Top Banner
ACS Medicinal Chemistry Letters is published by the American Chemical Society. 1155 Sixteenth Street N.W., Washington, DC 20036 Published by American Chemical Society. Copyright © American Chemical Society. However, no copyright claim is made to original U.S. Government works, or works produced by employees of any Commonwealth realm Crown government in the course of their duties. Letter Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold Koen Jansen, Leen Heirbaut, Jonathan D Cheng, Jurgen Joossens, Oxana Ryabtsova, Paul Cos, Louis Maes, Anne-Marie Lambeir, Ingrid De Meester, Koen Augustyns, and Pieter Van der Veken ACS Med. Chem. Lett., Just Accepted Manuscript • DOI: 10.1021/ml300410d • Publication Date (Web): 18 Mar 2013 Downloaded from http://pubs.acs.org on March 18, 2013 Just Accepted “Just Accepted” manuscripts have been peer-reviewed and accepted for publication. They are posted online prior to technical editing, formatting for publication and author proofing. The American Chemical Society provides “Just Accepted” as a free service to the research community to expedite the dissemination of scientific material as soon as possible after acceptance. “Just Accepted” manuscripts appear in full in PDF format accompanied by an HTML abstract. “Just Accepted” manuscripts have been fully peer reviewed, but should not be considered the official version of record. They are accessible to all readers and citable by the Digital Object Identifier (DOI®). “Just Accepted” is an optional service offered to authors. Therefore, the “Just Accepted” Web site may not include all articles that will be published in the journal. After a manuscript is technically edited and formatted, it will be removed from the “Just Accepted” Web site and published as an ASAP article. Note that technical editing may introduce minor changes to the manuscript text and/or graphics which could affect content, and all legal disclaimers and ethical guidelines that apply to the journal pertain. ACS cannot be held responsible for errors or consequences arising from the use of information contained in these “Just Accepted” manuscripts.
12

Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

Mar 06, 2023

Download

Documents

Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

ACS Medicinal Chemistry Letters is published by the American Chemical Society. 1155

Sixteenth Street N.W., Washington, DC 20036

Published by American Chemical Society. Copyright © American Chemical Society.

However, no copyright claim is made to original U.S. Government works, or works

produced by employees of any Commonwealth realm Crown government in the course

of their duties.

Letter

Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP)

with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffoldKoen Jansen, Leen Heirbaut, Jonathan D Cheng, Jurgen Joossens, Oxana Ryabtsova, Paul Cos,

Louis Maes, Anne-Marie Lambeir, Ingrid De Meester, Koen Augustyns, and Pieter Van der Veken

ACS Med. Chem. Lett., Just Accepted Manuscript • DOI: 10.1021/ml300410d • Publication Date (Web): 18 Mar 2013

Downloaded from http://pubs.acs.org on March 18, 2013

Just Accepted

“Just Accepted” manuscripts have been peer-reviewed and accepted for publication. They are posted

online prior to technical editing, formatting for publication and author proofing. The American Chemical

Society provides “Just Accepted” as a free service to the research community to expedite the

dissemination of scientific material as soon as possible after acceptance. “Just Accepted” manuscripts

appear in full in PDF format accompanied by an HTML abstract. “Just Accepted” manuscripts have been

fully peer reviewed, but should not be considered the official version of record. They are accessible to all

readers and citable by the Digital Object Identifier (DOI®). “Just Accepted” is an optional service offered

to authors. Therefore, the “Just Accepted” Web site may not include all articles that will be published

in the journal. After a manuscript is technically edited and formatted, it will be removed from the “Just

Accepted” Web site and published as an ASAP article. Note that technical editing may introduce minor

changes to the manuscript text and/or graphics which could affect content, and all legal disclaimers

and ethical guidelines that apply to the journal pertain. ACS cannot be held responsible for errors

or consequences arising from the use of information contained in these “Just Accepted” manuscripts.

