominal distention: peregangan abdomen

3. Blood transfusion: pemasukan darah lengkap atau komponen darah secara langsung

ke dalam aliran darah

4. Anemis: penurunan di bawah normal dalam jumlah eritrosit, banyaknya hemoglobin,

atau volume sel darah merah dalam darah

5. Wide epicanthus: lipatan kulit vertical pada sisi nasal (kadang-kadang menutupi

kantus sebelah dalam) yang lebar

6. Prominent upper jaw: rahang atas yang lebih menonjol

7. Pallor palm of hand: telapak tangan yang pucat

8. Anisocytosis: adanya eritrosit di dalam darah yang menunjukkan variasi ukuran yang

besar sekali

9. Poikylocytosis: adanya eritrosit dengan keragaman bentuk yang abnormal di dalam

darah

1

10. Hypochrome: penurunan hemoglobin dalam eritrosit sehingga warnanya menjadi

pucat abnormal

11. Target cell: eritrosit yang tipis abnormal di mana bila diwarnai menunjukkan pusat

gelap dan cincin hemoglobin perifer, dipisahkan oleh suatu cincin pucat tak terwarnai

yang mengandung lebih sedikit hemoglobin

II. Identifikasi Masalah

1. Anak laki-laki 5 tahun datang ke rumah sakit dengan keluhan utama pucat dan

distensi abdominal.

2. Dia pernah dirawat tiga kali di Rumah Sakit Muara Enim dan mendapat transfuse

darah.

3. Adiknya berusia 3 tahun lebih tinggi dari dia.

4. Pamannya meninggal ketika berusia 14 tahun.

5. Pem fisik :

Compos mentis, anemis (+), wide epicantus, prominent upper jaw, HR: 94x/mnt, RR:

27x/mnt, TD: 100/70 mmHg, Temp: 36.7 °C. Heart and lung: within normal limit.

Abdomen: Hepatic enlargement ¼ x ¼, Spleen: Schoeffner II, Extremities: pallor

palm of hand. Others: normal.

6. Pemeriksaan laboratorium:

Hb: 6 gr/dL, Ret: 2.4%, leucocyte: 8x109/lt, thrombocyte: 220x109/lt, diff.count:

0/0/36/48/14/2, blood film: anisocytosis, poikylocytosis, hypochrome, target cell (+);

MCV: 60 fl, MCH: 27.4 pg, MCHC: 28 gr/dL, SI within normal limit, TIBC within

normal limit, serum Ferritin within normal limit.

III. Analisis Masalah

1. Apa penyebab dan bagaimana mekanisme keluhan utama ?

2. Mengapa dia selalu mendapat transfuse darah ?

3. Apa hubungan tempat tinggal dengan penyakit yang dideritanya?

4. Apa hubungan pemberian transfuse darah berkali-kali dengan progresifitas

penyakit ?

5. Bagaimana sintesis Hb normal dan metabolism besi ?

6. Mengapa dia lebih kecil daripada adiknya ?

7. Bagaimana hubungan genetic dengan penyakitnya ?

2

8. Bagaimana interpretasi pemeriksaan fisik?

9. Apa diagnosis banding (DD)?

10. Bagaimana interpretasi pemeriksaan laboratorium?

11. Bagaimana cara mendiagnosis dan apa diagnosis kerjanya (WD)?

12. Apa etiologi, bagaimana epidemiologi, dan faktor risiko penyakit pasien ini?

13. Bagaimana patofisiologi dari penyakit ini?

14. Bagaimana penatalaksanaan, follow up, dan pencegahan penyakit ini?

15. Bagaimana prognosis kasus ini, apa saja komplikasi yang mungkin terjadi, apa KDU

kasus ini?

IV. Hipotesis

Seorang anak laki-laki berusia 5 tahun mengalami anemia hipokromik mikrositer karena

menderita thalasemia mayor.

V. Kerangka Konsep

3

VI. Sintesis

Anamnesis :

1. Pucat

Warna merah dari darah manusia disebabkan oleh hemoglobin yang terdapat di

dalam sel darah merah. Hemoglobin terdiri atas zat besi dan protein yang dibentuk

oleh rantai globin alpha dan rantai globin beta. Pada penderita thalassemia beta,

produksi rantai globin beta tidak ada tau berkurang. Sehingga hemoglobin yang

dibentuk berkurang. Selain itu berkurangnya rantai globin beta mengakitbatkan

rantai globin alfa berlebihan dan akan saling mengikat membentuk suatu benda

yang menyebabkan sel darah merah mudah rusak. Berkurangnya produksi

hemoglobin dan mudah rusaknya sel darah merah mengakibatkan penderita menjadi

pucat atau anemia atau kadar Hbnya rendah.

4

♂, 5 tahun

Keluhan: pucat, distensi abdomen

Anamnesis:Tinggal di Muara Enim, riwayat msk RS 3x, riwayat transfusi darah terus menerus, riwayat keluarga: adik lelakinya, 3 thn,lebih tinggi darinya, pamannya meninggal saat berusia 14 tahun karena penyakit yang sama dengannya

Pemeriksaan Fisik:Anemis, wide epicanthus, prominent upper jaw, ↑RR, hepatosplenomegali, pallor palm of hand

Pemeriksaan lab: anemia hipokromik-mikrositer, anisocytosis, poikylocytosis, target cell (+)

WD: thalassemia mayor

Pada kasus ini, secara umum dapat dilihat mekanisme pucat sebagai berikut:

Kelainan genetik (delesi pada gen yang mengkode protein globin di kromosom 11

atau 16) Tidak terbentuknya salah satu atau kedua rantai globin Rantai β tidak

terbentuk peningkatan relative rantai α rantai α berikatan dengan rantai γ

membentuk HbF (α2γ2) peningkatan HbF mengendap di membran (Heinz

bodies) RBC mudah dihancurkan Penurunan jumlah hemoglobin

(oksigenasi ke perifer berkurang) pucat

2. Distensi Abdominal

Distensi abdomen terjadi karena adanya penumpukan cairan, udara atau karena ada

massa dan organomegaly pada rongga abdomen. Pada penderita thalassemia, distensi

abdomen terjadi karena pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegaly).

