Seminar Hepatic in TB

Contents

Background

รายงานของ WHO ประเทศไทยติ�ดอ�นด�บท�� 17 ในกลุ่��ม 2 2 ประเทศท��วโลุ่กท��ย�งไม�สามารถควบค�มว�ณโรคได"

Incidence (all cases/100 000 pop/yr) 142

Incidence (ss+/100 000 pop/yr) 62DOTS treatment success (cohort 2005, %) (new ss+) 75

(WHO report, 2008)

ความร�วมม#อในการร�กษา (compliance) เป%นป&จจ�ยส(าค�ญท��ก(าหนดความส(าเร+จของการร�กษา

สาเหติ�หน,�งของการเก�ด ADR ม�ผลุ่ติ�อการไม�ร�วมม#อในการร�กษา

ร�กษาลุ่"มเหลุ่วแลุ่ะเชื้#0อว�ณโรคด#0อยา

Background

(เบญจวรรณ สายพั นธ์� และคณะ, 2543)

Definition of ATDH

Hepatitis: ALT level ≥ 3 Upper Limit of the Normal range (ULN§)

+ symptoms* or ≥ 5 ULN§ ± symptoms*

(ATS, 2006)

(AHFS, 2007)

§ normal range: < 35 IU/l * Prodomal symptoms of hepatitis

eg. persistent fatigue, weakness or fever > 3 days, n/v, malaise, unexplained anorexia.

Definition of ATDH

Study DefinitionOrmerod LP, et al. 1996

ALT > 5 x pretreatment level

Schaberg T, et al. 1996

ALT/AST > 3 ULN

Pande JN, et al. 1996

AST > 3 ULN

Teleman MD, et al. 2002

ALT/AST > 3 ULN

Sharma SK, et al. 2002

ALT/AST > 5 ULN, orany increase + symptoms

Yee D, et al. 2003 ALT > 3 ULNBreen RA, et al. 2006

ALT/AST > 5 ULN

(Con’t)

Antituberculosis drugs

(American Thoracic Society, CDC and Infectious Disease Society of America, 2003)

Meta –analysis

(Steele MA, et al. Toxic Hepatitis with lsoniazid and Rifampin: A Meta-analysis. Chest 1991;99;465-71.)

Incidence of hepatotoxicit

yRegimen

Duration

NNo. of

case%

H alone 1969-1981

38,257

2100.6

Multi-drug H regimens without R

1964-1984

2053 331.6

Multi-drug R regimens without H

1971-1975

1264 141.1

Regimen containing both H and R

1964-1984

6155 1682.73

Original articles

Incidence of hepatotoxicit

yMethod nNo. of case %

Thailand(ว�ศ�ษฏ์2 แลุ่ะคณะ ,2547)

Prospective, non-randomized observational study

200

9 4.5

Malaysia (Marzuki et al, 2007)

case control study

473

46 9.7

Singapore( TelemanMD,et al, 2002)

retrospect ive

cohort study

1036

55 5.3

Pakistan( MahmoodK,et al, 2007)

prospecti ve

cohort study

339

6719.76

(Con’t)

Mechanism of ATDH

Isoniazid

Idiosyncratic reaction

(Tostmann A, et al ,2008)

Toxic metabolites

NAT-2

NontoxicMetabolites

(Tostmann A, et al, 2008)

Mechanism

(Con’t)

Clinical presentation of hepatotoxicity (con’t)

n/v & abdominal pain 50 - 75% Anorexia 50% Jaundice 10% Varying serum transaminase conc. Mild & Transient increases in serum AST, ALT

and bilirubin conc. ~ 10-20% of patients receiving isoniazid

Isoniazid

(Saukkonen JJ, et al , 2006)(Stuart RL, et al, 1999)

(Con’t)

Isoniazid

Clinical presentation of hepatotoxicity Recovery is complete in most after discontinuation

Duration: usually during the first 4-6 months of therapy

(AHFS, 2007)(Saukkonen JJ, et al. 2006)

(Con’t)

Rifampicin

Cholestatic injury Idiosyncratic hypersensitivity

(Rare) Dose dependent

(Durand F, et al. 1996.)(Saukkonen JJ, et al . 2006)

(http://web.vet.cornell.edu/courses_vm546)

Interfere

bilirubin uptakeUnconjugated

hyperbilirubinemia

or jaundice w/o hepatocellular

damageMechanism

(Saukkonen JJ, et al ,2006)

Rifampicin

Clinical characteristics of hepatotoxicity

Mildly elevated ALT, AST and ALP Jaundice Anorexia n/v Malaise Fever

(Saukkonen JJ, et al , 2006)(AHFS, 2007)

(Con’t)

Duration: usually occurs in the 1st month of

therapy

Rifampicin may induce hepatocellcular dysfunction early in the treatment, which resolves without discontinuing the drug.