Koen
Highlight
Page 2: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

���������������� �������� ������������������ ���������������������������������������������� ����������������

������������������� �����

�������������������

�����������������

�����������������

���������

��

��� �� �����!���" �� ����#�� �

�$��� %���� ������

������!��������

�� �����&���%���&�'���(

��

�% ) �������# �����*+! �,���-���#�����.�����#�)��� )���/) ��)���+� ���� ����.�!��0��-�*+!,�+� ���� �� ��-�� ��1�

2"3415�!��0��-�2��� �#6��

�7������������)����������888�����#���!�������� ��%��-� ���!"19111"3:9;�+/!6��

��������������.� )��� ����������� ���������%���� ����*� ��,���-���#������.�����#�)��� )�����%�2 �#�% )���/) ��)���

+� ���� ����.�!��0��-�*+!,�+� ���� �� ��-�� ��1�2"3415�!��0��-�2��� �#6��

�% )���2 �)��# �������-���#�����.�����#�)��� )���/) ��)���+� ���� ����.�!��0��-�*+!,�+� ���� �� ��-�� ��1�2"3415�

!��0��-�2��� �#�

���������� �� ��������������������������������������������������������������������������������������������������

����������7 ����������)� ��� ���-���� ��*7!�,� ������� ���-������������� �������������))�-��%����-������� #-������������ ����#���

���0�����%�������% ������� ����� ���� �������#�%�� ���������������������������7!�� �� � �����0 �����-����%�����)� � �����0��%�������

����)�������������%�% -�-� %���-�-� %�����*����,���%�-�������� ��-�-� %����*��<�,��=��-�����������% �)�������.�����0�)������.�7!��

�� � �����0 ����� "*:">� ��� ����,"?��"*3")����-����� % ��,��)�..��%��=���������-����%� �����..�)����.� ����� ��� ��� ����>� ��� ���

� �����%����� ��� ����-�� � ����.� ��� �-3� ���� % @�%�� ����������#��A���#����-��# � ��� �� � ����� )�#� ��%� ��0�����#�����7!��

�� � � �����%�� �������)� � ��� �% )���*B�158,�0 ������-�)���������������������%���<������� # �������-�� #������������-�������� ���

�� � ����%�#��������������-���#������ � ���' ��� )������ � �����%��������.��� ��)������.�)�#-���%��)��������-�)��%���������� �.�)��"

����

7 ��������� �)� ��� ��� -���� �� *7!�� 7!�"�� ��-����,� �� ��

��-��$$������#�#��������� ���-�������������� ����������-������

�� ��-�-� %����.�# ����A� ��.�# ���)�#-� ������� ���-���������

�����)������-�-� %���-��.����� ������.����-��� ������ %�����������

#-������� #�#����� �.� �� �� .�# ��� ����� ���� ��-�����%� �� ����

��#��� -�����#�� ���� -������ �� ��-�-� %���� *��<�,� ��%� ����

% -�-� %���-�-� %�����*����,C����$&����$$���%����DE9�1�

7!����-���� ��� �����������)� ����%�����#���. ������������%�

-�� )������.�95F��.� )�##�����#����- ���� ��� ��#���� ���#"

��%�3"8� $����������������� ���%������7!����-���� ���-��#�����

��#�� ����� �� �� #�����#�%���� ��%� ����� 7!�� �� � � ��� )���

���������� ��#��� ���0���*/������ ����� !@ @� � �� �� G� ���H�

3559,"*������ ��� ���� 355I,� 7!�� �� ����� � ����� ��-�����%� ��

��� ���� )����)��� @�%�����)� ����%� ����#��� � ����� ��)�����-��"

����� �� ) ����� �� . ���� )� % ������� ���������� � �� ��%� ����#�"

�� %������ � ��'��� %�� ����%� ������ ���0���%��4"11��

7!�����������%�#��������%����-������������% -�-� %���-�-"