Limpa berfungsi membersihkan sel darah yang sudah rusak. Pada penderita

thalassemia, sel darah merah yang rusak sangat berlebihan sehingga kerja limpa sangat

berat. Akibatnya limpa menjadi membengkak. Selain itu tugas limpa lebih diperberat

untuk memproduksi sel darah merah lebih banyak.

Pada kasus ini, secara umum dapat dilihat mekanisme distensi abdomen sebagai

berikut:

Kelainan genetik (delesi pada gen yang mengkode protein globin di kromosom

11 atau 16) Tidak terbentuknya salah satu atau kedua rantai globin Rantai β tidak

terbentuk peningkatan relative rantai α rantai α berikatan dengan rantai γ

membentuk HbF (α2γ2) peningkatan HbF mengendap di membran (Heinz bodies)

RBC mudah dihancurkan (di hati, limpa, dan sistem retikuloendotelial lain)

peningkatan kerja hati dan limpa hepatosplenomegali distensi abdomen

3. Pemberian transfuse darah

Transfusi darah adalah pemindahan darah atau suatu komponen darah dari seseorang

(donor) kepada orang lain (resipien).

Indikasi transfusi darah dan komponen-konponennya adalah :

1. Anemia pada perdarahan akut setelah didahului penggantian volume dengan cairan.

5

2. Anemia kronis jika Hb tidak dapat ditingkatkan dengan cara lain.

3. Gangguan pembekuan darah karena defisiensi komponen.

4. Plasma loss atau hipoalbuminemia jika tidak dapat lagi diberikan plasma subtitute

atau larutan albumin.

5. Penurunan kadar Hb disertai gangguan hemodinamik

Jenis-jenis transfusi darah

a. Darah lengkap (whole blood)

Berguna untuk meningkatkan jumlah sel darah merah dan volume plasma dalam waktu

yang bersamaan, misal pada perdarahan aktif dengan kehilangan darah lebih dari 25 -

35 % volume darah total.

b. Sel darah merah pekat (packed red cell)

Digunakan untuk meningkatkkan sel darh merah pada pasien yang menunjukkan gejala

anemia, misal pada pasien gagal ginjal dan keganasan.

c. Sel darah merah pekat dengan sedikit leukosit (packed red blood cell leucocyte

reduced)

Digunakan untuk meningkatkan jumlah RBC pada pasien yang sering

mendapat/tergantung pada transfusi darah dan pada mereka yang mendapat reaksi

transfusi panas dan reaksi alergi yang berulang.

d. Sel darah merah pekat cuci (packed red blood cell washed)

Pada orang dewasa komponen ini dipakai untuk mencegah reaksi alergi yang berat atau

alergi yang berulang.

e. Sel darah merah pekat beku yang dicuci (packed red blood cell frozen)

Hanya digunakan untuk menyaimpan darah langka.

f. Trombosit pekat (concentrate platelets)

6

Diindikasikan pada kasus perdarahan karena trombositopenia atau trombositopati

congenital/didapat. Juga diindikasikan untuk mereka selama operasi atau prosedur

invasive dengan trombosit < 50.000/Ul

g. Trombosit dengan sedikit leukosit (platelets leukocytes reduced)

Digunakan untuk pencegahan terjadinya alloimunisasi terhadap HLA, terutama pada

pasien yang menerima kemotrrapi jangka panjang.

h. Plasma segar beku (fresh frozen plasma)

Dipakai untuk pasien denagn gangguan proses pembekuan pembekuan bila tidak

tersedia faktor pembekuan pekat atau kriopresipitat, misalnya pada defisiensi faktor

pembekuan multiple.

Manfaat dan dampak dari tranfusi darah

Manfaat transfusi darah:

a. mengganti cairan plasma yang hilang karena perdarahan akut

b. mengatasi anemia

c. mempertahankan kadar Hb tidak turun di bawah 10 gr% pada pasien thalassemia.

d. meningkatkan kemampuan darah dalam mengangkut oksigen

e. memperbaiki volume darah tubuh

f. memperbaiki kekebalan

g. memperbaiki masalah pembekuan.

Dampak transfusi darah:

a. Komplikasi dini

1) Reaksi hemolitik

Reaksi ini terjadi karena destruksi sel darah merah yang inkompatibel.

Reaksi hemoliik juga dapat terjadi karena transfusi eritrosit yang rusak akibat

paparan dekstrose 5%, injeksi air ke sirkulasi, transfuse darah yang lisis, transfuse

darah dengan pemanasan berlebihan, transfuse darah beku, transfuse denagn

darah yang terinfeksi, transfuse darah dengan tekanan tinggi.

2) Reaksi alergi terhadap leukosit, trombosit, atau protein

7

Renjatan anafilaktik terjadi 1 pada 20.000 transfusi. Reaksi alergi ringan yang

menyerupai urtikaria timbul pada 3% transfusi. Reaksi anafilaktik yang berat

terjadi akibat interaksi antara IgA pada darah donor dengan anti-IgA spesifik

pada plasma resipien.

3) Reaksi pirogenik

Peningkatan suhu tubuh dapat disebabkan oleh antibody leukosit, antibodi

trombosit, atau senyawa pirogen.

