Sinergismo IP + IMiD no tratamento de doentes com Mieloma ...€¦ · Mateos MV et al. Blood 2016;128. Abstract 1150. The PI + IMiD synergism in the treatment of high-risk patients

RuiBergantim,MD

The PI + IMiD synergism in the treatment of high-risk patients with R/R Multiple Myeloma

EstaapresentaçãoconstituiumserviçoprestadoàTakeda,tendosidosujeitaahonorários.PT/IXZ/1019/0055

Oconteúdodestaapresentaçãoédaautoriadopalestrante,reflectindoasuaperspetivaclínicae/outrabalhosseusnãopublicadosNaausênciadereferênciabibliográfica,oconteúdodestesslidesrefleteaexperiência,opiniãoclínicae/outrabalhosnãopublicados

Sinergismo IP + IMiD no tratamento de doentes com Mieloma Múltiplo R/R e citogenética de alto risco

1. AddresstheunmeetneedinMMwithhigh-riskcytogenetic

2. ReinforcethevalueofsynergeticactionofPI+IMiDonthepopulationwithHR

cytogenetics(exampleofixazomib+IMiD)

3. Practicalexperience(realpatientcase)

ThePI+IMiDsynergisminthetreatmentofhigh-riskpatientswithR/RMultipleMyeloma

OBJECTIVES

PI:Proteasomeinhibitor;IMiD:Immunomodulatorydrug;HR:HighRisk


CASEREPORT

52yearsold,female,PSECOG0 MMIgG/K,C[-]R[-]A[+]B[+] III-ISS;IIIA-SD;III-RISS;t(4;14)12% 1stLine

Sep/2014–dez/2014|VTDx4>RC Feb/2015|HD-CY–stemcellcollection7.04x10^6celCD34+/kg Apr/2015|MEL200+ASCT>D100:sRC

Hb9.9g/dL Creatinine1.26mg/dL

FISHt(4;14)(48%),del17p(59%)

Jun/2017followupevery3months

MM:MultipleMyeloma;PSECOG:PerformanceStatus;ISS:InternationalStagingSystem;SD:Salmon-Durie;RISS:RevisedInternationalStagingSystem;MEL:Melphalan;ASCT:AutologusStemCellTransplant;VTD:Bortezomib,Thalidomide,Dexamethasone;Hb:Hemoglobin:FISH:FluorescentHybridizationinSitu


CASEREPORT

MM

1stLineVTDHD-CY1stASCT

MM1strelapse2ndLine?

2015 2016 2017 2018 2019

VTDPFS31m26mafter1ASCT

VTD:Bortezomib,Thalidomide,Dexamethasone;HD-CY:HighDoseCyclophosphamide;ASCT-AutologosStemCellTransplant;MM:MultipleMyeloma;PFS:ProgressionFreeSurvival


BACKGROUND

High-riskcytogeneticabnormalities:del(17p),t(4;14),t(14;16)

Proteasomeinhibitors,incombinationwithRd,greatlyreducetheadverseeffectoft(4;14)anddel(17p)onPFSinNDMM2

High-riskcytogeneticabnormalitiesareassociatedwithpoorprognosis1

1.KumarSKetal.Leukemia.20142014;28(5):1122-11282.SonneveldPetal.Blood2016;127(24):2955-62

IMWG:internationalmyelomaworkinggroup,PFS:progressionfreesurvival,NDMM:newlydiagnosedmultiplemyeloma;Rd:Lenalidomide;PI:Proteasomeinhibitor;IMiD:Immunomodulatorydrugs;R/R:RelapseRefractory;FISH:Fluorescentinsituhybridization


BACKGROUND

MajorityTransplant

eligiblepatients:testedat

diagnosis,butnotinrelapse)

Transplantineligiblepatients:somenottestedatdiagnosisnorat

relapse

Amulti-dimensional

anddynamicprognosticrisk

assessmentisessentialfortreatmentdecisions

Thissliderepresentsauthor’sclinicalpointofview


BACKGROUND

High-riskcytogeneticsneedtobeexploredinallpatients

1. Frequenciesofchromosomalabnormalitiesincreaseinrelapse.

2. Recurrenttestingisneeded.

3. Manyoftheabnormalitiesandactivatedtumorpathwaysandprocessesaretargetableortreatablewithspecificexistingtreatments.

Jonesetal.Haematologica,2019


WHATISTHETREATMENTSTRATEGYFORHIGHRISKPATIENTSINRRMM?