� %������%���%�-�-� %�����)� � ���)�����@�%����������#���)� ���

� ���� /������� ���% ��� ����� %��� . �%� ��� ������ ����������� .���

7!��� ��-� %��� .���%� ��� ��� ����������� �.� 7!�J�� % -�-� %���

-�-� %���� �)� � ��� �)��%��K����-�-� %��L�2"��-�� ���� ���� )�

-�-� %�� �������)�� �� ��%� -�-� %�� LL�� !����������� �3"

��� -���# ����-��$�)����������%������ ��0����.���%�����������

������������������������.�������%�-�-� %�����)� � ����.�7!��13"1:�

K����������� ���� �������)�� �.� ������ . �% ���� ��%��� ��� �����

)��% � ��������������)��. �#�%��

���������� ��� �� � ����� 0 ��� ��0� ����#����� 7!�� �.. � ���

��%� ����)� � ��� ��0��%�� ����� ��<�� ��%� ��������� ����� �����

��-����%�� ����������)���..���� ������%�#� ���.�7!�" �� � ����

% �)������ ��� %���� ���� ����� )������%� �����%� -����� % ��"3"

����� )��) %�%�� ��� ����1I"14�A�����)�#-���%�� ���������������

% �-���� � �� . )���� �.. � ��� .��� ���� ��� �������� �����1I"14� A���

#������-�������� ����.��� ��)�����&��" �������*A�����������A"

155,� �� ���� ���)��%� ������ $$� )� � )��� �� ����� *A����� 1,� $�� 0���

��������%���� �� �����-��� )�%���� .��� �#�����������#������� )�

' %����)��)���-��)���� )��%���)��) ��#�����"�#����)���������

)��)�����%�)���� )� ��#-��)������ ���'�# ��� *7 �����1,�=� ���

����������� �����������.��������� ����0����������� �%�)��)� � )���

���-�������.����)��)�����-����� �����������%��������%���J����)'�

�.� ����)� � ��� ��%� ��� ��� 0 ��%��0��� .��#� .������� %�����-"

#����1;"1D�

�� �����/���)������.���.����)�� �� � ��������%� ���� �����%�C�&��"

�������*�,�� ���� -� ��*�,��

������)������0����%���������-��.�� ����������.�)���%����

3")����-����� % ���%�� ��� ���� .���7!�� �� � ����% �)������19"

35� A��� 3")����-����� % ��� .���#���� ���� ����� ��))���.�����

��-����%���.���� .���% �)������ �.����� �� � ����� ���#-� . �%�

.��� ���#-��� ��� ���� #��'���%� ���� $&� �� � ����� � �%��� -� ��

Page 1 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 3: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

��%� ������ -� ��31"3:�

A��� 0��'� -�������%� ����� %����� 0 ��� ��

����-��.�3")����-����� % �����������-�����������. �������#-����

�.� �� � �����)�#� � ��� ��0�����#�����7!���.. � �����%�� �"

� . )���� ����)� � ���0 ��� ���-�)�� ��� �������<�� ��%� ����������

��.����)�� �� � ����� ���%� �� �� �� ���%�� ���� �� ��%� ���� 7�!"

�--����%� )� � )����� ���%� ���� $&� �� � ���� � ���� -� ��

*A��%M����N,���*A�����1,�3I�A����������)�#-���%� ������)��������

% �� �)��.��#���������������������%��)� ��%����-�������� �� . "

)����7!���.. � ����

���� ���� �������� -� ���%� ���� ����� ���� "�)��"���)��"*3"

)����-����� % ��,� �)�..��%� ���� � �� . )����-����� ��� ���%�� ����

7!�� �� � ����� 0 ��� ���%� ����)� � ��� ��0��%�� ��<�� ��%� ����

% -�-� %���-�-� %�����19�A���#����-������)�#-���%� %��� . �%�

* "*1"��-������,"?��"*3")����-����� % ��,� �,� % �-����%� � ���

����#����� 7!�"�.. � ���1935� � 7��� .������� �-� # @�� ��� �.� �� ��

)�#-���%J�� -����)��0�� -��-���%� .������� ��-����� ��� �.� ����

�8� ����� )���� � ��� ���� ��-����� ����-�� !� %�)' ��� ���%�� .��"