4) Kelebihan beban sirkulasi

5) Emboli udara

6) Hiperkalemia

7) Kelainan pembekuan

8) Cedera paru akut yang berhubungan dengan transfusi (transfusion related acute

lung injury, TRALI)

Kondisi ini adalah suatu diagnosis klinik berupa manifestasi hipoksemia akut dan

edema pulmoner, bilateral yang terjadi 6 jam setelah transfuse. Manifestasi klinis

yang ditemui adalah dispnea, takipnea, demam, takikardi, dan leucopenia akut

sementara. Angka kejadiannya adalah sekitar 1 dari 1.200-25.000 transfusi.

b. Komplikasi lanjut

1) Transmisi penyakit

Virus (Hepatitis A, B, C, HIV, CMV)

Bakteri (Treponema pallidum, Brucella, Salmonella)

Parasit (malaria, toxoplasma, mikrofilaria)

2) Kelebihan timbunan besi akibat transfuse

3) Sensitisasi imun

4. Adik laki-laki A yang berumur 3 tahun lebih tinggi dibandingkan dengan A.

Hambatan pertumbuhan terjadi akibat:

a. Pada pasien thalasemia, terjadi destruksi dini eritrosit sehingga sumsum tulang merah

berkompensasi dengan cara meningkatkan eritropoiesis. Sumsum tulang merah

terdapat di tulang pipih seperti os maxilla, os frontal, dan os parietal. Hal ini

8

mengakibatkan tulang-tulang tersebut mengalami penonjolan dan pelebaran. Namun,

destruksi dini sel darah merah terus berlanjut sehingga sumsum tulang putih yang

normalnya berfungsi untuk membangun bentuk tubuh dan pertumbuhan berubah

fungsi menjadi sumsum tulang merah yang menghasilkan eritrosit. Sumsum tulang

putih terdapat pada tulang-tulang panjang seperti os tibia, os fibula, os femur, os

radius, dan os ulna. Perubahan fungsi tulang-tulang ini dari pembangun tubuh

menjadi pembentuk eritrosit mengakibatkan terhambatnya pertumbuhan A.

b. Massa jaringan eritropetik yang membesar tetapi inefektif bisa menghabiskan nutrient

sehingga menyebabkan retardasi pertumbuhan (Patologi Robbins-Kumar volume 2

hal. 454).

c. Penimbunan besi pada pasien thalassemia dapat merusak organ endokrin sehingga

terjadi kegagalan pertumbuhan dan gangguan pubertas.

Pemeriksaan Fisik :

1. Interpretasi pemeriksaan fisik

Pemeriksaan Kasus Nilai Normal InterpretasiKeadaan umum:- Kesadaran

- Anemis

- Morfologi wajah

Compos mentis

+

Wide epicanthus prominent upper-jaw

Compos mentis

-

Normal

Normal

Pucat

Ekspansi massif sumsum tulang wajah

Vital sign:- HR

- RR

- TD

- Temp

92 x/menit

26 x/menit

100/80 mm/Hg

36,8˚C

65-110

20-25

95-110/60-75

36,5-37,5

Normal

Normal

Normal

NormalHeart and lung Within normal

limitNormal Normal

Abdomen:- Hepar Enlargement ¼ x

¼- Hepatomegali

9

- Spleen Schoeffner II - SplenomegaliEkstremitas:- Telapak

tanganPucat Kemerahan Anemia

2. Mekanisme pemeriksaan fisik (hubungan dengan gejala pasien)

Keadaan umum anemis:

defek gen produksi globin terganggu hemoglobin ↓ eritropoiesis berjalan tidak

efektif eritrosit lebih rapuh-usia memendek hemolitik dari eritosit jumlah

eritrosit ↓ suplai ke perifer menurun anemia

Wide epicanthus lipatan vertical pada sisi nasal

yang melebar

Prominent upper jaw penonjolan rahang atas

Mekanismenya:

Anemia hemolitik produksi eritrosit ditingkatkan

tulang wajah, tulang panjang kembali memproduksi sel

darah merah hiperplasia sumsum tulang bentuk

tulang berubah

Hepatic enlargement ¼ x ¼ dan spleen schoeffner II

Mekanismenya:

Eritrosit abnormal membran eritrosit lebih rapuh hemolisis meningkat

hemoglobin bebas yang meningkat diambil oleh hati dan limpa hepatosplenomegali

distensi abdomen

Diagnosis banding

Thallasemia Anemia Anemia

10

-Mayor Defisiensi Besi Sideroblastik

1. Derajat Anemia Berat Ringan-Berat Ringan-Berat

2. MCV ↓ ↓ N/↓

3. MCH ↓ ↓ N/↓

4. Besi Serum N/↑ ↓ <30 N/↑

5. TIBC N/↓ ↑ >360 N/↓

6. Saturasi Transferin ↑ >20% ↓<15% ↑ >20%

7. Besi Sumsum

Tulang

(+) (-) (+) dengan ring

sideroblast

8. Protoporfirin

eritrosit

N ↑ N

9. Ferritin serum ↑ >50 ↓<20 ↑ >50

10. Apusan darah:

sel target

(+) (-) (-)

Interpretasi pemeriksaan lab

Pemeriksaan Kasus Nilai normal Interpretasi

Hemoglobin

WBC

Platelet

MCV

MCH

6.0 gr/dl

8000/mm3

220.000/mm3

60

27.4

11,7-15,5 g/dl

5000-10.000 µl

150-450x103/µL

80-95 fl

27-33 pg

Thalasemia,chronic

anemia, dll

Normal

Normal

Thalasemia, anemia def.

besi, dll

Normal rendah

Thalasemia, anemia def.

11

MCHC

Retikulosit

Darah perifer

Diff. Count

Serum besi

TIBC

Serum ferritin

28 %

2.2 %

anysositosis

poikylositosis

hipokrom

target cell (+)

0/0/36/48/14/2

Normal

Normal

Normal

32-36g/dl

0.5-1,5 %

Normal (-)

Normal (-)

Normokrom

Normal (-)

0/1/4/66/25/4

50-150

250-400

50-300

besi, dll

Perdarahan/ proses

hemolitik

Ukuran RBC banyak

variasi

Bentuk RBC banyak

variasi

RBC tampak lebih pucat

RBC daerah sentral lebih

terang

Neutrofil batang >>

Infeksi bakteri/

keganasan?

Normal

Normal

Normal

Hasil Hb pasien : 6 gr/dl

Interpretasi : ↓

12

Penurunan Hb terdapat pada penderita anemia, Ca, penyakit ginjal, pemberian cairan IV

berlebihan dan penyakit Hodkins. Dapat juga diakibatkan karena obat-obatan ; Ab,

aspirin, antineoplastik, indometasin, sulfonamide, primaquin, rifampin dan trimetadin.

Hasil MCV : 60 (fl)

Interpretasi : ↓

Penurunan MCV terdapat pada pasien anemia mikrositik def besi, keganasan, RA,

Talasemia, anemia sel sabit, HbC, keracunan timah dan radiasi.