Relativebenefitofdifferenttreatmentoptionsinhigh-riskpatientsubgroupsisnotuniformlyagreedupon

Limitedanalysesduetosmallpatientnumbersineachsubgroup • Definitivetreatmentrecommendationsforspecificpatientsubgroupsare

limited

• GeneticcomplexityofMManddifferentdefinitionsof‘high-risk’usedresultinheterogeneitywithinsubgroups,complicatingtreatment

• Becausecytogeneticabnormalitiesarerare,itisdifficulttoresearchtheminisolation,thuscytogeneticdatacomefromsub-analysesoflargertrialsandshouldbeinterpretedwithcaution


BM,bonemarrow;ER,endoplasmicreticulum;IMiDs,immunomodulatorydrugs;MM,multiplemyeloma;MoA,mechanismofaction;PIproteasomeinhibitor.

Figuresadaptedfrom:1.HideshimaT,etal.NatRevCancer2007;7:585–98and2.VandeDonkNW,etal.CancerManagRes2012;4:253–68.3.MitsiadesN,etal.Blood2002;99:4525–30.

MMplasmacell

BMstromalcells

ER-stressinduction

↓Growthandsurvival

Apoptosis

Microenvironment:

Autophagy

Cellcyclearrest

↓DNArepair

iVCAM-1

iICAM-1

hTh1cytokines(IFN-γ,IL-2)

h Tcellco-stimulation

iTNF-α,IL-1,IL-6(pro-inflammatory

cytokines)

h p21(tumour

suppressor)

Tcellclonalproliferation AugmentsNKcells

function/number

i Angiogenesis

i VEGF,i IL-6

iFormation

iActivation

Osteoclast

i Osteoclastogenesis i Survival

factorsCell-cyclearrest G2

M

G1S

G0

MMcell

i Adhesion

BMSC

MMcell

Cytotoxicity

IMiDs

MoAofPIs1 MoAofIMiDagents2,3

↓Celladhesion

↓Osteoclastogenesis

↓Angiogenesis

↓Cytokinesecretion

MMplasmacell:


SYNERGISMINMECHANISMSOFACTION


SYNERGISMINCLINICALPRACTICE

Rd

Carfilzomib

Ixazomib

Bortezomib

KRD

IRD

VRD

Rdasbackbone

Carfilzomib

Ixazomib

Bortezomib

KTD

ITD

VTD

Tdasbackbone

Td

Carfilzomib

Ixazomib

Bortezomib

KPD

IPD

PVD

Pdasbackbone

Pd

NINLAROincombinationwithlenalidomideanddexamethasoneisindicatedforthetreatmentofadultpatientswithmultiplemyelomawhohavereceivedatleastonepriortherapy.NINLAROincombinationwiththalidomideorpomalidomideisnot

indicatedforthetreatmentofmultiplemyeloma

Rd–lenalidomide,dexamethasone;Td–thalidomide,dexamethasone;Pd–Pomalidomide,dexamethasone;KTD–Carfilzomib,thalidomide,dexamethasone;ITD–Ixazomib,thalidomide,dexamethasone;VTD–Bortezomib,thalidomide,dexamethasone;KRD-Carfilzomib,lenalidomide,dexamethasone;IRD–Ixazomib,lenalidomide,dexamethasone;VRD–Bortezomib,lenalidomide,dexamethasone;VPD-Carfilzomib,pomalidomide,dexamethasone;ITD–Ixazomib,pomalidomide,dexamethasone;VTD–Bortezomib,pomalidomide,dexamethasone;