����#���� �% )���%� ����� ���� 1"��-������� ��� %��� )���%� ��� �"

�����%� ����)�� ��"�� �����)� ���0 ����������� % ���� %��)�� ��

�.� 7!�J�� !��138�� !� ���� �.� ���������� -����� ����� )�-����� �.�

)��������� ��� �� �� ��-����� �� ��%� -��� % ��� �%% � ����� /!��

�.��#�� ��� �� ����-������.�)��# )����-�)���������% �������1"

��-�����������-�0����-��-���%��

������������������� � ��� �������� ���!������!���

� $�I5�*O���

" � �#� $##��%� $##&� $##���� #�'#�

�� 5�5;� P�

5�51�

5�533� P�

5�551�

K��� 5�5D4� P�

5�55;�

5�9D� P�

5�54�

�� 5�8;� P�

5�553�

5�5535� P�

5�5553�

B155� B155� B155�

�K���%����# ��%��������

!� �������� -���0��� .��� ���� ������� �� �.� ���� ������� )�#"

-���%���(�&� ��% �-����%� ��/)��#��1����##��) ����� ��� ��"

����-��� ��# %��0���)��-��%���� "2�)"���) ���� � ��� "2�)"

?��) ��"���� ��# %�� )� ��%� �����>������� %���%����%� 0 ���

�� .������)�� )� ����%� %�� ��� � ��%� ���� )�����-��% ��� � �� ������

A���� �� ���0���%�-����)��%� ���)���� �� ������� �����%��)���� )�

�) %������*�0� )��0��������)��-��%�0 �����)������� )��) %����

�)���)���� %������ ���. ����)�#-���%���

��+��������,�-+�������-� ��-���� ���!���(�&��

����������� ��%� )��% � ���C� *�,� 2�)"���) ��� �!A+� �$�<!�

� 7"�� ����;1F6�*�,��� .������)�� )�����%� %��-�� % ���A�7�

5�Q��93F6�*),�* ,�A7!� ��K�5�Q��3:�6�* ,�����% �����������

D:F6� *%,� �!A+� �$�<!� �"����� ��� 1")�����" 3"

�� #�����-��-"1"��"1"�# ���������A<!����������A<!�35"

;4F��

!���)�#-���%��������� @�%� �� �� �����%��0������������%����

�� � ������.�7!������$&����9�����$$���%���<���� �����

)���#���� )�����������������19�$�� ��0����0� �������� -�����������

���9� -����) ��� ��-����%� )��� ����������� ��� ��-�)��%� ��� �����

��� �% )�� ���.��� �� � �����.. � � �����0��%������ �������#���"