Hasil MCHC : 28 (gr/dl)

Interpretasi : ↓

Penurunan MCHC terdapat pada penderita anemia hipokromik dan talasemia.

Hasil Retikulosit : 2,4 %

Interpretasi : ↑

Peningkatan retikulosit terjadi pada anemia hemolitik, sel sabit, talasemia major,

leukemia, eritoblastosis fetalis, Hb C dan D positif, kehamilan dan kondisi pasca

perdarahan akut.

Penegakan diagnosis

a. Amanmesis

Tanyakan kepada pasien ataupun keluarganya mengenai identitas pasien, pada

kasus didapat seorang anak laki-laki berumur 4 tahun yang tinggal di Kayu Agung.

Perlu ditanyakan juga pekerjaan orang tua untuk menunjang pengobatan nantinya.

Tanyakan keluhan yang dialaminya, pada kasus mengeluh pucat dan distensi

abdomen. Lalu tanyakan juga riwayat penyakit, pada kasus A pernah dirawat di

rumah sakit umum Kayu Agung sebanyak tiga kali (2007,2008) dan selalu

mendapatkan transfusi darah.

Tanyakan juga riwayat keluarga, pada kasus adik A berusia 3 tahun terlihat lebih

tinggi dari A dan paman A meninggal pada usia 14 tahun karena penyakit yang sama

seperti yang dialami A.

13

b. Pemeriksaan fisik

Pada pemeriksaan fisik ditemukannya anemis (+), wide epicanthus prominent upper-

jaw. Pada pemeriksaan abdomen ditemukan pembesaran hati ¼ x ¼, pembesaran

limpa: schoeffner II. Pada ekstremitas : pucat pada telapak tangan. Terdapat juga

retardasi pertumbuhan. Pada kasus-kasus lain terdapat juga murmur jantung ataupun

tanda-tanda gagal jantung dan intolerance terhadap aktivitas akibat komplikasi dari

anemia yang berat. Pada pasien yang kelebihan besi akan timbul tanda-tanda

endokrinipati.

c. Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan laboratorium

Diagnosis dari talasemia dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan

darah, seperti: 

FBC (Full Blood Count)

Pemeriksaan ini akan memberikan informasi mengenai berapa jumlah sel darah

merah yang ada, berapa jumlah hemoglobin yang ada di sel darah merah, dan

ukuran serta bentuk dari sel darah merah.

Sediaan Darah Apus

Pada pemeriksaan ini darah akan diperiksa dengan mikroskop untuk melihat

jumlah dan bentuk dari sel darah merah, sel darah putih dan platelet. Selain itu

14

dapat juga dievaluasi bentuk darah, kepucatan darah, dan maturasi darah. Pada

talasemi mayor dapat dijumpai gambaran anemia mikrositik hipokrom berat

dengan persentase retikulosit tinggi disertai normoblas, sel target dan titik

basofilik.

Iron studies

Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengetahui segala aspek penggunaan dan

penyimpanan zat besi dalam tubuh. Tujuan dari pemeriksaan ini adalah untuk

membedakan apakah penyakit disebabkan oleh anemia defisiensi besi biasa atau

talasemia.

Elektroforesis hemoglobin

Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengetahui tipe dan jumlah relatif hemoglobin

yang ada dalam darah (HbA, HbF, dan HbA2).

Analisis DNA

Analisis DNA digunakan untuk mengetahui adanya mutasi pada gen yang

memproduksi rantai alpha dan beta. Pemeriksaan ini merupakan tes yang paling

efektif untuk mendiagnosa keadaan karier pada talasemia.

Pemeriksaan sitogenetik

Merupakan pemeriksaan komposisi kromosom sel, fungsi normal, dan setiap deviasi

dari yang normal. Analisis sitogenetik bisa dilakukan pada jaringan yang diambil

aspirasi dan biopsi sumsum tulang pada darah tepi jika jumlahnya meningkat, dan

pada kelenjar getah bening, hati, limpa, serta cairan amnion.

Pemeriksaan radiologis

Gambaran radiologis tulang akan memperlihatkan medulla yang lebar, korteks tipis

dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar

kadang-kadang terlihat brush appearance. Sering pula ditemukan gangguan

pneumatisasi rongga sinus paranasalis.

15

Pemeriksaan auditorik dan funduskopi secara teratur apabila telah dilakukan program

transfusi darah untuk menghindari terjadinya komplikasi akibat efek samping obat

desferioksamin diantaranya tuli nada tinggi dan kerusakan retina.

Diagnosis Kerja : Thalasemia Mayor

Definisi

Suatu kelompok anemia hemolitik congenital herediter yang diturunkan

secara autosomal, disebabkan karena kekurangan sintesis rantai polipeptid beta

yang menyusun molekul globin dalam hemoglobin.

Thalassemia adalah penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal

resesif menurut hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit

thalassemia meliputi suatu keadaan penyakit dari gelaja klinis yang paling ringan

(bentuk heterozigot) yang disebut thalassemia minor atau thalassemia trait (carrier

= pengemban sifat) hingga yang paling berat (bentuk homozigot) yang disebut

thalassemia mayor. Bentuk heterozigot diturunkan oleh salah satu orang tuanya

yang mengidap penyakit thalassemia, sedangkan bentuk homozigot diturunkan

oleh kedua orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia.

STRUKTUR DAN FUNGSI HEMOGLOBIN DAN ERITROSIT

Struktur dan bentuk

Sel darah merah normal, berbentuk lempeng bikonkaf dengan diameter rata-rata kira-kira

7,8 mikrometer dan ketebalan 2,5 mikrometer pada bagian yang paling tebal serta 1

mikrometer di bagian tengahnya. Volume rata-rata sel darah merah adalah 90 sampai 95

mikrometer kubik.

Pada pria normal, jumlah rata-rata sel darah merah per milimeter kubik adalah 5.200.000

(± 300.000) dan pada wanita normal, 4.700.000 (± 300.000).

Sel darah merah terdiri dari komponen berupa membran, sistem enzim, dan hemoglobin.

