Semmelweis Egyetem Farmakológiai és FarmakoterápiásIntézet · 2020. 3. 11. · Dr. Riba Pál Semmelweis Egyetem Farmakológiai és FarmakoterápiásIntézet Budapest 2020 március

Dr. Riba Pál

Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Budapest

2020 március 11.

A neurodegeneráció definíciója A neuronok pusztulása, amely a funkciók progresszív

romlásához vezet Okok:

Az excitátoros aminosavak túlzott működése → apoptosis Oxidatív stressz

Etiológia Autoimmun folyamat Prion Vrusfertőzés Metabolikus zavarok Öröklődés Trauma Arteriosclerosis Gyulladásos betegségek

www.semmelweispharma.com

A legfontosabb kórképek

Parkinson-kór

Alzheimer-kór

Huntington chorea

Vaszkuláris dementia

Wilson-kór

Sclerosis multiplex (autoimmun betegség)

Amyotrophiás lateralsclerosis (ALS)

Spinalis muscularis atrophia (SMA)


Szabályozás


Cortex

Striatum+

Substantianigra

Globus pallidum

Thalamus

Subthalamicusmagok

Glu +

Glu +

Glu +

Glu +

GABA -

GABA -

GABA -

GABA -

ACh

DA - DA -

GABA

Parkinson-kór

James Parkinson hat paralysis agitans esetet publikált 1817-ben

Tünetek:-Akinesia/hypokinesia-Izomrigiditás-Nyugalmi tremor-Tartási instabilitás

ART klasszifikáció:-Akinetikus-rigid forma – rossz prognózis -Tremor-domináns forma – lassú progresszió


A Parkinson-kór patofiziológiája Multiszisztémás betegség

Fő lézió: a substantia nigra pars compacta (SNpc) dopamintermelő sejtjeinek pusztulása, ez aneurotranszmitter felelős a bazális ganglionok excitátorosés gátló transzmitterei felszabadulásának szabályozásáért

Számos egyéb agyi struktúra érintett, ami magyarázza a motoros és egyéb tünetek megjelenését

Prevalencia: ~ 1 % 65 év felett

Az esetek 10%-a 40 éves kor körül kezdődik

Etiológiája ismeretlen Környezeti tényezők

Genetikai faktorok

Az egyetlen ismert kockázati tényező az életkor


A Parkinson-kór elméletei

1. Oxigén szabadgyökök neurotoxicitása – SOD diszfunkció oxidatív stresszhez vezethet. A

dopamint a MAO-B metabolizálja – szabad oxigén gyökök képződnek

→ a dopamin „dopaminerg neuronkiller”

Ez magyarázhatja a tipikus életkorban megjelenést (60 év körül)

2. Vírusfertőzés – a spanyolnátha járvány után jelentkező encephalitis letargica a bizonyíték

3. Toxicitás elmélet– az MPTP szelektív toxicitása támogatja (eredetileg kábítószer szennyező anyag)


A Parkinson fázisai és lefolyásaJankovic J Parkinson’s Disease and related neurodegenerative disorders. Pharmacia & Upjohn 1997

A dopaminergsejtek abnormális mértékű pusztulásának kezdete

Tünetek megjelenéséhez szükséges dopaminerg tónuscsökkenés

Halál

A tünetek jelentkezése

Diagnózis

Kezelés

Pre-szimptómás fázis~4 -10 év

A dopaminergpusztulás ellenére tünetmentes állapot~ 2 év

Nemdiag-nosztizálttünetek~ 2 év Dopaminerg kezelés

nélkül kezelhető

Dopaminergterápiával kontrollálható tünetek~ 5 év

Motoros komplikációk~ 5 év

Dopaminerg neuronok és funkciójuk

A betegség súlyossága

Kognitív csökkenés, halál~ 5 év


A Parkinson diagnosztizálásának klinikai feltételei

Motoros manifesztációk: Nyugalmi tremor Bradykinesia Rigiditás Tartási instabilitás, a betegség progressziója során kicsit

később alakul ki

Diagnosztiaki kritériumok: Bradykinesia Legalább egy tünet az alábbiak közül:

Rigiditás 4-6 Hz nyugalmi tremor Tartási instabilitás


A Parkinson diagnosztizálásának klinikai feltételei

További tünetek(≥ 3):

Oldaldominancia

Nyugalmi tremor

Fennmaradó asszimmetria

Kitűnő korai válasz levodopára; hatásosság több mint 5 évig

Levodopa-indukálta dyskinesia

Klinikai kép > 10 év


Tüneti spektrumMOTOROS TÜNETEK (lásd előbb)

NEM-MOTOROS TÜNETEK (nem obligát megjelenés)

Kognitív/pszichiátriai diszfunkció:

Kognitív károsodás és demencia (beszéd folytonossága, látótér feldolgozás, végrehajtó funkció)

Psychosis

Depresszió

Szorongás


Tüneti spektrum Alvászavarok:

Insomnia Parasomnia (gyors szemmozgások, viselkedészavar,

rémálmok, hallucinációk) Kifejezett nappali álmosság Hirtelen elalvás Egyéb alvással összefüggő tünetek (restless leg

szindróma, alvási apnoea)

Szenzoros tünetek: Fájdalom Paresthesia Szaglási zavar


Tüneti spektrum

Vegetatív diszfunkció: Orthostaticus hypotonia Gasztrointesztinális motilitászavar Obstipatio Nyelési nehézség Csökkent hőtűrés Vizelési zavarok (gyakori, sürgető) Impotencia Hyperhydrosis Nyálfolyás Seborrhea


A Parkinson-kór terápiája

Dopamin oldal

Szubsztitúció (levodopa)

MAO-B gátlók

Dopamin agonisták

COMT gátlók

Amantadin

Acetilkolin oldal

Centrális kolinolítikumok


Szubsztitúciós terápia – levodopa

Dopaminhiány → a prekurzor levodopát adjuk (a dopamin nem jut át a vér-agy gáton)

Farmakokinetika: Jó felszívódás

Csúcskoncentráció (tmax): 1-2 óra

Felezési idő: 1-3 óra

Csak 1-3% jut be az agyba a gyors perifériás metabolizmus miatt (DOPA-dekarboxiláz)


Szubsztitúciós terápia – levodopa A penetráció fokozása:

Kombináció perifériás DOPA-dekarboxilázgátlóval – carbidopa, benserazid

A penetráció 12%-ig fokozható → a levodopadózis negyedrészre csökkenthető a monoterápiához képest


Szubsztitúciós terápia – levodopa Mellékhatások

Akut perifériás: hányinger, hányás (tolerancia alakul ki ellenük), arrhythmiák, ortosztatikushypotónia

Akut centrális: depresszió, psychosis (paranoid reakciók), agitáció, szorongás, rémálmok

Krónikus: gyorsul a progresszió (jelenleg ezt megkérdőjelezik) End of dose jelenség – hatástartam rövidül–

keskenyebb dozírozási intervallumok

On-off jelenség – levodopa indukálta dyskinesia(choreoathetoid dyskinesia) on fázisban – akinesia offfázisban. Normál mozgás nem biztosítható.


Szubsztitúciós terápia – levodopa

Terápiás megfontolás:

Amennyire csak lehet, minél később kezdeni


MAO-B gátlók Selegilin [ (-)-deprenyl ]

Rasagilin

Safinamid

A dopamin metabolizmus gátlása

A selegilin neuroprotektív (fokozza a scavangerfunkciót – szuperoxid dizmutáz és katalázaktivitás)

Egyéb selegilin indikációk: Alzheimer-kór, depresszió (USA)


Dopamin D2-agonisták Ergot származékok:

bromocryptin, cabergolin

Nem-ergot származékok:

Pramipexol (per os), ropinirol (per os), rotigotin(tapasz), apomorphin (injekció)

Mellékhatások:

Hasonlóak a levodopához: hányinger, hányás, obstipáció, dyspepsia, ortosztatikus hipotónia, arrhythmiák, dyskinesia, zavartság, hallucinációk, téveszmék, impulzuskontroll zavarok (szerencsejáték, shoppingolás, hiperszexualitás)


COMT-gátlók Megnyújtják a levodopa hatását

Entacapon, Opicapon

Gátolja a levodopa (!) COMT katalizálta perifériás metabolizmusát

Csökkentik a motoros fluktuációk intenzitását

Tolcapon

Hasonló hatás centrális komponenssel is

Hepatotoxikus


Amantadin Eredetileg antivirális gyógyszer (influenza

prevenció)

Bizonytalan mechanizmus: Fokozza a dopamin szintet a reuptake gátlásával

vagy stimulálja a felszabadulást és a szintézist

NMDA-antagonista

Adenozin A2A-receptor antagonista→ D2-mediált hatások dizinhibíciója

Gyengébb mint a levodopa, tolerancia alakul ki ellene

Terápiás fontosság akinetikus krízisben (infúzió)

Főleg pszichés mellékhatások


Centrális kolinolítikumok Acetilkolin M-receptor antagonisták

Jó KIR penetráció

Procyclidin, biperiden, trihexyphenidyl, orphenadrine, dexethimid, metixen, benztropin

Főként gyógyszer-indukálta Parkinson szindrómában

Jó hatás tremorra és rigiditásra, minimális hatás hypokinesia ellen

Atropin-szerű mellékhatások


Pro és kontra érvek a Parkinson monoterápiájára

Pro Contra

MAO-B gátlók(selegilin, rasagilin)

Egyszerű adagolás, kevés, enyhe mellékhatás

Szerény tüneti javulás

Centrális kolinolítikumok(procyclidin)

Olcsó Sok mellékhatásTremor reagál csak jól

Dopamin agonisták(cabergolin, pramipexol,stb.)

Levodopához képest kevesebb dyskinesia

Kevésbé effektív mint a levodopa

Levodopa Leghatásosabb, könnyű beállítás, a generikumokolcsók

Levodopa-indukáltadyskinesisek


Terápiás megfontolások Korai fázis: selegilin vagy rasagilin vagy dopamin

agonisták

A szubsztitúciót minél később kezdeni

Antikolinerg szerek: csak tremor domináns formában és gyógyszer-indukált Parkinson szindrómában


Alzheimer-kór Dementia (DSM-5: neurocognitiv zavar): a kognitív

funkciók (gondolkodás, memória) folyamatos és fokozatos romlása. Később az érzelmi élet is károsodik (affektív zavar) és csökkennek a motivációk

Az Alzheimer kór gyakori – a dementia esetek kb. 60%-a. Először a rövidtávú memória romlik.

Lehetséges okok/ kockázatok: Genetikai öröklődés: 49% - 79%

Koponyasérülés

Depresszió

Hypertónia


Az Alzheimer-kór tünetei A rövidtávú memória romlása

Apraxia (probléma a motoros tevékenységek kivitelezésével, pl. öltözködés)

Nyelvi problémák (egyre kevesebb szó használata, a beszéd folyékonysága csökken, akadozik)

Később mozgászavarok, hosszútávú memória is romlik

Viselkedésváltozások (aggresszió, irritabilitás, hangulati ingadozások)

Extrém apátia, mozdulatlanság


Az Alzheimer-kór okai Genetika

Kolinerg elmélet - csökkent ACh transzmisszió a hipocampusban

Amyloid elmélet – patológiás -amyloidfelhalmozódás – amyloid related protein aktiválja a „halál receptorokat”

Tau-hipotézis – halálútvonal aktiválás, mikrotubulusdezintegráció, a citoszkeleton összeomlik