��������D�34"3;��

���������'�.,��-���/����-���!�-���� ���� ���!���(�0�

������������������������������������������ �

� $�I5�*O ,�

" � �� �#� $##�

�%�

$##

&�

$##�

���

#�'#�

��

5�4;��

P�5�5:�

B155� B155� B155� 8�8�������

P�5�3�

1�

5�515

8� P�

5�555

:���

B155� B155� B155� 5�D4����

P�5�5;�

0�

8�4� P�

5�3�

B155� B3I� B155� 18�3�����

P�5�:�

&�

1I�:� P�

5�:�

B155� B155� B155� B155�

���

1:�5� P�

5�;�

B155� B155� B155� ;�;������

P�5�I�

���

9�:� P�

5�I�

B155� B155� B155� I�4������

P�5�I�

���

D�I� P�

5�8�

B155� B155� B155� 5�45� P�

5�54�

���

B13�I� B155� B155� B155� 88�P�3�

�)�

B13�I� B155� B155� B155� BI5�

���

1;�4� P�

5�I�

B155� B155� B155� D�8� P�

5�I�

�*�

11�D� P�

5�:�

B155� B155� B155� B155�

�1�

3�1� P�

5�1�

B15

5�

B15� B15

5�

3�:� P5�

�8�

�0�

:3�P�3� B15

5�

B15

5�

B15

5�

89�P�8�

�7!�"!.. � ���*� ,�0���%����# ��%�������8�5�P�5�:�� ���A���#����

��������.���������-������#������#�������

A��� �������� ��##�� @�%� �� A����� 3� ���0� ����� ���� "*:"

>� ��� ����,������ ����%�)�#-���%�1�����������45�� #���#����

7!�"�.. � ������������ � � ��� !*1"��-������,�����%�R� �J����$���

-����)�������� �� � �����.�7!�������)�����������%�������#����

����������)�#-���%�� ��A�����3��A���-�����)���.��������@����"

������#�� )� ����� ������� ��� .��� ���#-��� �� ���� "* �%����"8"

�)��,�)���� � ���0���%� ������ �" ��#�� )�)��������&����%�������

Page 2 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 4: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

%���� )� %��-� �� 7!�"�.. � ���� A��� ��#�� �.. � ��� ����%� 0���

�������%� .��� )�#-���%����(��C� �� ������#���)����� ���� ���)"

�����%��� ��� ��������-������� ���)�������������������-�)��%����

���� ���������� ��)�#-���%���� ��)���� ��- ��%��������%�)' ���

���%�� ������#���)�����0���� %�� ���%� ��� �� �� �.. � ��� .��#� ��

��������� )�� ��"�� �����)� ��� 0 ��� 7!�J�� !��138�� 7�������

%�� �� ��� .��#� R� �J� ����)����� �� 0��� ����� ����%� 0 ��� )�#"

-���%�������%��)� ��0� )�������)�����%����) ����# ���.��)"

� ���0���)�����%�.����������������#��A� ����0�����0��������

.���%�������%��� #������.���7!��-����)���� '�0 �����%� ��� ���

0 ��� �������� ���� ��%� ���� ��� ����%�)� ��� �.� �� ���.���# %��

.��)� �����-��) ��������8��)�������-� ����2�%�)�������-����)��

����� � �� . )������� A��� **I")����-�� % �"3"

��,�# ��,�)���# %�� �*� ��%� 8"��%�����%�#������"1"

)������# %���1� �������"��� )� �����������.� ���� "����� ����%�

���)��"*3")����-�����% ��,� ���$&� �� � ����� K&�"���� ;3D�

��%� � �%��� -� �� ���-�)� �����3:� 2�� ����%�) ��� ��� �# %��

����-� �����%��.�����-����������)�����J���� )��3"�# ���.��)� ���

����� �� )� � )��� .������� $&� �����)� ���0�� ��-�%� ��� %�)������

���� $&�-����)��0� ��� ���� � ��� �.. � ��� .��� ���� -���������"

)����� ����� )������� ������%� 7!��������#�%������ �� � � ��� �.�

�����������0����������%���0������7 �������������������.�)�#"

-���%��0�0 ������1"-����� % ��"3"������������ %��� �����%��.���

3")����-����� % �������-����������%��)� ��%���� �� ��0�����"

#����� 7!�� �� � ����3D� K �� ��� �0� ��0����� ������ ��#���� ����

7!�� �� � � ���0����)�#-���%���� �����������������������

$�����#���.�����)� � ������� �� � ����� ��A�����3�% �-���������

� # ��%��������.. � ���.�������������!��#��� ���%����� ����� ��

)������ ��� ���� @�%���� ���������)���.������ )��3��# ��� .��)"

� ��� '��0�� ��� ��� ������%� �� ����� �� %� ��� 0 ��� �0�� �) % )�

�����#������� %���� �������)� ���)�������.�����������A���)����"