CARFILZOMIB&HIGHRISK–ASPIRE(KRDvsRD)

0 6 12 18 24 30 36 42

Prop

ortio

nsurvivingwith

out

progression(%

)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Monthssincerandomisation

High-risk

KRd Rd

Standard-risk

0 6 12 18 24 30 36 42

KRd Rd

1.0

48

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Monthssincerandomisation

Prop

ortio

nsurvivingwith

out

progression(%

)

KRdimprovesbutdoesnotabrogatethepoorprognosisassociatedwithhigh-riskcytogeneticsinpatientswithrelapsedMM1

HR0.70(0.43–1.16)

13.9m23.1m

0.66(0.48–0.90)

19.5m

29.6m

CI,confidenceinterval;KRd,carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone;PFS,progression-freesurvival;Rd,lenalidomide-dexamethasone.Avet-LoiseauHetal.Blood2016;128:1174–1180.


CARFILZOMIB&HIGHRISK–ENDEAVOR(KDvsVD)

CI,confidenceinterval;Kd,carfilzomib-dexamethasone;PFS,progression-freesurvival;Vd–Bortezomib,dexamethasone.Chngetal.Leukemia.2017Jun;31(6):1368-1374.

6m 8.8m10.2m

?m


DARATUMUMAB&HIGHRISK–POLLUX(DRDvsRD)

>45m

22.6m18.5m

10.2m

Daratumumabimprovesbutdoesnotabrogatethepoorprognosisassociatedwithhigh-riskcytogeneticsinpatientswithrelapsedMM

CI,confidenceinterval;DRd,daratumumab-lenalidomide-dexamethasone;MM–MultipleMyeloma;HR,hazardratio;ITT,intent-to-treat;NR,notreached;NS,notsignificant;ORR,overallresponserate;PFS,progression-freesurvival;Rd,lenalidomide-dexamethasone.Dimopoulos,Haematologica2018Volume103(12):2088-2096


DARATUMUMAB&HIGHRISK–CASTOR(DVDvsVD)

Daratumumabimprovesbutdoesnotabrogatethepoorprognosisassociatedwithhigh-riskcytogeneticsinpatientswithrelapsedMM

~20m

11.2m

7m7.2m

CI,confidenceinterval;DVd,daratumumab-bortezomib-dexamethasone;HR,hazardratio;NR,notreached;NS,notsignificant;PFS,progression-freesurvival;Vd,bortezomib-dexamethasone;MM–MultipleMyeloma.MateosMVetal.Blood2016;128.Abstract1150.


DARATUMUMAB&HIGHRISK

HR0,85

HR0,78

HR0,67

PIbasedregimen

MAIA

ALCYON

E

CASSIOPE

IA

Daratumumabhaveshowedinconsistentresultsacrosshigh-riskcytogeneticsinpatientswithMM

1.

2.

3.

1.Faconetal.NEnglJMed.2019May30;380(22):2104-2115;2.MateosMVetal.NEnglJMed.2018Feb8;378(6):518-528;3.Moreauetal.Lancet.2019Jul6;394(10192):29-38 HR–Hazardratio;PI–ProteossomeInhibitor

Lenabasedregimen


IXAZOMIB&HIGHRISK

• Relapsedpatients(77%):• Patientswithrelapseafteroneormorepriortherapies,whosediseasewasnotrefractorytoany

priortherapies.

• Relapseisdefinedasdiseaseprogressionaftermorethan60daysofthelastdoseoftherapy.

• Refractorypatients(12%):• Patientswhosediseaseprogressedwhilereceivingtherapyorwithin60daysofthelastdoseof

therapy.