Rifampicin occasionally can cause hepatocellular injury and potentiate hepatotoxicities of other antituberculosis medications

Rifampicin

(Saukkonen JJ, et al , 2006)(Tostmann A, et al , 2008)

(Con’t)

Rifampici

n

(Tostmann A, et al , 2008)

(Con’t)

Hepatotoxicity is the major adverse effect of Pyrazinamide.

Dose dependent (40 to 50 mg/kg)

Idiosyncratic reaction Mechanism: unknown

Pyrazinamide

(Saukkonen JJ, et al , 2006)(AHFS, 2007)

Clinical characteristics of hepatotoxicity Jaundice Fever Anorexia Malaise Hepatomegaly Splenomegaly

Pyrazinamide (Con’t)

(AHFS, 2007)

Clinical characteristics of hepatotoxicity High serum transaminase levels (> 4 ULN: 58%)

High serum bilirubin levels (jaundice) Higher hepatotoxicity when give in conjunction with H or R Duration:

May occur at any time during therapy If combined with H and R occur in the first 2 months

Pyrazinamide

(Saukkonen JJ, et al , 2006)

(Con’t)

Ethambutol induced hepatotoxicity is very rare A few cases of hepatic injury A case of liver cholestatic jaundice, with a positive rechallenge.

Ethambut

ol

(Saukkonen JJ, et al. 2006)

Ethambutol (Case report)Streptomycin 0.5 g IM 2/wkIsoniazid 300 mg/d Ethambutol 750 mg /d

78-year-old Woman

No history of drug allergyNormal LFT

2 เดื�อน

Bilirubin = 11.8

ALP = 976

GGT = 616 AST = 264

Cholestasis

หย�ดืยา 11 ว น (LFT ดื�ขึ้��น)Ethambutol

750 mg /d

หย�ดืยา 11 ว น (LFT ดื�ขึ้��น)

ALP = 767 1225

AST = 144 356

Jaundice, pale

stools, dark urine

6 ว น

Ethambutol 700 mg /dStreptomycin 0.5 g IM 2/wk

4 ว น

ALP = 812 1128 AST = 76 228

ให� Isoniazid +Streptomycin หย�ดื

ยาจน LFT ปกติ#

British Medical Journal, 1986.

(Con’t)

Management for ATDH

Management for ATDH

Types of

Article

Prospective study

(4) Prospect

ive, randomi

zed study

(1)

Management for ATDH

Reviews & Guidelines

Toman’s Tuberculosis case detection, treatment and

monitoring 2004

การเพิ่��มข,0นของระด�บ serum liver transaminase แบบ transient หร#อ ไม�ม�อาการในชื้�วงส�ปดาห2แรก ไม่&ติ�องเปล�(ยนร)ปแบบการร กษา

ผ4"ป5วยม�อาการเบ#�ออาหาร ไม�สบายเน#0อสบายติ�ว อาเจ�ยนด�ซ่�าน

ภาวะ acute liver failure หย�ดืยาร กษาว ณโรคทั้ �งหม่ดื

รอจนกระท��งอาการด�ซ่�าน อาการติ�บอ�กเสบ แลุ่ะระด�บเอนไซ่ม2ติ�บลุ่ดลุ่งส4�ค�าปกติ� ถ"าไม�สามารถว�ดเอนไซ่ม2ติ�บได" ควรรอ 2 ส�ปดาห2หลุ่�งจากอาการด�ซ่�านหายไปจ,งม�การเร��มให"ยาร�กษาว�ณโรคกลุ่�บเข"าไปใหม�

American Thoracic Society (ATS) 2006 risk factors.•Chronic alcololism •Viral hepatitis,HIV •Pre-existing liver disease•Pregnant•Other hepatotoxic drug•ALT/AST, bilirubin abnormal

yesCheck:

ALT (AST, bilirubin) q 2-4 weeks

ALT ≥ 5 ULN or ALT ≥ 3 ULN with n/v, Jaundice, abdominal pain, unexplained fatigue.