�-��% ���?��358���%�?��35:� ��7!���������% ..�������� ����"

� ��� ��� �))�##�%���� ��%�-�-� %���� ����������� ��%� ����� �����

����0� �)�����%� �3"�# ���� ��� ������ 7!�J�� �)� ��� )������1I� !��

��-����%� ���� ��� ����)� � ��� �.� "�)�����%� �� � ����� 0 ��� ��"

�-�)�����������%�-�-� %������<�� ��.���������� %�����K������"

�������)�#-�� �����.� � � ��� R� �J��� */$S7!�E��<�TU�I�8,���%�����

��0� R���%J�1� */$S7!�E��<�TU�DI,� �% )����� ����� ����)� ������-� "

# @ ���.���7!���.. � ��� ��-��� ��������

K����0�������%����������� �����������..�)���.������ ��� �������

"*:">� ��� ����,� � ��� �� 1� *A����� 8,�� �������� ����� �.� ����

��������%������ �������0�������� ��� #-�����7!��-����)��� �"

� . )������ 0 ��� ����� ������� �� ���� 3"� ��%� 8"-�� � ��� �.� ����

>� ��� ���� ������ ��)�#-���%���&(�)���� �����)�����������"

� ����..�)������� ��-���#������$%��� .� �������.�)����������)�����

�� �� �..�)�� �� ���� �� %���� .��#� ������ � �� ���������� ���� �����

���� )�*�&������,���%����)���� )�*�������)�0 ������ �)�����%�

���)����� %��� ��� �� ���� -�� % ��� � ��� )�#-���%� ��� 1,� .�)�����

���#�������)���� ��� ������#��'�������<�"�.. � ��� ���..�)�"

�%� ����#���� ��� )����#�������������������� ��� �����-��C� ����

����� ��� �..�)�� �.� 8"��%������� ��� ����� ��%��)� � �� . )������

)��������� 0 ��� ���� �.����)�� �.� �� 3"��%������ .��)� ���� ��� ��

���� $����%�) ��� �� )���� ��� ��� ���# ��� ����� ������ ��� ���� I"

-�� � ����.�����>� ��� ���� �����)����� �����������������%��*�

���� � # ��%� �..�)�� ��� 7!�� -����)��� ���� ��#��'����� ����

����)� � ��� 0 ��� ���-�)�� ��� ��<�� �.� ������ �� � ����� ����-���

�)�������*/$S7!�E��<�TB�1555,����%�� ������#�����#����.�����"

���� �.. � ��E����)� � ��� -��. ��� �.� ���� 7!�" �� � ����� 0�� ��%�

%��� . �%� ��� .���� 7��)� ���� @ ��� ���� >� ��� ��� � ��J�� 4"

-�� � ��� ��� �� )�#-���%�� �1(��� %���� ���� ���������� ���%� ���

#��'�%� % ..����)��� �� ���� �.. � ��� ��%� ����)� � ��� -��. ���� �.�

���� )�����-��% ��� �� � ����� )�#-���%� ��� R���%J�1�� A���#����

�������� )�#-���%� �� �� �� ������ ��� �.� #���)����� �� ���� 4"

#������>� ��� ������0� )��% �-��������.��%��������<���.. � "

��� ����� ��� )���������� A��� ;"����� ����%� )�����>� ��� ��� ���

��%� ;"���#�>� ��� ��� ��� ��� �� %�� ���� % �-���� �����������

)�����%�7!���.. � ���0����)�#-���%� ���12� ���� �����%�������

#�%�������� �)�����%� ����)� � ��� ��0��%�� ��<��� 7 ������ D"

)�����>� ��� ��� ��� ��%� D"���#�>� ��� ��� �)�0���� .���%� ���

-������� � �� . )������ ��%�)�%� 7!�� -����)�� -��� ���� %��� ���

���� )� �..�)���� A�����#�% . )�� ���� ��0����� ����� � ����� �..�)��

��� ������<�� �� � ����� -����� ��� �.� ���� )�����-��% ���#���"