Hemoglobin inilah yang berperan dalam pengangkutan oksigen dari paru-paru ke

jaringan. Hemoglobin tersusun atas heme (gugus nitrogenosa non protein-Fe) dan globin

16

(protein dengan empat rantai polipeptida). Dengan struktur tersebut, hemoglobin dapat

mengangkut empat molekul oksigen. (Guyton, et.al, 2007)

b.      Peranan besi dalam pembentukan sel darah merah (eritropoiesis)

Pembentukan sel darah merah (eritropoiesis) terjadi di susmsum tulang dada, iga,

panggul, pangkal tulang paha, dan lengan atas. Mekanisme ringkasnya sebagai berikut:

Sel stem hematopoietik pluripoten commited stem cell (disebut juga CFU-E) diatur

penginduksi pertumbuhan, misal IL-3 memicu pertumbuhan penginduksi

diferensiasi, misal oksigen eritrosit.

Sedangkan perkembangan sel dari proeritroblas adalah sebagai berikut:

Proeritroblas eritroblas basofil eritroblas polikromatofil eritroblas ortokromatik

retikulosit eritrosit.

Besi merupakan salah satu elemen penting dalam metabolisme tubuh, terutama dalam

pembentukan sel darah merah (eritropoiesis). Selain itu juga terlibat dalam berbagai

proses di dalam sel (intraseluler) pada semua jaringan tubuh. Mitokondria mengandung

suatu sistem pengangkutan elektron dari substrat dalam sel ke mol O2 bersamaan dengan

pembentukan ATP.

Jumlah besi di dalam tubuh seseorang yang normal berkisar antara 3 – 5 g tergantung dari

jenis kelamin, berat badan dan hemoglobin. Besi di dalam tubuh terdapat dalam

hemoglobin sebanyak 1,5 – 3 g dan sisa lainnya terdapat di dalam plasma dan jaringan.

Di dalam plasma besi terikat dengan protein yang disebut transferin sebanyak 3 – 4 g.

Sedangkan di dalam jaringan berada dalam status esensial (nonavailable) dan bukan

esensial (available).

Jumlah besi yang dibutuhkan setiap hari juga tergantung dari umur, jenis kelamin, dan

berat badan. Laki-laki dewasa normal memerlukan 1 – 2 mg besi setiap hari, sedangkan

anak dalam masa pertumbuhan dan wanita dalam masa menstruasi perlu penambahan 0,5

– 1 mg dari kebutuhan normal lelaki dewasa. Wanita hamil dan menyusui memerlukan

rata-rata 3 – 4 mg besi setiap hari. (Bakta, et. al, 2006)

a.      Pembentukan hemoglobin

17

Sintesis hemoglobin mulai dalam eritroblast dan terus berlangsung sampai tingkat

normoblast.

2α-ketoglutaric acid + glisin   pirol

4 pirol                  protoporfirin

Protoporfirin+Fe                heme

4 heme +globin                 hemoglobin (Guyton, et. al, 2007).

b.      Oksigenasi jaringan

Setiap keadaan yang menyebabkan penurunan transportasi jaringan biasanya akan

meningkatkan eritropoiesis. Jadi, bila seseorang menjadi begitu anemis akibat adanya

perdarahan atau kondisi lainnya, sehingga menurunya oksigenasijaringan maka sumsum

tulang akan segera memulai produksi eritrosit.

Oksigenasi jaringan yang menurun disebabkan karena volume darah yang menurun,

anemia, hemoglobin yang menurun, penurunan kecepatan aliran darah, dan penyakit

paru-paru. (Guyton, et. al, 2007).

Sel darah merah atau lebih dikenal sebagai eritrosit memiliki fungsi utama untuk

mengangkut hemoglobin, dan seterusnya membawa oksigen dari paru-paru menuju

jaringan. Jika hemoglobin ini bebas dalam plasma, kurang lebih 3 persennya bocor

melalui membran kapiler masuk ke dalam ruang jaringan atau melalui membran

glomerolus pada ginjal terus masuk dalam saringan glomerolus setiap kali darah

melewati kapiler. Oleh karena itu, agar hemoglobin tetap berada dalam aliran darah,

maka ia harus tetap berada dalam sel darah merah. Dalam minggu-minggu pertama

kehidupan embrio, sel-sel darah merah primitif yang berinti diproduksi dalam yolk sac.

Selama pertengahan trimester masa gestasi, hepar dianggap sebagai organ utama untuk

memproduksi eritrosit, walaupun terdapat juga eritrosit dalam jumlah cukup banyak

dalam limpa dan limfonodus. Lalu selama bulan terakhir kehamilan dan sesudah lahir,

sel-sel darah merah hanya diproduksi sumsum tulang.

Pada sumsum tulang terdapat sel-sel yang disebut sel stem hemopoietik pluripoten, yang

merupakan asal dari seluruh sel-sel dalam darah sirkulasi. Sel pertama yang dapat

dikenali dari rangkaian sel darah merah adalah proeritroblas. Kemudian setelah

18

membelah beberapa kali, sel ini menjadi basofilik eritroblas pada saat ini sel

mengumpulkan sedikit sekali hemoglobin. Pada tahap selanjutnya hemoglobin menekan

nukleus sehingga menjadi kecil, tetapi masih memiliki sedikit bahan basofilik, disebut

retikulosit. Kemudian setelah bahan basofilik ini benar-benar hilang, maka terbentuklah

eritrosit matur (Guyton&Hall Fisiologi Kedokteran Edisi 9:529).

Hemoglobin terdiri dari 4 rantai polpeptida globin yang berikatan secara non-kovalen,

yang masing-masing mengandung sebuah grup heme (molekul yang mengandung Fe) dan

sebuah “oxygen binding site”. Dua pasang rantai globin yg berbeda membtk struktur

tetramerik dengan sebuah “heme moiety” di pusat (center). Molekul heme penting bagi

RBC untuk menangkap O2 diparu-paru dan membawanya keseluruh tubuh. Protein Hb

lengkap dapat membawa 4 molekul O2 sekaligus. O2 yang berikatan dengan Hb memberi

warna darah merah cerah. Konsentrasi sel-sel darah merah dalam darah pada pria normal

4,6-6,2 juta/mm3, pada perempuan 4,2-5,4 juta/mm3, pada anak-anak 4,5-5,1 juta/mm3.