• Relapseandrefractorypatients(11%):• Patientswithrelapsesafteratleastonepriortherapythatwereadditionallyrefractorytoat

leastonepriortherapy.

• Primaryrefractorypatients(7%):• Patientswhohaveneverrespondedtoanyreceivedtherapy.

• Patientswithhighcytogeneticrisk(21%):• Patientswithdel(17p),t(4;14),ort(14;16).

PI–ProteassomeInhibitor;IMiD–Immunomodulatoryagente;len–lenalidomide;dex–dexamethasone;ISS–InternationalStagingSystemMoreauPetal.NEnglJMed.2016Apr28;374(17):1621-34.


IXAZOMIB&HIGHRISK

HighorlowISSstage

1-3priorlinesoftreatment

Differentagegroups

Highriskcytogenetics

PriorexposuretoPIorIMiD

Standardriskcytogenetics

Relapsedorrefractory

PI–ProteassomeInhibitor;IMiD–Immunomodulatoryagente;len–lenalidomide;dex–dexamethasone;ISS–InternationalStagingSystem;PFS–Progression-freesurvivalMoreauPetal.NEnglJMed.2016Apr28;374(17):1621-34.


IXAZOMIB&HIGHRISK

PFS–Progression-freesurvival;HR–Hazardratio;Rd–Lenalidomide,dexamethasoneAvet-LoiseauHetal.Blood.2017Dec14;130(24):2610-2618


IXAZOMIB&HIGHRISK

MedianTimeToProgression(HRCG)

IXA-len/dex:21.4monthsPlacebo-len/dex:12.0months

All high-risk patients

NINLARO-Rd (IRd) Placebo-Rd

ORR VGPR CR

79%

60%

45%

21%12%

2%

ORR, % ≥ VGPR, % ≥ CR, % TTP, months

Patients IRd Placebo-Rd IRd Place

bo-Rd IRd Placebo-Rd IRd Placeb

o-Rd

High risk patients (n = 137)

79 60 45 21 12 2 21.4 12.0

del(17p)* (n = 69) 72 48 39 15 11 0 21.4 12.9

t(4;14) alone

(n = 61)89 76 53 28 14 4 18.5 12.0

* Aloneororincombinationwith(4;14)and/ort(14;16).

ORR:OverallResponseRate.VGPR:Verygoodpartialresponse.CR:Completeresponse.HRCG:High-riskcytogenetics.TTP:Time-to-progression,IRd:ixazomiblenalidomide,dexamethasone,Rd:lenalidomidedexamethasone.Avet-LoiseauHetal.Blood.2017Dec14;130(24):2610-2618


IXAZOMIB&HIGHRISK

EarlydatasuggestatrendtowardsOSimprovementwithIxazomib+len/dexvsplacebo+len/dex1

Medianfollow-up23m

OS–OverallSurvival;len/dex–lenalidomideanddexamethasone;HR–Hazardratio;NE–NotestimableDataretrievedfromNINLAROEPAR;Avet-LoiseauHetal.Blood2017


DRDhighrisk26.8m DRDstandardriskNR

RDhighrisk8.8m RDstandardrisk19.9m

POLLUX1

IRDhighrisk21.4m IRDstandardrisk20.6m


TOURMALINE-MM13

Overcomeshigh-riskImproves,butnoovercomeshighrisk

KRDhighrisk23.1m KRDstandardrisk29.6m


ASPIRE2

Almostovercomeshighrisk

ConclusionscannotbedrawnfromcrosstrialcomparisonsasaspectsofthestudydesignsandpatientpopulationsmaybedifferentDRD–Daratumumab,lenalidomide,dexamethasone;RD–Lenalidomide,dexamethasone;KRD–Carfilzomib,Lenalidomide,dexamethasone;IRD–Ixazomib,lenalidomide,dexamethasone

1.DimopoulosMetal.AbstractPF591atEHA20192.Avet-LoiseauHetal.Blood2016;128:1174–1180.3.Avet-LoiseauHetal.Blood.2017Dec14;130(24):2610-2618


