Sintese Molecular

Prof. Cleiton Diniz Barros

2011Faculdade Maurcio de NassauDisciplina Sntese e Planejamento de FrmacosCurso de Farmcia

Origem dos Frmacos Desde os tempos antigos, os povos do mundo tinham uma ampla coleo de produtos naturais para fins medicinais;

At os anos 70 a procura por novos frmacos era feita por modo emprico (observao dos animais, rituais indgenas, etc.);

A descoberta (1928) ao acaso e o posterior isolamento (1938) da penicilina mudou o curso da histria mdica e a era dos antibiticos foi introduzida;

O incio do sculo XIX presenciou a extrao de substncias puras de plantas medicinais e microorganismos;

Hoje vive-se a era do planejamento racional de frmacos

A Descoberta de um Novo Frmaco pode ser feita:

Ao acaso (Ex: penicilina; sildenafil)

A partir de fontes naturais (Ex: morfina; glicosdeos digitlicos)

A partir de frmacos pr-existentes (Ex: codena, ampicilina)

Por procura em bases de dados de substncia sintticas

Por design, descobrimento racional (Ex: cimetidina e ranitidina)

Passos do Processo da Descoberta e Desenvolvimento de um Frmaco1. Escolha da doena2. Escolha do alvo do frmaco3. Identificar os bioensaios4. Encontrar o composto prottipo5. Isolar e identificar o composto prottipo, ou seja, determinar a sua estrutura6. Identificar a relao entre a estrutura e a atividade (SAR): identificar o farmacforo7. Melhorar as interaes com o alvo8. Melhorar as propriedades farmacocinticas

Passos do Processo da Descoberta e Desenvolvimento de um Frmaco9. Estudo do metabolismo do frmaco10. Frmaco patenteado11. Testes de toxicidade12. Processo de design e manufaturao13. Ensaios clnicos 14. Mercado do medicamento15. Fazer dinheiro

Descoberta do Composto ProttipoPor pesquisa na naturezaMedicina tradicionalPor pesquisa na base de dados de compostos sintetizadosFrmacos j existentesUtilizando-se como modelo um ligante naturalSntese combinatriaDesign de substncias pelo computadorPor acaso

Produtos NaturaisOs produtos naturais tem sido a maior fonte de drogas candidatas frmacos por sculos;

Mais de 25 % dos frmacos em uso hoje foram originados de produtos naturais, e tal interesse na pesquisa permanece forte;

Principais fontes: Plantas, microorganismos, animais marinhos e terrestres;

As plantas e microrganismos cultivveis so as principais fontes de molculas biologicamente ativas e terapeuticamente teis.Nome cientfico:Taxus brevifoliaFrmaco: TaxolAtividade AntineoplsicaCultura de Streptomyces sp

Por Pesquisa na NaturezaNormalmente os produtos naturais tm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova; difcil de sintetizar sendo necessrio a sua extrao a partir da fonte natural - o processo lento e caro; vantajoso a sntese de anlogos mais simplesArtemisinina Potente antimalrico

Por Pesquisa na Natureza

Sintetizado por Felix Hoffman 1897 laboratrio Bayer

Restrio na produo em grande escala

Qumica Combinatria: usada para encontrar compostos-prottipos,para estudos SAR e para determinar que membros de uma srie de anlogos possuem atividade biolgica. A qumica combinatria a sntese simultnea de grandes nmeros de compostos, um processo chamado biblioteca combinatria.rvore de Topliss

Docking Molecular

Cristalografia de Difrao de Raios-X

Bancada - aquela empregada na definio da rota sinttica, para se ter acesso ao composto planejado, em pequenas quantidades, massuficientes para investigar o seu perfil farmacolgico.

Scale up permite a adaptao da primeira rota sinttica visando a obteno do frmaco em maior escala.

Entre 7 e 10 anosSomente uma entre 400-1000 drogas consideradas candidatas a frmacos alcana o mercado.O custo mdio para um desenvolvimento bem sucedido de uma droga estimado em 1350 milhes de reais.Lipitor receitas da ordem de US$ 12,68 bilhes somente em 2007.

Pas/BlocoValorUS$ bilhesParticipao(%)CrescimentoAnual (%)Amrica do Norte229,54911UE 115,4258Europa (resto)14,3314Japo52,4113sia, frica e Austrlia37,3812Amrica Latina17,446TOTAL466,31009

FOYE, W. O.Principles of medicinal chemistry. Philadelphia: Lea & Fabinger, 2002.KOROLKOVAS, A.Essentials of medicinal chemistry.1988LOPEZ, M. C. A.Introducion a la quimica farmaceutica. Interamericana.Madrid: McGraw Hill., 1993.SITTIG, M.Pharmaceutical manufacturing encyclopedia. New Jersey: Noyes Data Corp., 1979.SOLOMONS,T. W. et al.Fundamentos da qumica orgnica.WERMUTH, C.G.The practice of medicinal chemistry. Academic Press, 1996.Wolff .Burger's medicinal chemistry and drug discovery. 1995-1997. 5.vTHOMAS, G.Qumica medicinal: uma introduo., Guanabara Koogan, 2000BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A M.Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos. Artmed: 2001.

**Por acaso (penicilina por Fleming; Na procura de vasodilatadores coronarios a Pfizer descobriu a base dos medicamentos para adisfuncao erectil sildenafil (viagra); A partir de fontes naturais (plantas como a papoula papaver sominiferum; glicosdeos digitlicos; microorganismos (fungos endofticos e bcts), animais marinhos e terrestres, minerais) A partir de frmacos pr-existentes (rejuvenescimento de frmacos: melhoria de caractersticas como eficcia, diminuio de efeitos colaterais, via de administrao etc.) Por procura em bases de dados de Substncia sintticas (Isoniazida- Medicamento de excelencia contra atuberculose (doenca provocada pelo Mycobacterium tuberculosis) Por sntese combinatria (Um conjunto de metodologias destinadas a acelerar a obteno de molculas com potencial farmacolgico, por meio da criao simultnea de um conjunto de anlogos estruturais (Marquardat e Lima, 2003) Por design via modelagem molecular (Modelagem Molecular - Consiste na gerao, manipulao e/ou representao realista de estruturas moleculares e clculos das propriedades fsico-qumicas associadasClculos de energia de conformao, Propriedades termodinmicas, de orbitais moleculares e estatsticos Auxilio de Computadores (CADD) Qumica TericaObjetivo da modelagem: Descoberta do Farmacfaro, definido como a coleo mnima de tomos espacialmente dispostos de maneira a levar a uma resposta biolgica( Silva, 2003)

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