Sesión de Maitines. ASISTENCIAL · TDF/ [FTC or 3TC] / EFV 2005 2 ps QD Efectos adversos mínimos o nulos, buena PK, no restricciones de comida. Régimen Moviéndonos hacia regímenes

Sesión de Maitines. Infección por VIH: Sabemos más de los mecanismos (inmunológicos) de la infección, nuevas opciones de tratamiento.

Jose Guerra. Medicina Interna. Martes 7 de Diciembre de 2010.

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COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEON

Presentación: 1)   Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.

2)   ¿Cuáles es la situación actual de la infección en nuestro medio?

3)   ¿Cuál son los principales retos actuales?

4)   ¿Qué hay de nuevo respecto al tratamiento de la infección?

5)   MARAVIROC.

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ONUSIDA/OMS en 2009

1)   Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.

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Sub-Saharan Africa

South & Southeast Asia

East Asia & Pacific

Latin America

Eastern Europe & CentralAsiaCaribbean

North America

Western Europe

North Africa & ME

Global Distribution of 44 million People Living with HIV in 2004


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Sub-Saharan Africa

South & Southeast Asia

East Asia & Pacific

Latin America

Eastern Europe & CentralAsiaCaribbean

North America

Western Europe

North Africa & ME

Global Distribution of 3.1 million Adult and Child Deaths from HIV/AIDS in 2004


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0100200300400500600700800

1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002

Año de diagnóstico

Nue

vos

diag

nóst

icos UDVP

Sexual

Nuevos diagnósticos de VIH según categoría de transmisión.

Fuente: Datos de tres comunidades autónomas.


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0

10

20

30

40

50

60

70

1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Total

UDVP

Heterosexuales

Homosexuales

Infección por el VIH en el área sanitaria de León. Incidencia 1983-2001.


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¿Cuál es la situación actual de la infección en nuestro medio?

•  Junio, 1981 Primeros casos en homosexuales •  Julio, 1982 Primeros casos en hemofílicos •  Septiembre, 1982 Se introduce el término SIDA •  Octubre, 1982 Primeros casos en mujeres •  Diciembre, 1982 Primeros casos en niños (transfusión, materno-fetal) •  Marzo, 1983 Primeras recomendaciones de prevención (CDC) •  Mayo, 1983 Aislamiento de un retrovirus de un paciente con SIDA •  Mayo, 1984 Detección de HTLV-III en personas de riesgo •  Marzo, 1985 Aprobación de una prueba para VIH •  1986 Definición de SIDA •  Marzo, 1987 Se aprueba el primer nucleósido (zidovudina o AZT) •  1991 Se aprueban ddI y ddC •  1993 El SIDA es la 1ª causa de muerte (25-44 años)

Breve recuerdo histórico.

Infección por VIH-SIDA La Era Pre-Tratamiento (1981-1995)

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Infección por VIH-SIDA La Era Post-Tratamiento (1995-2007)

•  Enero, 1995 Dinámica de replicación del VIH •  Agosto, 1995 Aprobación del primer inhibidor de proteasa •  1996 Desciende la mortalidad por SIDA •  Mayo, 1996 Introducción de la carga viral •  Mayo, 1998 Descripción del síndrome de lipodistrofia •  1998 Aprobación del primer no-nucleósido •  2000 5,3 millones de infecciones nuevas (14.500/día) •  2001 Se consigue la reducción de precios en Africa •  2003 Se aprueba el primer inhibidor de fusión •  2004-2007 Se introducen nuevos fármacos/familias •  2008 Persiste el problema en el tercer mundo

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Infecciones oportunistas Neoplasias

P carinii

Sarcoma de Kaposi

TBC

Era pre-HAART

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Problemas actuales: Neoplasias asociadas a VIH Aumento del riesgo cardiovascular Enfermedad hepática Afectación neurológica

Efectos secundarios-Lipodistrofia Adhesión al tratamiento.


Era post-HAART

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¿Cómo ha sido posible este cambio?

Evolución de la incidencia y

mortalidad por sida en España.

Fuente: Registro Nacional de Sida

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Aprobación de Antirretrovirales: 1987-2007

ZDV ddI

ddC d4T

SQV 3TC

RTV IDV NVP

NFV DLV

EFV ABC

APV LPV/r

TDF

ATV TPV

DRV

Figure does not include fixed-dose combinations

FPV ENF FTC

Years

0

5

10

15

20

25

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

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Desarrollo de los Antirretrovirales

ddI ddC d4T

3TC, SQV RTV, IDV, NVP

NFV, DLV, ZDV/3TC, SQV-gc EFV, ABC

APV LPV/RTV, ddI-EC, ZDV/3TC/ABC

TDF EFV-600, 3TC-300, d4T-XR ENF, NFV 625, ATV, FTC, FPV

ABC/3TC, TDF/FTC, ddI genérico SQV 500, TPV, ZDV generic, LPV/RTV tabs

ZDV

DRV

1981

1984

1994

1992

19

91

1985

1987

1995

19

96

1997

1999

19

98

2000

20

01

2002

20

03

2005

20

04

2006

20

07

2008

TDF/FTC/EFV, RAL / MVR ETR

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Dosis Nº comps/caps Comentarios Régimen

1998 ZDV/3TC/ efavirenz

5 ps, BID

•  Efectos gastrointestinales (GI), anemia, neutropenia

•  Alteración del SNS •  Toxicidad mitocondrial

1996 d4T/3TC/ indinavir 10 ps, TID

•  Restricciones de comida, liquidos frecuentes

•  Pobre tolerabilidad •  Toxicidad corto y largo plazo

2002 4 ps, BID ZDV/3TC/EFV

•  Efectos gastrointestinales (GI), anemia, neutropenia

•  Alteración del SNC •  Toxicidad mitocondrial

Moviéndonos hacia regímenes más simples

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Dosis Nº comps/caps Comentarios

2007

1 comp QD Efectos adversos mínimos o

nulos, buena PK, no restricciones de comida.

