LOG O O O HO CH 3 H 3 CO O O HO CH 3 O O HO Cl CH 3 Sonogashira OH O O HO CH 3 (PPh 3 ) 4 Pd, CuI, Et 3 N, DMF H 3 CO OH Suzuki O O HO CH 3 1 2 3 4 5 6 m-OH m-OCH 3 o-OCH 3 R R Pd-kat, baza (HO) 2 B (HO) 2 B R MW Sinteza 3-aril-7-hidroksi-4-metil kumarinskih derivata Mateja Toma, Mia Krnić, Maja Stipković Babić, Silvana Raić-Malić, Tatjana Gazivoda Kraljević Sveučilište u Zagrebu, Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije, Zavod za organsku kemiju, Marulićev trg 20, Zagreb, Kumarin i njegovi derivati pokazuju biološku aktivnost poput antimikrobne, antioksidativne, protuupalne, antikoagulacijske, antitumorske, antivirusne, analgetske i hipotermičke, a djeluju i kao antidepresivi, sedativi, hipnotici i antihelmintici. Spojevi s kumarinskom jezgrom imaju i široku primjenu kao aditivi u hrani, u kozmetičkim prepratima, kao farmaceutski agensi te luminescentni materijali. 1 Paladijem kataliziranim reakcijama unakrsnog spajanja (Heck, Negishi, Suzuki, Sonogashira Stille, Tsuji-Trost) stvara se veza ugljik-ugljik kojom se molekule strukturno različitih reaktanata spajaju u novu kompleksniju molekulu. Danas se u svijetu Pd-katalizirane reakcije primjenjuju u određenom stupnju sintetskog procesa u proizvodnji gotovo 25% lijekova, a našle su primjenu u nano-tehnologijama i razvoju novih materijala. 2 Arilni ili alikinilni supstituenti se na heterocikličke sustave mogu uvesti primjerice Suzuki ili Sonogashira Pd-kataliziranim reakcijama. 3 Sonogashira reakcijom 7-hidroksi-3-klor-4- metilkumarina i terminalnih alkina uz (PPh 3 ) 4 Pd katalizator, CuI i Et 3 N u DMF- u pripravljeni su derivati kumarina 1 i 2 s hidroksi- i metoksi-feniletinilnim supstituentima u položaju 3 kumarinskog prstena. Suzuki rekacijom 7- hidroksi-3-klor-4-metil kumarina i različito supstituiranih fenilbornih kiselina uz Pd katalizator i bazu dobiveni su spojevi 3 – 6 (Shema 1). Optimiranje Suzuki reakcije provedeno je s fenilbornom kiselinom uz različite katalizatore, baze, otapala i reakcijske uvjete (Tablica 1). Strukture novopripravljenih spojeva potvrđene su 1 H NMR spektroskopijom i masenom spektrometrijom (Slika 1). spoj ArB(OH) 2 katalizator otapalo baza Reakcijski uvjeti 3 PdCl 2 (PPh 3 ) 2 THF K 2 CO 3 r.t./24h (PPh 3 ) 4 Pd THF/H 2 O 1:1 K 2 CO 3 r.t./24h (PPh 3 ) 4 Pd DMF K 2 CO 3 r.t./24h (PPh 3 ) 4 Pd THF K 2 CO 3 r.t./24h Pd(OAc) 2 MeOH K 2 CO 3 r.t./24h (PPh 3 ) 4 Pd H 2 O Na 2 CO 3 MW 300W 100°C, 30 min Pd(OAc) 2 PEG/EtOH 3:1 KF MW 300W 100°C, 30 min (PPh 3 ) 4 Pd H 2 O Na 2 CO 3 MW 300W 100°C, 30 min (PPh 3 ) 4 Pd dioksan K 2 CO 3 MW 300W 100°C, 30 min Pd(OAc) 2 PEG/H 2 O 3:1 Na 2 CO 3 60°C/48h Pd(OAc) 2 H 2 O/EtOH 3:2 K 2 CO 3 60°C/48h 4 Pd(OAc) 2 MeOH Na 2 CO 3 r.t./24h 5 Pd(OAc) 2 MeOH Na 2 CO 3 r.t./24h 6 Pd(OAc) 2 MeOH Na 2 CO 3 r.t./24h B(OH) 2 B(OH) 2 OCH 3 B(OH) 2 OH B(OH) 2 OCH 3 O O HO CH 3 OCH 3 O O HO CH 3 O O HO CH 3 OH O O HO CH 3 OCH 3 Zahvala 1 H-NMR SPEKTRI NOVOPRIRAVLJENIH SPOJEVA Hrvatskoj zakladi za znanost zahvaljujemo za financijsku potporu istraživanja (projekt br. 5596). Literatura Sonogashira reakcijom 7-hidroksi-3-klor-4-metilkumarina i teminalnih alkina u položaj 3 kumarinskog prstena uvedeni su feniletinilni supstituenti. Suzuki reakcijom 3-klorkumarinskog derivata s fenilbornim kiselinama pripravljeni su 3-arilni derivati kumarina (3–6). Optimiranjem Suzuki reakcije utvrđeno je da 3-fenilni derivat kumarina (3) u najvećem iskorištenju nastaje MW sintezom pri 100°C uz Pd(OAc) 2 i KF u PEG/EtOH 3:1. 1. F. G. Medina et al. Nat. Prod. Rep. 2015 (32) 1472. 2. M. Sahu et al. Int. J. Pharm. Chem. Sci. 2013 (2) 1159. 3. T . Gazivoda Kraljević et al. Tetrahedron Lett. 2012 (53) 5144.