Dan konsentrasi hemoglobin pada pria normal 13-18 g/dL, pada perempuan 12-16 g/dL,

pada anak-anak 11,2-16,5 g/dL (Kamus Kedokteran Dorland, edisi 29).

Dalam keadaan normal, sel darah merah atau eritrosit mempunyai waktu hidup 120 hari

didalam sirkulasi darah, Jika menjadi tua, sel darah merah akan mudah sekali hancur atau

robek sewaktu sel ini melalui kapiler terutama sewaktu melalui limpa. penghancuran sel

darah merah bisa dipengaruhi oleh faktor intrinsik seperti :genetik, kelainan membran,

glikolisis, enzim, dan hemoglobinopati, sedangkan faktot ekstrinsik : gangguan sistem

imun, keracunan obat, infeksi seperti akibat plasmodium Jika suatu penyakit

menghancurkan sel darah merah sebelum waktunya (hemolisis), sumsum tulang berusaha

menggantinya dengan mempercepat pembentukan sel darah merah yang baru, sampai 10

kali kecepatan normal. Jika penghancuran sel darah merah melebihi pembentukannya,

maka akan terjadi anemia hemolitik.

Etiologi

Thalasemia diakibatkan adanya variasi atau hilangnya gen ditubuh yang

membuat hemoglobin. Hemoglobin adalah protein sel darah merah (SDM) yang

19

membawa oksigen. Orang dengan talasemia memiliki hemoglobin yang kurang

dan SDM yang lebih sedikit dari orang normal yang akan menghasilkan suatu

keadaan anemia ringan sampai berat.

Ada banyak kombinasi genetik (mutasi / delesi gen pada kromosom 11)

yang mungkin menyebabkan berbagai variasi dari talasemia. Talasemia adalah

penyakit herediter yang diturunkan dari orang tua kepada anaknya. Penderita

dengan keadaan talasemia sedang sampai berat menerima variasi gen ini dari

kedua orang tuannya. Seseorang yang mewarisi gen talasemia dari salah satu

orangtua dan gen normal dari orangtua yang lain adalah seorang pembawa

(carriers). Seorang pembawa sering tidak punya tanda keluhan selain dari anemia

ringan, tetapi mereka dapat menurunkan varian gen ini kepada anak-anak mereka.

Epidemiologi

Thalassemia ternyata tidak saja terdapat di sekitar Laut Tengah, tetapi juga

di Asia Tenggara yang sering disebut sebagai sabuk thalassemia (WHO, 1983)

sebelum pertama sekali ditemui pada tahun 1925 (Lihat Gambar 2). Di Indonesia

banyak dijumpai kasus thalassemia, hal ini disebabkan oleh karena migrasi

penduduk dan percampuran penduduk. Menurut hipotesis, migrasi penduduk

tersebut diperkirakan berasal dari Cina Selatan yang dikelompokkan dalam dua

periode. Kelompok migrasi pertama diduga memasuki Indonesia sekitar 3.500

tahun yang lalu dan disebut Protomelayu (Melayu awal) dan migrasi kedua

diduga 2.000 tahun yang lalu disebut Deutromelayu (Melayu akhir) dengan

fenotip Monggoloid yang kuat. Keseluruhan populasi ini menjadi menjadi Hunian

kepulauan Indonesia tersebar di Kalimantan, Sulawesi, pulau Jawa, Sumatera,

Nias, Sumba dan Flores.

20

Gambar 2. Daerah Penyebaran Thalassemia/Sabuk Thalassemia.

Pada tahun 1955, Lie-Injo Luan Eng dan Yo Kian Tjai, telah melaporkan

adanya 3 orang anak menderita thalassemia mayor dan 4 tahun kemudian

ditemukan 23 orang anak dengan penyakit yang serupa di Indonesia. Dalam kurun

waktu 17 tahun, yaitu dari tahun 1961 hingga tahun 1978 telah menemukan tidak

kurang dari 300 penderita dengan sindrom thalassemia ini. Kasus-kasus yang

serupa telah banyak pula dilaporkan oleh berbagai rumah sakit di Indonesia, di

antaranya Manurung (1978) dari bagian Ilmu Kesehatan Anak F.K. Universitas

Sumatera Utara Medan telah melaporkan 13 kasus, Sumantri (1978) dari bagian

Kesehatan Anak F.K. Universitas Diponegoro Semarang, Untario (1978) dari

bagian Ilmu Kesehatan Anak F.K. Airlangga, Sunarto (1978) dari bagian Ilmu

Kesehatan Anak F.K. Universitas Gadjah Mada Yogyakarta. Demikian pula telah

dilaporkan kasus-kasus yang serupa dari F.K. Universitas Hasanuddin Ujung

Pandang (Wahidayat, 1979). Vella (1958), Li-Injo & Chin (1964) dan Wong

(1966).

Di negara-negara yang mempunyai frekuensi gen thalassemia yang tinggi

penyakit tersebut menimbulkan masalah kesehatan masyarakat (Public Health).

Pada umumnya anak dengan penyakit thalassemia mayor tidak akan mencapai

usia produktif bahkan mati di dalam kandungan atau mati setelah lahir seperti

pada thalassemia-α Hb bart’s hydrop fetalis. Keadaan ini sangat memperihatinkan

21

jika anak-anak yang lahir tidak akan mencapai usia dewasa, maka generasi

berikutnya akan semakin berkurang bahkan akan lenyap setelah beribu-ribu tahun.

Klasifikasi

Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalasemia alfa dan beta,

sedangkan secara klinis dibedakan atas thalasemia mayor dan minor. Hemoglobin

terdiri dari dua jenis rantai protein rantai alfa globin dan rantai beta globin. Jika

masalah ada pada alfa globin dari hemoglobin, hal ini disebut thalassemia alfa.