OTHERSASSOCIATIONSWITHIXAZOMIB–ITD(AGMT_MM1)

TheITDregimenovercamecompletelythenegativeimpactofHRcytogenetics[t(4;14)anddel(17p)]

NINLAROincombinationwithlenalidomideanddexamethasoneisindicatedforthetreatmentofadultpatientswithmultiplemyelomawhohavereceivedatleastonepriortherapy.NINLAROincombinationwiththalidomideisnotindicatedforthetreatmentofmultiplemyeloma.ITD–Ixazomib,thalidomide,dexamethasone;PFS–progression-freesurvival;OS–Overallsurvival

LudwigHetal.BrJCancer.2019Sep27.


CASEREPORT

MM

1stLineVTDHD-CY1stASCT

MM1strelapse2ndLine?

2015 2016 2017 2018 2019

VTDPFS31m26mafter1ASCT

IRD+

Re-ASCT

MM–MultipleMyeloma;VTD–Bortezomib,thalidomide,dexamethasone;HD-CY–High-dosechemotherapy;ASCT–Autologousstemcelltransplantation;IRD–Ixazomib,lenalidomide,dexamethasone


CASEREPORT

55yearsold,female,PSECOG0 MMIgG/KC[-]R[-]A[+]B[+],t4:14anddel17p 1stRELAPSE/2ndLineIRD+ASCT

Jun/17 Jul/17 Sep/17 Nov/17 Jan/18 Mar/18 May/18 Jul/18 Sep/18 Nov/18 Jan/19 Mar/19 May/19 Jul/19

C1 C2 C4 C6 C8 ASCT - ? ? ? ? ? ? ?

VGPR VGPR VGPR VGPR CR

NauseaG1 NauseaG1

MM–MultipleMyeloma;ASCT–Autologousstemcelltransplantation;IRD–Ixazomib,lenalidomide,dexamethasone;VGPR–Verygoodpartialresponse;RC–Completeresponse


CASEREPORT

55yearsold,female,PSECOG0 MMIgG/KC[-]R[-]A[+]B[+],t4:14anddel17p 1stRELAPSE/2ndLineIRD+ASCT

Jun/17 Jul/17 Sep/17 Nov/17 Jan/18 Mar/18 May/18 Jul/18 Sep/18 Nov/18 Jan/19 Mar/19 May/19 Jul/19

C1 C2 C4 C6 C8 ASCT - C10 C12 C14 C16 C18 C20 C22

VGPR VGPR VGPR VGPR CR CR CR CR CR CR CR CR

NauseaG1 NauseaG1

MM–MultipleMyeloma;ASCT–Autologousstemcelltransplantation;IRD–Ixazomib,lenalidomide,dexamethasone;VGPR–Verygoodpartialresponse;CR–Completeresponse

1. High-riskcytogeneticsconferapoorprognosisinMM.ApproachofthesepatientscontinuestobeoneofthemainunmeetneedsinMM.

2. Newtreatmentsand/orcombinationsareneededforpatientswithhigh-riskcytogenetics.Bycombiningimmunomodulatorydrugsandproteasomeinhibitorsdifferentclonesinmultiplemyelomatreatmentcanbetargeted–“intensityanddensityinhighriskpatients”

3. Continuoustreatmentwithproteasomeinhibitorsseemtobeparticularlyjustifiableinpatientswithhigh-riskcytogeneticabnormalities

4. IxazomibincombinationwithlenalidomideanddexamethasonehadequalizedmedianPFSbetweenpatientswithhighriskcytogeneticsandpatientswithstandardriskcytogenetics