Fém nyomelemek zavara– aluminium (erősen megkérdőjelezik)


Az Alzheimer-kór kezelése Acetilkolinészteráz bénítók

Rivastigmin

Donepezil

Galantamin

NMDA antagonista Memantin

Egyéb kezelési lehetőségek (klinikai vizsgálatok) Amyloid vakcina – az immunrendszer ismerje fel a -

amyloidot

Amyloid ellenes antitest - bapineuzumab


Huntington chorea Öröklődő – autoszomális domináns Komplex extrapyramidális motoros és viselkedés

változások Choreoathetoid dyskinesia (valószínűleg a striatonigrális

GABA-erg pálya degenerációja miatt) Kognitív és konatív károsodások (romló döntéshozatal,

absztrakt gondolkodás csökkenése, helyes viselkedés inditásának, helytelen viselkedés gátlásának károsodása, személyiségváltozás, dementia)

Kezelés: GABA-erg szerek: baclofen, benzodiazepinek Tetrabenazin (monoamin deplétor) Antipszichotikumok (pl. haloperidol, tiaprid)


Vaszkuláris dementia Egyéb elnevezések: vascular cognitive impairment, multi-

infarct dementia (MID) Ok: többszöri mikrostroke-ok Tünetek: a kognitív funkciók gátlása (memória, tanulás,

absztrakciós képesség), mozgászavarok (bradykinesia), néha dysarthria (nehéz beszéd), aphasia(beszédképtelenség)

Kezelés: Hasonló az Alzheimer-kór kezeléséhez (ez nálunk nem

jellemző Gingko biloba Nootrop szerek (”agyfényesítők”): piracetam, vinpocetin,

nicergolin


Wilson-kór Autoszomális recesszív öröklődés

A szervezetben réz (Cu, cuprum) halmozódik fel

Fő szervi érintettség: máj és agy Neurológiai tünetek: tremor, dysarthria, rigiditás

(Parkinson-szerű tünetek); személyiségváltozás; kognitív romlás (frontális lebeny tünetek); epileptiformgörcsök; psychosis

Máj: portális hypertónia, esophagus varixok, cirrhosis, hepatocelluláris carcinoma

Kezelés: D-penicillamin, trientin (fémkelátorok); Zn(cink), rézszegény diéta


Amyotrophiás lateralsclerosis (ALS) Motoneuron degeneráció – mind centrális, mind

perifériás

Kevert, progresszív spasztikus és petyhüdt (paralítikus) bénulás (gyors, agresszív betegség, túlélés 2-4 év)

Kezelés: riluzol – Na+- csatorna blokkoló, a túlélést átlagosan 2 hónappal nyújtja meg


Spinalis muscularis atrophia - SMA Genetikai eredetű betegség – az smn gén hibája

okozza

Tünetek: fokozatos izomsorvadás, izomgyengeség a motoneuronok pusztulása miatt – nyak, törzs, majd végtagok, végül légzőizmok

Prognózis – típusai szerint kisgyerekkortól felnőttkorig


Az SMA kezelése Terápia:

nusinersen (Spinraza®) siRNS, antisense oligonucleotid, növeli az exon 7 spinalis

inklúzióját az SMN2 (survival motor neuron gén) mRNS-be (gátolja az intron 7-ben lévő ISS-N1 (intronic silencing site) szekvenciát

injekció, telítés után 4 havonta

Mellékhatások: fejfájás, hányás, hátfájdalom

onasemnogene-abeparvovec (Zolgensma®) adeno-asszociált vírus vektor alapú génterápiás készítmény

humán SMN gént visz be

Mh: súlyos akut májkárosodás


Semmelweis Egyetem Farmakológiai és FarmakoterápiásIntézet · 2020. 3. 11. · Dr. Riba Pál Semmelweis Egyetem Farmakológiai és FarmakoterápiásIntézet Budapest 2020 március

Documents