Jika masalah ada pada beta globin hal ini disebut thalassemia beta. kedua bentuk

alfa dan beta mempunyai bentuk dari ringan atau berat. Bentuk berat dari Beta

thalassemia sering disebut anemia Cooley’S. .

Thalassemia alfa

Empat gen dilibatkan di dalam membuat globin alfa yang merupakan

bagian dari hemoglobin, Dua dari masing-masing orangtua. Thalassemia

alfa terjadi dimana satu atau lebih varian gen ini hilang.

o Orang dengan hanya satu gen mempengaruhi disebut silent

carriers dan tidak punya tanda penyakit.

o Orang dengan dua gen mempengaruhi disebut thalassemia trait

atau thalassemia alfa . akan menderita anemia ringan dan

kemungkinan menjadi carrier

o Orang dengan tiga gen yang yang dipengaruhi akan menderita

anemia sedang sampai anemia berat atau disebut penyakit

hemoglobin H.

o Bayi dengan empat gen dipengaruhi disebut thalassemia alfa

mayor atau hydrops fetalis. Pada umumnya mati sebelum atau

tidak lama sesudah kelahiran.

22

Jika kedua orang menderita alfa thalassemia trait ( carriers) memiliki

seorang anak, bayi bisa mempunyai suatu bentuk alfa thalassemia atau

bisa sehat. .

Gambar 3. Rantai Hemoglobin

Thalassemia Beta

Melibatkan dua gen didalam membuat beta globin yang merupakan bagian

dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. Beta

thalassemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalmi variasi.

o Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier

dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thallasemia

trait/beta thalassemia minor,

o Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia

sedang (thalassemia beta intermedia atau anemia Cooley’s yang

ringan) atau anemia yang berat ( beta thalassemia utama, atau

anemia Cooley’s).

o Anemia Cooley’s, atau beta thalassemia mayor jarang terjadi.

Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia Cooley’s di

Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk

berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak

terdiagnosis .

23

Jika dua orangn tua dengan beta thalassemia trait (carriers) mempunyai

seorang bayi, salah satu dari tiga hal dapat terjadi:

o Bayi bisa menerima dua gen normal ( satu dari masing-masing

orangtua) dan mempunyai darah normal ( 25 %).

o Bayi bisa menerima satu gen normal dan satu varian gen dari

orangtua yang thalassemia trait ( 50 persen).

o Bayi bisa menerima dua gen thalassemia ( satu dari masing-masing

orangtua) dan menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25

persen).

Gambar 4. Skema Penurunan Gen Thalassemia Menurut Hukum Mendel.

24

Klasifikasi thalasemia secara klinis dan genetisTatanama Klinis Genotipe Penyakit Genetika Molekular

Talasemia β

Talasemia mayor Talasemia β0

homozigot (β0 /β0);

talasemia β+

homozigot (β+ /β+)

Parah, memerlukan

transfusi darah

secara berkala

Delesi gen yang jarang

pada β0 /β0

Defek pada pemrosesan

transkripsi atau translasi

mRNA β-globin

Talasemia minor β0 /β

β+ /β

Asimtomatik

dengan anemia

ringan atau tanpa

anemia; ditemukan

kelainan SDM

Talasemia α

Sillent carrier -α/αα Asimtomatik: tidak

tampak kelainan

SDM

Terutama delesi gen

Sifat talasemia α -α/αα (Asia);

-α/-α (Afrika kulit

hitam)

Asimtomatik;

seperti talasemia

minor

Penyakit HbH --/-α Anemia berat,

tetramer β-globin

(HbH) terbentuk di

SDM

Hidrops fetalis --/-- Letal in utero

25

Faktor resiko

Anak dengan orang tua yang memiliki gen thalassemia

Anak dengan salah satu/kedua orang tua thalasemia minor

Anak dengan salah satu orang tua thalasemia

Resiko laki-laki atau perempuan untuk terkena sama

Thalassemia Beta mengenai orang asli dari Mediterania atau ancestry (Yunani,

Italia, Ketimuran Pertengahan) dan orang dari Asia dan Afrika Pendaratan.

Alfa thalassemia kebanyakan mengenai orang tenggara Asia, Orang India, Cina,

atau orang Philipina.

Patofisiologi

Hemoglobin dewasa atau HbA mengandung dua rantai α dan dua rantai . Ditandai oleh

dua gen globin yang bertempat pada masing-masing dari dua kromosom nomor 11.

Dan, dua pasang gen α-globin yang fungsional berada pada setiap kromosom nomor 16.

Struktur dasar gen α-globin dan , begitu juga langkah-langkah yang terlibat dalam

biosintesis rantai globin adalah sama. Setiap gen globin memiliki tiga rangkaian

pengkodean (ekson) yang diganggu oleh dua rangkaina peratara (intron). Pengapitan sisi

5’ gen globin merupakan serentetan “rangkaian promoter” yang tidak dapat

diterjemahkan, yang diperlukan untuk inisiasi sintesis mRNA -globin.

Seperti pada semua gen eukariotik, biosintesis rantai globin mulai dengan transkripsi gen

globin di dalam nucleus. Transkripsi mRNA awal mengandung suatu salinan seluruh

gen, termasuk semua ekson dan intron. Precursor mRNA yang besar ini mengalami

beberapa modifikasi pascatranskripsi (proses) sebelum diubah menjadi mRNA sitoplasma

dewasa yang siap untuk translasi yaitu penyambungan dua intron dan mengikat kembali

ekson. mRNa dewasa yang terbentuk meninggalkan nucleus dan menjadi terkait ribosom

pada tempat translasi berlaku. Jalur ekspresi gen α-globin sangat serupa. (Buku Ajar

Patologi II, Robbins & Kumar – Jakarta :EGC, 1995)

26

Thalassemia diartikan sebagai sekumpulan gangguan genetik yang mengakibatkan

berkurang atau tidak ada sama sekali sintesis satu atau lebih rantai globin (Weatherall and

Clegg, 1981). Abnormalitas dapat terjadi pada setiap gen yang menyandi sintesis rantai

polipeptid globin, tetapi yang mempunyai arti klinis hanya gen-β dan gen-α. Karena ada 2

pasang gen-α, maka dalam pewarisannya akan terjadi kombinasi gen yang sangat

bervariasi. Bila terdapat kelainan pada keempat gen-α maka akan timbul manifestasi

klinis dan masalah. Adanya kelainan gen-α lebih kompleks dibandingan dengan kelainan

gen-β yang hanya terdapat satu pasang. Gangguan pada sintesis rantai-α dikenal dengan

penyakit thalassemia-α, sedangkan gangguan pada sintesis rantai-β disebut thalassemia-β.