FINALREMARKS


IECRCM de NINLARO®

Estemedicamentoestásujeitoamonitorizaçãoadicional.NOMEDOMEDICAMENTO:NINLARO2,3mg,3mge4mg,cápsulasCOMPOSIÇÃOQUALITATIVAEQUANTITATIVA:NINLARO2,3mgcápsulas:Cadacápsulacontém2,3mgdeixazomib(3,3mgcomocitratodeixazomib).NINLARO3mgcápsulas:Cadacápsulacontém3mgdeixazomib(4,3mgcomocitratodeixazomib).NINLARO4mgcápsulas:Cadacápsulacontém4mgdeixazomib(5,7mgcomocitratodeixazomib).FORMAFARMACÊUTICA:Cápsulas.NINLARO2,3mgcápsulas:Cápsulasdegelatinaduracor-de-rosaclaras,tamanho4,gravadascom“Takeda”nacabeçae“2,3mg”nocorpocomtintapreta.NINLARO3mgcápsulas:Cápsulasdegelatinaduracinzentasclaras,tamanho4,gravadascom“Takeda”nacabeçae“3,0mg”nocorpocomtintapreta.NINLARO4mgcápsulas:Cápsulasdegelatinaduracor-de-laranjaclaras,tamanho3,gravadascom“Takeda”nacabeçae“4,0mg”nocorpocomtintapreta.INDICAÇÕESTERAPÊUTICAS:NINLARO,emcombinaçãocomlenalidomidaedexametasona,éindicadoparaotratamentodedoentesadultoscommielomamúltiplo,quetenhamrecebidopelomenosuma terapêuticaanterior.POSOLOGIAEMODODEADMINISTRAÇÃO:O tratamentodeve ser iniciadoemonitorizadosob supervisãodeummédicoexperienteno tratamentodemielomamúltiplo.Posologia:Adose inicial recomendadade ixazomibéde4mgadministradaporviaoralumavezporsemana,nosDias1,8e15deumciclodetratamentode28dias.Adoseinicialrecomendadadelenalidomidaéde25mgadministradadiariamentenosDias1a21deumciclodetratamentode28dias.Adoseinicialrecomendadadedexametasonaéde40mgadministradanosDias1,8,15e22deumciclodetratamentode28dias.Parainformaçãoadicionalrelacionadacomlenalidomidaedexametasona,consultaroRCMparaestesmedicamentos.Antesdeiniciarumnovociclodeterapêutica:•Acontagemabsolutadeneutrófilosdeveser≥1000/mm3;•Acontagemdeplaquetasdeveser≥75000/mm3;•Astoxicidadesnão-hematológicasdevem,noparecerdomédico,sergeralmenterecuperadasparaacondiçãoinicialdodoenteou≤Grau1.Otratamentodevesercontinuadoatéprogressãodadoençaoutoxicidadeinaceitável.Otratamentocomixazomibemcombinaçãocomlenalidomidaedexametasonapormaisde24ciclosdeverábasear-senumaavaliaçãodebenefício-riscoindividual,poisosdadossobreatolerabilidadeetoxicidadealémdos24ciclossãolimitados.Dosesatrasadasoufalhadas:Emcasodeatrasooufalhadeumadosedeixazomib,adoseapenasdeverásertomadaseapróximadoseprevistafora≥72horas.Umadosefalhadanãodevesertomadaduranteas72horasqueantecedemapróximadoseprevista.Nãodeverásertomadaumadoseadobrarparacompensarumadose falhada.Seumdoentevomitarapósa tomadeumadose,odoentenãodeverá repetiressa toma,massimretomara tomadapróximadosenaalturaprevista.Alteraçõesàdose:Passosde reduçãodedose ixazomib:Dose inicial recomendada:4mg (Érecomendadaumadosereduzidade3mgnapresençadecompromissohepáticomoderadoougrave,compromissorenalgraveoudoençarenalemfaseterminal(DRT)queexijadiálise).Primeirareduçãopara:3mg.Segundareduçãopara:2,3mg.Depoisdescontinuar.