2003

3 ps, QD Generalmente bien tolerado; efectos GI, efectos SNC (EFV)

TDF/ [FTC or 3TC] / EFV

2005

2 ps QD Efectos adversos mínimos o

nulos, buena PK, no restricciones de comida.

Régimen

Moviéndonos hacia regímenes aún más simples

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Por

cent

aje

de p

acie

ntes

con

car

ga v

iral d

etec

tabl

e

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Concepto de “RESERVORIOS LATENTES”

Cuestión NO definitivamente resuelta: ¿exactamente cuáles son esas células? Probablemente podemos hablar de dos tipos diferentes: ► Una de ellas son los Linfocitos CD4 de memoria, en reposo o quiescentes, expuestos al antígeno, infectados, pero sin replicación vírica (formas pro-víricas latentes) en su interior y por tanto sin poder ser eliminados. “Mientras no expresen al virus, no son eliminados”. ► La otra población son los Monocitos/Macrófagos, con diferentes localizaciones: células de Kupffer en el hígado, células de la microglía en el cerebro y macrófagos pulmonares.

From Medscape HIV/AIDS > Sax on HIV/AIDS Can We Ever Cure HIV?

Paul E. Sax, MD; Daniel R. Kuritzkes, MD

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¿Cuál son los principales retos actuales?

► Minimizar el retraso diagnóstico. ► Evitar la aparición de nuevos casos. ► Optimizar el tratamiento. ► Lograr la curación (erradicación). ► Desarrollo de una vacuna efectiva.

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Ciclo vital del VIH:

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The mechanisms that control intracellular penetration of the HIV protease inhibitors

Online ISSN 1460-2091 - Print ISSN 0305-7453 Copyright © 2010 British Society for Antimicrobial Chemotherapy

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Figure 1 Nature Medicine 5, 740 - 742 (1999)

doi:10.1038/10462 HIV-1 entry inhibitors: Evading the

issue Nelson L. Michael & John P. Moore

Figure 1. HIV should be hit coming, going, and at points in between. The complex viral life cycle of HIV-1 affords multiple avenues of drug intervention. Current therapy directed against reverse transcription (reverse transcriptase inhibitors) and viral assembly (protease inhibitors) is both prone to viral resitance and insufficient for viral eradication. A third axis of attack at viral entry is needed and could be mediated by agents targeting viral envelope-CD4 (T-20) or co-receptor (CCR5 and CXCR4) interactions. R5 and X4 HIV-1, CCR5 and CXCR4 using HIV-1, respectively.

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Quimiocinas (≠ citoquinas).

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► Según ficha técnica, actualmente su uso se recomienda en pacientes PRETRATADOS, en tratamientos combinados. ► Tropismo CCR5 detectable. ► Estudios MOTIVATE y MERIT. ► Buena recuperación de cifras de CD4. ► Buena tolerancia y buen perfil lipídico. ► Elevado precio, aparición de resistencias.

En investigación nuevos fármacos que inhiban otros correceptores, incluso ¿eliminar CCR5 de la superficie celular? Maraviroc in the treatment of HIV infection Drug Design, Development and Therapy 2008:2 151–161

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Pendiente de resultados de trabajos más amplios para aclarar su papel en el “cocktail” de fármacos antiretrovirales. Uso en simplificación. Uso en pacientes de alto riesgo cardiovascular. “Afectación del SNC” Uso en profilaxis post exposición? Tratamiento de intensificación en pacientes en fracaso virológico, añadido a lo usado previamente? …..

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Drugs. 2010 Sep 10;70(13):1629-42. doi: 10.2165/11538020-000000000-00000. Novel antiretroviral combinations in treatment-experienced patients with HIV infection: rationale and results. Taiwo B, Murphy RL, Katlama C. Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, USA. Novedades recientes con aplicación clínica actual: Enfuvirtide, protease inhibitors (PIs) [Darunavir and Tipranavir], a C-C chemokine receptor (CCR) type 5 antagonist (Maraviroc), an integrase inhibitor (Raltegravir) and Etravirine, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Nuevos fármacos en estudio: CCR5 monoclonal antibody (PRO 140) administered subcutaneously once weekly, once-daily integrase inhibitors (elvitegravir and S/GSK1349572), and several nucleoside (nucleotide) reverse transcriptase inhibitors and NNRTIs. Bevirimat, a maturation inhibitor, has compromised activity in the presence of relatively common Gag polymorphisms.

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► Paciente varón de 40 años, diagnosticado hace 10 años de infección por VIH.

► Tratamiento HAART con triple terapia, estable en los 4 años anteriores.

► Carga viral indetectable y CD4 415.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

► Tratamiento quimioterápico con respuesta completa. Toxicidad hepática que obliga a suspender HAART. Reaparición RNA-VIH y reinicio de antiretrovirales. ► Recaída de la LMA 7 meses después. En este momento se realiza transplante de m.o. de un donante con delección delta32 CCR5 (homocigoto). Se mantienen los tratamientos inmunosupresores y antiretrovirales. ► Nueva recaída y necesidad de retransplante, del mismo donante. Finalmente, el paciente se mantiene estable.

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Abandono del HAART por intolerancia.

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