)������

=�� �����>������� ���% �%� ���� �..�)���.����� ��� ����-�� � ���

�.� ���� �-3� ���� % @�%� � ������� ���#� �.� ���� >� ��� ��� � ����

*A����� :,� =�� )��� %���%� ������ ����� ��� ���� � ����� �����"

#������.�����%������% ���������� ' ���% ..����)�� ��7!���.. � "

��� ���0���� R� �J� �� ��%� R���%J� 1�� $.� �� � ���� �.. � ��� 0���%�

%�-��%�� �� . )�������������� ���� ������J��-�� � ����� ��)���%�

��� �% )�� ���.������-�) . )� �����)� ���0 ���������@�#��������

����� ���� )�� ��"�� )�#-����� ��� 0�� �� � ������ ��-����� @�%��

2���%� ��� ���� %�)' ��� ���%�� ���� .���������� )���� ��� ��� ���

� �% ����.������������0���%���������%�-��%�������������������.�

����* ��",>� ��� ����� ��#�������)��%���

���������'����-��������--���-�����-+��)(3������,�� ��!���

� $�I5�*O ,�

" � �� �#� $##

�%�

$##

&�

$##

���

#�'

#�

�&�

5�4;�P�

5�53�

B155� B155� B155� 5�4:�

P�

5�5:�

���

I�9�P�

5�:�

B155� B155� B155� I8�4�

P1�8�

���

1V$�I5

V15�

B155� B155� B155� 5�8I�

P�

5�53�

���

B15� B155� B155� B155� 1�P�

5�1�

���

5�;;�P�

5�54�

B155� B155� B155� 1D�IP�

1�:�

�)�

5�14�P�

5�51�

B155� B155� B155� 8D�P�

3�

���

5�5599�

P�

5�5558�

B155� B155� B155� 14�D�

P�5�I�

�*�

5�511�P�

5�555:��

B155� B155� B155� BI5�

�1�

5�51:�P�

5�551�

B155� B155� B155� 5�D:�

P�

5�5;�

�0�

5�513�P�

5�551�

B155� B155� B155� 5�;1�

P�

5�5I�

�&�

5�5158�

P�

B155� B155� B155� 5�41�

P�

��

Page 3 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 5: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

5�555;� 5�54�

���

5�5593�

P�

5�555I�

B155� B155� B155� 4�1�P�

5�:�

���

5�55;1�

P�

5�5558�

B155� B155� B155� 1�:�P�

5�5D�

���

5�5543�

P�

5�555:�

B155� B155� B155� 1�3�P�

5�1�

���

5�19�P�

5�51�

B155� B155� B155� 5�8I�

P�

5�58�

�)�

5�8;�P�

5�53�

B155� B155� B155� 5�84�

P�

5�53�

��7!�"!.. � ���*� ,�0���%����# ��%�������:�1�P�5�4�� �

= ���7!�"�.. � � ����-��� �����#������������%�����.�#��� "

��%�� ������� ��� �������� �.� )�#-���%�� ��(�&� ������������ ��"

�������- ������ #-�����)���.������ ������J��-�� � �����.���������

-�� � ����� ��#����������� @�%�����:">� ��� ������ ����.�R���%J�

1�)�������% �-������������������������%���'��� ����� �������-�� "