Érecomendadaumaabordagemalternativadealteraçãoàdoseparaixazomibelenalidomidaparatoxicidadessobrepostasdetrombocitopenia,neutropeniaeerupçãocutânea.Paraestastoxicidades,oprimeiropassodealteraçãoàdoseédesuspensão/reduçãodelenalidomida.ConsultaroRCMdalenalidomidaparainformaçãosobreospassosdereduçãodedoseparaestastoxicidades.Medicamentosconcomitantes:Aprofilaxiaantiviraldeveráserconsideradaemdoentesemtratamentocomixazomibparadiminuiroriscodereativaçãodoherpes-zóster.Osdoentesincluídosemestudos com ixazomib,que receberamprofilaxia antiviral, tiveramuma incidênciamenorde infeçãoporherpes-zóster, emcomparação comdoentesquenão receberamprofilaxia.A tromboprofilaxiaé recomendadaemdoentesem tratamento com ixazomib, emcombinação comlenalidomidaedexametasona,edevebasear-senumaavaliaçãodosriscossubjacenteseestadoclínicododoente.Paraoutrosmedicamentosconcomitantesquepossamsernecessários,consultarRCMdalenalidomidaedexametasona.Populaçõesdedoentesespeciais:Idosos:Nãoénecessárioajustededosedeixazomibparadoentescommaisde65anosdeidade.Foramnotificadasdescontinuaçõesemdoentescom>75anosem13doentes(28%)noregimedeixazomibeem10doentes(16%)noregimedeplacebo.Foramobservadasarritmias,emdoentescom>75anos, em 10 doentes (21%) no regime de ixazomib e em 9 doentes (15%) no regime de placebo. Compromisso hepático: Não é necessário ajuste de dose de ixazomib para doentes com compromisso hepático ligeiro [bilirrubina total ≤ limite superior normal (LSN) e aspartatoaminotransferase(AST)>LNSoubilirrubinatotal>11,5xLNSequalquerAST].Érecomendadaadosereduzidade3mgemdoentescomcompromissohepáticomoderado(bilirrubinatotal>1,53xLNS)ougrave(bilirrubinatotal>3xLNS).Compromissorenal:Nãoénecessárioajustededosedeixazomibparadoentescomcompromissorenalligeirooumoderado(depuraçãodecreatinina≥30ml/min).Érecomendadaadosereduzidade3mgemdoentescomcompromissorenalgrave(depuraçãodecreatinina<30ml/min)oudoençarenalemfaseterminal(DRT)queexijadiálise.Ixazomibnãoédialisávele,porconseguinte,podeseradministradosemconsideraçãoàhoradediálise.ConsultaroRCMdalenalidomidapararecomendaçõesdeposologiaemdoentescomcompromissorenal.Populaçãopediátrica:Asegurançaeeficáciadeixazomibemcriançascomidadeinferiora18anosdeidadenãoforamestabelecidas.Nãoexistemdadosdisponíveis.Mododeadministração:ixazomibéadministradoporviaoral.Ixazomibdevesertomadoaproximadamenteàmesmahoranosdias1,8e15decadaciclodetratamento,pelomenos1horaantesoupelomenos2horasapósa ingestãodealimentos.A cápsuladeve serengolida inteira comágua.Nãodeve seresmagada,mastigadaouaberta.Contraindicações:Hipersensibilidadeà substância ativaouaqualquerumdosexcipientes.ConsultarRCMsda