Continue treatment

& monitor

yes

Hold or

reevaluate

treatment

R (+ E)

Add H

Fluoroquinolone, Cycloserine, (Aminoglyoside)

no

risk factors.•Chronic alcololism •Viral hepatitis,HIV •Pre-existing liver disease•Pregnant•Other hepatotoxic drug•ALT/AST, bilirubin abnormal

No

Baseline ALT, bilirubin, platelets, Cr, hepatitis screenn/v,

jaundice,

abdominal

pain, unexpla

ined fatigue

No, age >35 y

Check: ALT (AST, bilirubin) q 4-8 weeks

Continue

Treatment

& monitor

no

ALT ≥5ULN

or ALT ≥3ULN with n/v, jaundice abdominal pain,unexplained fatigue.

yes

Hold or

reevaluate treatment

no

R (+ E)

Add H

Fluoro-quinolone, Cycloserine, (Aminogly-closide)

yes

American Thoracic Society (ATS) 2006 (Con’t)

Check base line liver f n in all patient

Normal LF

No LF monitoringserum

transaminase Check LF (q 2

wk for 8wk)

Sign or symptomof ATDH

Pre-existing severe liver

diseaseHepatic B/C serologyin risk group

ALT > 2times ULN

Check LF after 1 and 2wk , then two weekly until normal

ALT>5 times ULN or >3 times ULN + symptoms

Stop all TB drug

Tostmann A, et al. 2008

Stop all TB drug

In some case

Temporary non-

hepatotoxic

treatment

Normalization of LF ( ALT<2 times ULN)Restart

with R (with or without E)

Removed last added drug

If R is toleranceAfter 3-7

days: restart with H

If symptoms recur or ALT increase

Continue treatment

No LF disorders

In case of prolong or severe ATDH

Not use Z but add other drug (Ethambutol, fluoroquinolone or cycloserine)

Tostmann A, et al. 2008 (Con’t)

If intolerance

แนวทั้างการว#น#จฉั ยและร กษาว ณโรคในประเทั้ศไทั้ย 2543

(สม่าคม่ปราบว ณโรคแห&งประเทั้ศไทั้ยในพัระบรม่ราชู)ปถั ม่ภ์� ร&วม่ก บ

กรม่ควบค�ม่โรคติ#ดืติ&อ กระทั้รวงสาธ์ารณส�ขึ้ และสม่าคม่อ�รเวชูชู�แห&งประเทั้ศไทั้ย

Fulminant hepatitis หย�ดยาท�กติ�ว ให" Streptomycin, Ethambutol แลุ่ะ Ofloxacin (ถ"าจ(าเป%นติ"องใชื้")Non-fulminant hepatitis

หย�ดยาท�กติ�ว ( ไม�ควรกลุ่�บมาใชื้" R + Z อ�ก ) หลุ่�งจากผ4"ป5วยหายจากอาการ jaundice แลุ่ะผลุ่ liver function test กลุ่�บเป%นปกติ�หร#อค�า AST แลุ่ะ ALT ≤ 3 ULN ให" H+E+S หร#อ H+R+E ( โดยพิ่�จารณา challenge ด"วย H หร#อ R ก�อน)

Hepatitis

แนวทั้างการดื2าเน#นงานควบค�ม่โรคว ณโรคแห&งชูาติ# 2548

เม่�(อเก#ดืติ บอ กเสบ หย�ดยาท��คาดว�าน�าจะเป%นสาเหติ�แลุ่ะใชื้" streptomycin, ethambutol+ofloxacin ไปก�อน แนะน(าให"เร��มยา izoniazid, rifampin, pyrazinamide กลุ่�บเข"าไปใหม�เม#�อระด�บ AST < 2 ULN โดยลุ่(าด�บในการเร��มยาม�ด�งน�0

ว�นท��1 ให"ยา Isoniazid ในขนาด 100 mg

ว�นท��2 ให"ยา Isoniazid ในขนาด 300 mg

ว�นท��3 ให"ยา Rifampicin ในขนาด 150 mg

ว�นท��4 ให"ยา Rifampicin ในขนาด 300 mg

ว�นท��5 ให"ยา Pyrazinamide ในขนาด 500 mg

ว�นท��6 ให"ยา Pyrazinamide ในขนาด 1500 mg

Management for ATDH

Original Articles

Study: ผลุ่ข"างเค�ยงจากยาร�กษาว�ณโรค โดยส4ติรมาติรฐานระยะส�0น

Study design: a prospective non-randomized observational study Sample: ผ4"ป5วยว�ณโรครายใหม� (n=200) Outcome parameters: อาการด�ซ่�าน ว�ธี�แลุ่ะผลุ่การแก"ไข