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
LOG
O
O OHO
CH3
H3CO
O OHO
CH3
O OHO
Cl
CH3
SonogashiraOH
O OHO
CH3
(PPh3)4Pd, CuI, Et3N, DMF
H3CO
OH
Suzuki
O OHO
CH3
1
2
3
4 5 6
m-OH m-OCH3 o-OCH3R
R
Pd-kat, baza
(HO)2B
(HO)2BR
MW
Sinteza 3-aril-7-hidroksi-4-metil
kumarinskih derivata
Mateja Toma, Mia Krnić, Maja Stipković Babić, Silvana Raić-Malić, Tatjana Gazivoda Kraljević
Sveučilište u Zagrebu, Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije, Zavod za organsku kemiju, Marulićev trg 20, Zagreb,
Kumarin i njegovi derivati pokazuju biološku aktivnost poput
antimikrobne, antioksidativne, protuupalne, antikoagulacijske,
antitumorske, antivirusne, analgetske i hipotermičke, a djeluju i kao
antidepresivi, sedativi, hipnotici i antihelmintici. Spojevi s kumarinskom
jezgrom imaju i široku primjenu kao aditivi u hrani, u kozmetičkim
prepratima, kao farmaceutski agensi te luminescentni materijali.1 Paladijem
kataliziranim reakcijama unakrsnog spajanja (Heck, Negishi, Suzuki,
Sonogashira Stille, Tsuji-Trost) stvara se veza ugljik-ugljik kojom se
molekule strukturno različitih reaktanata spajaju u novu kompleksniju
molekulu. Danas se u svijetu Pd-katalizirane reakcije primjenjuju u
određenom stupnju sintetskog procesa u proizvodnji gotovo 25% lijekova, a
našle su primjenu u nano-tehnologijama i razvoju novih materijala.2 Arilni ili
alikinilni supstituenti se na heterocikličke sustave mogu uvesti primjerice
Suzuki ili Sonogashira Pd-kataliziranim reakcijama.3
Sonogashira reakcijom 7-hidroksi-3-klor-4-
metilkumarina i terminalnih alkina uz (PPh3)4Pd katalizator, CuI i Et3N u DMF-
u pripravljeni su derivati kumarina 1 i 2 s hidroksi- i metoksi-feniletinilnim
supstituentima u položaju 3 kumarinskog prstena. Suzuki rekacijom 7-
hidroksi-3-klor-4-metil kumarina i različito supstituiranih fenilbornih kiselina
uz Pd katalizator i bazu dobiveni su spojevi 3 – 6 (Shema 1). Optimiranje
Suzuki reakcije provedeno je s fenilbornom kiselinom uz različite
katalizatore, baze, otapala i reakcijske uvjete (Tablica 1). Strukture
novopripravljenih spojeva potvrđene su 1H NMR spektroskopijom i
masenom spektrometrijom (Slika 1).
spoj
ArB(OH)2
katalizator
otapalo
baza
Reakcijski uvjeti
3
PdCl2(PPh3)2 THF K2CO3 r.t./24h
(PPh3)4Pd THF/H2O 1:1 K2CO3 r.t./24h
(PPh3)4Pd DMF K2CO3 r.t./24h
(PPh3)4Pd THF K2CO3 r.t./24h
Pd(OAc)2 MeOH K2CO3 r.t./24h
(PPh3)4Pd H2O Na2CO3 MW 300W
100°C, 30 min
Pd(OAc)2 PEG/EtOH 3:1 KF MW 300W
100°C, 30 min
(PPh3)4Pd H2O Na2CO3 MW 300W
100°C, 30 min
(PPh3)4Pd dioksan K2CO3 MW 300W
100°C, 30 min
Pd(OAc)2 PEG/H2O 3:1 Na2CO3 60°C/48h
Pd(OAc)2 H2O/EtOH 3:2 K2CO3 60°C/48h
4
Pd(OAc)2
MeOH
Na2CO3
r.t./24h
5
Pd(OAc)2
MeOH
Na2CO3
r.t./24h
6
Pd(OAc)2
MeOH
Na2CO3
r.t./24h
B(OH)2
B(OH)2
OCH3
B(OH)2
OH
B(OH)2
OCH3
O OHO
CH3
OCH3
O OHO
CH3
O OHO
CH3
OH
O OHO
CH3
OCH3
Zahvala
1H-NMR SPEKTRI NOVOPRIRAVLJENIH SPOJEVA
Hrvatskoj zakladi za
znanost zahvaljujemo
za financijsku potporu
istraživanja (projekt
br. 5596).
Literatura
Sonogashira reakcijom 7-hidroksi-3-klor-4-metilkumarina i
teminalnih alkina u položaj 3 kumarinskog prstena uvedeni
su feniletinilni supstituenti.
Suzuki reakcijom 3-klorkumarinskog derivata s fenilbornim
kiselinama pripravljeni su 3-arilni derivati kumarina (3–6).
Optimiranjem Suzuki reakcije utvrđeno je da 3-fenilni derivat
kumarina (3) u najvećem iskorištenju nastaje MW sintezom
pri 100°C uz Pd(OAc)2 i KF u PEG/EtOH 3:1.
1. F. G. Medina et al. Nat. Prod. Rep. 2015 (32) 1472.
2. M. Sahu et al. Int. J. Pharm. Chem. Sci. 2013 (2) 1159.
3. T. Gazivoda Kraljević et al. Tetrahedron Lett. 2012
(53) 5144.
Related Documents