lenalidomidaedexametasonaparacontraindicaçõesadicionais.EFEITOSINDESEJÁVEIS:ConsultarRCMsdalenalidomidaedexametasonaparaefeitosindesejáveisadicionais.Resumodoperfildesegurança:OsdadosapresentadosabaixosãodadosdesegurançaagrupadosdoensaioclínicopilotodeFase3globalC16010(n=720)edoC16010-estudodecontinuaçãonaChina(n=115),emduplaocultação,controladoporplacebo(n=115).Asreaçõesadversasmaisfrequentementecomunicadas(≥20%)em417doentestratadosnoregimedeixazomibe418doentesnoregimedeplaceboforamdiarreia(39%vs.32%),trombocitopenia(33%vs.21%),neutropenia(33%vs.30%),obstipação(30%vs.22%),neuropatiaperiférica(25%vs.20%),náuseas(23%vs.18%),edemaperiférico(23%vs.17%),vómitos(20%vs.10%),einfeçãodotratorespiratóriosuperior(21%vs.16%).Asreaçõesadversasgravescomunicadasem≥2%dosdoentesincluíramtrombocitopenia(2%)ediarreia(2%).Reaçõesadversasemdoentestratadoscomixazomibemcombinaçãocomlenalidomidaedexametasona(todososgraus,Grau3eGrau4):Reaçõesadversas(todososgraus):Infeçõeseinfestações:Muitofrequentes:Infeçõesdotratorespiratóriosuperior;Frequentes:Herpes-zóster.Doençasdosangueesistemalinfático:Muitofrequentes:Trombocitopenia(representaumconjuntodetermospreferenciais),neutropenia.Doençasdosistemanervoso:Muitofrequentes:Neuropatiasperiféricas (representaumconjuntodetermospreferenciais).Doençasgastrointestinais:Muito frequentes:Diarreia,náuseas,vómitos,obstipação.Afeçõesdostecidoscutâneosesubcutâneos:Muito frequentes:Erupçãocutânea(representaumconjuntodetermospreferenciais).Afeçõesmúsculo-esqueléticasedostecidosconjuntivos:Muitofrequentes:Dorsalgia.Perturbaçõesgeraisealteraçõesnolocaldeadministração:Muitofrequentes:Edemaperiférico.ReaçõesadversasdeGrau3:Poucofrequentes:Infeçõesdotratorespiratóriosuperior; Frequentes: herpes-zóster. Doenças do sangue e sistema linfático:Muito frequentes: Trombocitopenia (representa um conjunto de termos preferenciais), neutropenia. Doenças do sistema nervoso: Frequentes: Neuropatias periféricas (representa um conjunto de termospreferenciais).Doençasgastrointestinais:Frequentes:Diarreia,náuseas;Poucofrequentes:Vómitos,obstipação.Afeçõesdostecidoscutâneosesubcutâneos:Frequentes:Erupçãocutânea(representaumconjuntodetermospreferenciais).Afeçõesmúsculo-esqueléticasedostecidosconjuntivos:Poucofrequentes:Dorsalgia.Perturbaçõesgeraisealteraçõesno localdeadministração:Frequentes:Edemaperiférico.ReaçõesadversasdeGrau4:Doençasdosangueesistema linfático:Frequentes:Trombocitopenia (representaumconjuntodetermospreferenciais),neutropenia.Dataderevisão:setembrode2018.EstádisponívelinformaçãopormenorizadasobreestemedicamentonosítiodainternetdaAgênciaEuropeiadeMedicamentos:http://www.ema.europa.eu.Medicamentosujeitoareceitamédicarestrita-Alíneaa)doArtigo118ºdoD.L.176/2006.MedicamentoaprovadoporavaliaçãopréviaaoabrigodoDL97/2015,de1dejunho.ParamaisinformaçõesdeverácontactarorepresentantelocaldotitulardaAutorizaçãodeIntroduçãonoMercado:Takeda-FarmacêuticosPortugal,Lda.,Av.daTorredeBelém,nº19–R/CEsq.–1400-342LisboaNIPC:502801204RegistadanaCRCdeCascaissobmesmonúmero;T+351211201457;F+351211201456.Paranotificaçãodereacçõesadversascontactar:[email protected]

Sinergismo IP + IMiD no tratamento de doentes com Mieloma ...€¦ · Mateos MV et al. Blood 2016;128. Abstract 1150. The PI + IMiD synergism in the treatment of high-risk patients

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