ว#ศ#ษฏ์� อ�ดืม่พัาณ#ชูย� และคณะ , 2547

ว#ศ#ษฏ์� อ�ดืม่พัาณ#ชูย� และคณะ, 2547 (Con’t) คล�(นไ

ส�อาเจ�ยน

ดื�ซ่&าน

หย�ดืยาว ณโรคทั้�กติ ว

ติรวจเล�อดืดื)การทั้2างานขึ้องติ บ (total bilirubin , ALT)

น ดืกล บม่าดื)อาการและว ดื ALT 2 คร �ง/ส ปดืาห�

เม่�(ออาการดื�ขึ้��นและค&า ALT < 100 units

ให� H 100 mg /dayถั�าไม่&ม่�อาการผิ#ดืปกติ#หล งว นทั้�( 3 ให� H 200 mg /dayหล งว นทั้�(6 ให� H 300 mg /day

ให� R 300 mg/day 3 ว น

ติ#ดืติ&อก น และเพั#(ม่

เป6น R 600

mg/day

ให� Z 500 mg

/dayเพั#(ม่เป6น

1000mg/dayและ

1500mg/day

ทั้�ก 2 ว นไม่&ม่�อาการผิ#ดืปกติ#ให� E 800 mg /dayและให�ก#นยาติาม่ส)ติรม่าติรฐานจนครบก2าหนดื

น บว นทั้�(ไดื�ยาครบ 4 ชูน#ดืเป6นว นแรก

ไม่&ม่�อาการผิ#ดืปกติ#

ไม่&ม่�อาการผิ#ดืปกติ#

ผิลการศ�กษา ผ4"ป5วยเก�ดอาการด�ซ่�าน 9 คน(ร"อยลุ่ะ 4.5)

เม#�อม�การแก"ไข ร�บยาส4ติรเด�มได"ติามปกติ� 2 คน เม#�อได"ร�บ R ม�อาการคลุ่#�นไส"แลุ่ะ ALT>100 units

เปลุ่��ยนส4ติรการร�กษาเป%น 2 HEZS/10 HE 2 คน เม#�อได"ร�บ Z ม�อาการอาเจ�ยนแลุ่ะ ALT>3 ULN

เปลุ่��ยนส4ติรการร�กษาเป%น 2 HRE/7 HR

Successful 5 คน

ว#ศ#ษฏ์� อ�ดืม่พัาณ#ชูย� และคณะ , 2547 (Co

n’t)

Study: Hepatotoxicity due to Antituberculosis Therapy: Clinical Profile and Reintroduction of Therapy

Study design: prospective study Sample: Patients with ATDH (n=72)

Outcome parameters: - Experience with reintroduction of Antituberculosis treatment (ATT) - Duration of (ATT) received - Course and Complication,

Jagdeep S, et al, 1996

(+Z)If the duration of Z therapy before onset of hepatitis < 2 mo.

F/U q 2 wk for 1

moThen

F/U q 1 mo until

completion of ATT

Jagdeep S, et al. 1996 (Con’t)

Observe for 7 day

Observe for 7 day

ATDH Stop H, R,Zthen give S & E

F/U q 1 wk until the clinical &biochemical parameter become normal

Add Isoniazid (H)D1 : H 50 mg/dayD4 : H 100 mg/dayD7 : H 200 mg/dayD14 : H 300 mg/day

Add R

Result Experience with reintroduction of ATT เร��มติ"นม� 72 คน (9 คนเส�ยชื้�ว�ติ, 16 ไม�

เป%น TB, 3 คน loss F/U) 44 คน reintroduction of ATT

Successful ในการ reintroduction of ATT คร�0งแรก 38 คน Successful ในการ reintroduction of ATT คร�0งท�� 2 3 คน Not successful ในการ reintroduction of ATT 3 คน

Successful 41 คน ( 93.2%)

Jagdeep S, et al, 1996 (Co

n’t)