Kelainan klinis pada sintesis rantai globin-alfa dan beta dapat terjadi, sebagai berikut:

1. Silent carrier yang hanya mengalami kerusakan 1 gen, sehingga pada kasus ini tidak

terjadi kelainan hematologis. Identifikasi hanya dapat dilakukan dengan analisis

molekular menggunakan RFLP atau sekuensing.

2. Bila terjadi kerusakan pada 2 gen-α atau thalassemia-α minor atau carrier thalassemia-

α menyebabkan kelainan hematologis.

3. Bila terjadi kerusakan 3 gen-α yaitu pada penyakit HbH secara klinis termasuk

thalassemia intermedia.

4. Pada Hb-Bart’s hydrop fetalis disebabkan oleh kerusakan keempat gen globin-alfa dan

bayi terlahir sebagai Hb-Bart’s hydrop fetalis akan mengalami oedema dan asites karena

penumpukan cairan dalam jaringan fetus akibat anemia berat.

5. Pada thalassemia-β mayor bentuk homozigot (β0) dan thalassemia-β minor (β+) bentuk

heterozigot yang tidak menunjukkan gejala klinis yang berat.

Gangguan yang terjadi pada sintesis rantai globin-α ataupun-β jika terjadi pada satu atau

dua gen saja tidak menimbulkan masalah yang serius hanya sebatas pengemban sifat

(trait atau carrier). Thalassemia trait disebut uga thalassemia minor tidak menunjukkan

gejala klinis yang berarti sama alnya seperti orang normal kalaupun ada hanya berupa

anemia ringan. Kadar Hb normal aki-laki: 13,5 – 17,5 g/dl dan pada wanita: 12 – 14 g/dl.

Namun emikian nilai indeks hematologis, yaitu nilai MCV dan MCH berada di bawah

ilai rentang normal. Rentang normal MCV: 80 – 100 g/dl, MCH: 27 – 34 g/dl.

27

Sedangkan dasar molekul α-talasemi sangat berbeda. α-talasemi disebabkan oleh

penghapusan lokus gen α-globin. Karena ada empat gen α-globin yang berfungsi, maka

terdapat empat kemungkinan keparahan α-talasemi berdasarkan hilangnya satu sampai

keempat gen α-globin pada kromosom-kromosom tersebut. Hilangnya suatu gen α-globin

tunggal berkaitan dengan status pembawa penyakit tersembunyi, sedangkan hilangnya

keempat gen α-globin berkaitan dengan kematian janin dalam uterus, karena tidak ada

daya dukung oksigen. Dasar hemolisis sama dengan yang terdapat pada -talasemi.

Dengan hilangnya tiga gen -globin relative berlebihan, yang membentuk tetramer tak

larut dalam sel darah merah, sehingga sel peka terhadap fagositosi dan kerusakan. (Buku

Ajar Patologi II, Robbins & Kumar – Jakarta :EGC, 1995)

28

29

30

Manifestasi klinis

Sebagai sindrom klinik penderita thalassemia mayor (homozigot) yang telah agak

besar menunjukkan gejala-gejala fisik yang unik berupa hambatan pertumbuhan,

anak menjadi kurus bahkan kurang gizi, perut membuncit akibat

hepatosplenomegali dengan wajah yang khas mongoloid, frontal bossing, mulut

tongos (rodent like mouth), bibir agak tertarik, maloklusi gigi.

Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulan.

Pembesaran limpa dan hati terjadi karena destruksi eritrosit yang berlebihan,

hemopoesis ekstramedula, dan lebih lanjut akibat penimbunan besi. Limpa yang

besar meningkatkan kebutuhan darah dengan meningkatkan volume plasma dan

meningkatkan destruksi eritrosit dan cadangan eritrosit.

Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hyperplasia sumsum tulang yang hebat

yang menyebabkan terjadinya fasies thalasemia dan penipisan korteks di banyak

31

tulang dengan suatu kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan tengkorak

dengan suatu gambaran rambut berdiri (hair-on-end) pada foto roentgen.

Penumpukan besi akibat transfuse darah menyebabkan kerusakan organ endokrin

(dengan kegagalan pertumbuhan, pubertas yang terlambat atau tidak terjadi),

miokardium.

Infeksi dapat terjadi. Anak yang melakukan transfusi darah rentan terhadap

infeksi bakteri.

Prognosis

Pasien dengan transfusi yang teratur saja dapat mempertahankan hidupnya hingga 2-3

dekade, biasanya secara bertahap akan mengalami penumpukan besi dan

berkomplikasi pada penyakit jantung, hati, limpa, dan ginjal hingga meninggal. Tetapi

pada pasien yang juga menjalani terapi dengan Chelator maka masa hidupnya akan

jauh lebih lama hingga pada akhirnya harus menjalani splenektomi dan sangat rentan

terhadap penyakit infeksi.

Dapat disimpulakan prognosisnya Dubia et Bonam.

Komplikasi

1. Komplikasi yang dikarenakan reaksi dari transfusi darah, meliputi :

a) Reaksi imunologik

b) Reaksi hipersensitivitas, seperti urticaria, edema wajah

c) Gagal jantung kongestif yang disebabkan oleh overload sirkulasi

2. Komplikasi yang dikarenakan kelebihan deposit besi dalam tubuh, meliputi

a) Disfungsi organ tubuh (hemokromatosis)

b) Pigmentasi kulit berlebih

c) Infeksi berlebih

d) Perkembangan / pertumbuhan seksual pada anak-anak menjadi terhambat,

diabetes mellitus, hipotiroidisme, dan hipoparatiroidisme

e) Kardiomiopati

KDU : 2

32