Result Duration of ATT receive

ค�าเฉลุ่��ย ค#อ 34.92 31.91 ว�น ( 3-155ว�น ) 62.5 % เก�ดภายใน 1 เด#อนท��เร��มการ

ร�กษา 12.5 % เก�ดหลุ่�งจาก 2 เด#อนท��เร��มการ

ร�กษา Course and Complication

ระยะเวลุ่าท��ได"ร�บยาก�อนเก�ดhepatitis ในกลุ่��มผ4"ป5วยเส�ยชื้�ว�ติ > ผ4"ป5วยกลุ่��มอ#�นอย�างม�

น�ยส(าค�ญ, p <0.1 ( 53.2 36.2 day VS 30.1

30.0 day)

Jagdeep S, et al, 1996 (Co

n’t)

Study: The management of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity

Study design: prospective, randomized study

Sample: Patients with ATDH (n=45) Outcome parameters: ระยะเวลุ่าติ�0งแติ�เร��มใชื้"ยาจนกระท��งเก�ดความเป%นพิ่�ษติ�อติ�บ (Latency period), ระยะเวลุ่าติ�0งแติ�หย�ดยาจนผ4"ป5วยหายจากติ�บอ�กเสบ อ�ติราการเก�ดติ�บอ�กเสบซ่(0า ( Rate of recurrence of hepatotoxicity)

(Tahaoglu K, et al, 2001)

Randomiz

epatients

into 2

group

Group I(N=20)

Drug regimensnot contain ZD1: S 1000 mg &E 1500 mg

D6: Add H 100 mgD9: Add H 200 mgD12: Add H 300 mg & R 150 mgD15: Add H 300 mg & R 300 mgD18: Add H 300 mg & R 450 mg

Group II

(N=25)

After clinical &LFT normal

ATDH

Antituberclosis drugs were

withdrawn

Same drug regimen as previouslyH 300 mg/dayR 600 mg/dayZ 1500 mg/dayE 1500 mg/day

Tahaoglu K, et al. 2001 (Con’t)

Result ระยะเวลาติ �งแติ&เร#(ม่ใชู�ยาจนกระทั้ (งเก#ดืความ่เป6นพั#ษติ&อติ บ

เวลุ่าเฉลุ่��ย ค#อ 17.35 18.67 ว�น (6-102 ว�น) ระยะเวลาติ �งแติ&หย�ดืยาจนผิ)�ป8วยหายจากติ บอ กเสบ

เวลุ่าเฉลุ่��ย ค#อ 18.71 11.36 ว�น (4-58 ว�น) อ ติราการเก#ดืติ บอ กเสบซ่2�า

ผ4"ป5วยกลุ่��มท�� 1ไม�ได"ร�บ regimen ท��ม� Z

ม�อ�ติราการเก�ดติ�บอ�กเสบซ่(0า < กลุ่��มท��2 ซ่,�งได"ร�บ regimen ท��ม� Z

อย�างม�น�ยส(าค�ญ (p =0.021, 0 คน VS 6 คน(24%))

(Tahaoglu K, et al, 2001) (Co

n’t)

Study: Monitoring and Management of Antituberculosis drug

induced hepatotoxicity Study design: a prospective study No. of patient: 200 Outcome parameters:

- ชื้�วงเวลุ่าติ�0งแติ�เร��มการร�กษาจนเก�ด ATDH (Latency period) - ระยะเวลุ่าท�� LFT ปกติ�หลุ่�งหย�ด Antituberculosis treatment (ATT) - Successful reintroduction

Agal S, et al.

2005

Group A (N =21)

Patient with ATDHGroup C

(N =179)Patient without ATDH

Add Ciprofloxacin(C) 25 mg/kg/day [max1500 mg] PO bidAdd S 25 mg/kg/day [max1g] IM

LFT normal

Add R

10mg/kg/day

Off C&S

Agal S, et al. 2005 (Con’t)

H,R and Z

were withdra

wnE was

continued

1 wk later

Add H

5 mg/kg/day

1 wk later

Add Z25 mg/kg/day

If LFT normal

All patient (N = 200)

Group B (N =24)Patient refered & suspected ATDH

Result ชู&วงเวลาติ �งแติ&เร#(ม่การร กษาจนเก#ดื ATDH (Latency period)

Group A ม�ค�าเฉลุ่��ย 12.63.6 ว�น(7-36 ว�น)

Group B ม�ค�าเฉลุ่��ย 29.85.3ว�น(7-65 ว�น)

ระยะเวลาทั้�( LFT ปกติ#หล งหย�ดื ATT Group A ม�ค�าเฉลุ่��ย 20.26.2ว�น(7-40

ว�น) Group B ม�ค�าเฉลุ่��ย 24.85.4ว�น(10-

48ว�น)

Agal S, et al.

2005(Con’t)

Result Sucessful reintroduction

- Group A √ Successful reintroduction of

ATT 20 คนใน 21 คน 952( . %)- Group B √ Successful reintroduction of

ATT ท�กคน ค#อ 18 คน* (1 0 0 %)

* N เร��มติ"น 24 คน - 4 คน เส�ยชื้�ว�ติ- 2 คน เป%น Decompensation chronic

liver disease- 18 คน ได"ร�บการ reintroduction

Agal S, et al.

2005(Con’t)

Case reports

Case 1 BW= 45 kg

ว นทั้�(

ยาว ณโรค (mg/day) LFT

H R Z E Oflox

Strep

AST

ALT

ALP

D.Bil

T.Bil

25/5/50

300

600

1000

800

- - 19 10 83 0.16

0.20

6/6/50

300

600

1000

800

- - 50 30 99 0.16

0.26

3/7/50

- - - 800

600

600

229

187

108

1.39

1.85

17/7/50

- - - 800

600

600

27 22 73 0.29

0.49

24/7/50

- 450

- 800

600

600

18 14 63 0.26

0.40

3/8/50

300

450

- 600

600

600

25 19 80 0.26

0.38

10-24 / 8/50

300

450

- 600

600

- 29 13 90 0.23

0.34

17/10/50

-5/2/

51

300

600

- - - - 23 10 101

- -

Case 2 BW= 37.2 kg)

ว นทั้�(ยาว ณโรค (mg/day) LFT

H R Z E Oflox

AST

ALT

ALP

D.Bil

T.Bil

6/11/49

300

450

1000

600

- 24 19 83 0.43

0.63

20/11/49

300

450

1000

600

- 154

48 138

2.52

2.58

27/11/49

300

- 1000

600

600

69 42 102

4.04

4.14

4/12/49

300

225

1000

600

600

33 27 93 1 1.26

8/12/49

300

450

1000

600

600

- - - - -

12/12/49

300

450

1000

600

- 17 9 93 0.82

0.96

5/1/50

300

450

- - - 23 8 77 0.33

0.40

7/2/50 -4/5/

50

300

450

- - - 33 11 78 0.28

0.41

conclusion Mechanism of ATDH

Criteria for ATDH

Management of ADTH

Duration of reintroduction

Management of ADTH is controversial

Anti-TB categories in Thailand

At the usual doses (150–300 mg/day) hepatotoxicity is uncommon.

Induction of hepatic microsomal enzymes < rifampin ~ 3 - 6.4% experienced higher AST elevations Elevated transaminases have been reported with high-dose (600 mg/day) rifabutin treatment in combination with macrolides

Rifabutin

(Saukkonen JJ, et al , 2006)

In patients with AIDS with disseminated MAC treated with rifabutin and a macrolide-containing regimen, hepatotoxicity occurred in approximately 8% Asymptomatic elevation of liver enzymes has been reported at a frequency similar to that of Rifampicin Clinical hepatitis < 1% of patients receiving the drug.

(Saukkonen JJ, et al, 2006)(American Thoracic Society, CDC and Infectious Disease Society of America, 2003)

Rifabutin

The adverse effects of rifapentine are similar to those associated with Rifampicin. Rifapentine is an inducer of multiple hepatic enzymes and therefore may increase metabolism of coadministered drugs that are metabolized by these enzymes

Rifapentin

e

(American Thoracic Society, CDC and Infectious Disease Society of America, 2003)

Conclusionผ4"ป5วยได"ร�บการ

ว�น�จฉ�ยว�าเก�ดติ�บอ�กเสบจากยาร�กษาว�ณโรค

หย�ดยาร�กษาว�ณโรคท�กติ�ว

ติ�ดติามอาการทางคลุ่�น�กแลุ่ะระด�บLFTsท�กส�ปดาห2

ให" R 300mg/day

ติ�ดติามอาการแลุ่ะระด�บLFT นาน 7 ว�น ถ"าปกติ�ให" H 300mg/day

เม#�ออาการด�ข,0นแลุ่ะ ALT,AST<2 ULN

ติ�ดติามอาการแลุ่ะระด�บLFT นาน7 ว�น ถ"าปกติ�ให" Z 1000 mg/day

ถ"าม�อาการผ�ดปกติ� ให"หย�ดยาติ�วส�ดท"ายท��เพิ่��มเข"าไป