� ���0 �� ���� ����� ����A���:" ��>� ��� �������%�D">� ��� �����

%�� ��� ����*�����%��&����-�)� ����,�����)����)��� @�%���������

��0�7!�"�.. � ��������0����)�#-���%����R� �J�����

������)��'����-�����- ����� ��-�����-+��4��(53������,��

���

� $�I5�*O ,�

" � �� �#� $##

�%�

$##

&�

$##�

���

#�'#�

���

:�D�P�

5�3�

B155� B155� B155� 5�41�P�

5�5;�

1�

5�5158�

P�

5�555:�

B155� B155� B155� 5�D4�P�

5�5;�

�*�

5�:3�P�

5�5:�

B155� B155� B155� 8�:�P�

5�3�

�1�

5�15;�P�

5�55D�

B155� B155� B155� 3�:�P�

5�1�

�0�

5�1ID�P�

5�55:�

B155� B155� B155� 11�;�P�

5�D�

�&�

3�1;�P�

5�59�

B155� B155� B155� D�3�P�

5�D�

$�� )��)��� ��� 0�� ����� %��� . �%� ���� "*:"

>� ��� ����,���)��"*3")����-����� % ��,� �)�..��%� ��� � �����

-��# � ���.���% �)�������.�7!�" �� � ������$�� ������. �����)�."

.��%� ��-�� %�#��������%� ��� ����� -����� ��� .��� ���%�� ��� )�#"

-���%�������)�#� �����0�����#�����7!�"�.. � �����%�������)"

� � ��� �%���B158�0 ������-�)���������������������%���<�������

/!�� ����� ��� �������.��������#� ����.�)���%���������8�-����

�.� ���� �)�..��%� ���� �����%�� ����0� ��� )��)��%�� ����� ���� "*:"

>� ��� ����,���� %��� ����)� � )������#���� ��%����# � ���7!�"

�.. � ���� !�� ��)�� �� 0��� .���%� ��� ���%� �� -� � ����%� -�� � ���

0 �� �� ���� ��� ��� �.� % ..������ >� ��� ����� ��%� ��>� ��� �����

��#������������%��7������#����0����������0������� ����%�)"

� ��� �.� ����� ������� ��� ���� I"-�� � ��� �.� ���� >� ��� ����� � ���

�����#� ����-��� ����#������.�#�� # @ ��� �� � ��������)� � ���

0 ������-�)�� �����<���/��.�����0�����0���������������������

��� %��� .����������������-�) . )� �����)� �������0����7!����%�

����:">� ��� ������ ��������)���%���%��� �������������%��.. � "

� ����

����A���� ����%�0������)�����������-��% �������/!�"%�������

��� ����� ��� ��� �%% � ����� #�% . )�� ��� ��-��� �� ���� �8� �3�

��%� �1� ��� ��� �.� ������ #���)������ $�� �%% � ��� -��)� � )���

!� <���%���������-���#�)�' ��� )�-���#�������.������-� #���

#���)�����0 ������%����# ��%�� $�� � ����1�������' ��� )�����"

� � ����.�B355W ���%����������.�5�I1����-��;�:��7������#����

1�0����������.���B3:������������ ���2/���..������-��;�:���%� ��

����-���#���7������#�����*2�0� )�� ���������0 ��� �� � �������

������� ��0"����#����� 7!�"�.. � ��� ��%� �� 7!�E��<�� ����)"

� � ��� �%��� B� 158� ���� �� ' ��� )� ����� � ��� �.� B355W � ��%� ��

�������.�5�;����-��;�:��A� ��#���)����0����������.���3:�������

���2/���%���#���-���#�� ��%�D5F�������� �.����3:������� ��

#����� -���#��� $�� % �-����%� #����� # )����#��� ���� � ��� �.�

;5F������3:��������

��� !"�#$%�! &#$&#��

!����� )���%������%���-�� #������-��)�%�����.���������� )�-��-�"

��� ��� ��@�#�� )� ������� ��� ��%� -��� )�)��# )��� )����)��� @�"

� ����.� )�#-���%���A� ��#���� ��� �� ��� ������ .�����.� )������� ��

����$��������������-CEE-�����)������

��

�'#( )�"&� )*�#" &�

!� ������������ �

(�� �����&���%���&�'��6��"#� �C�- ��������%����'��X����)���6��

A���C�Y83"8�34I�3;�5D�

���� �!�� ��������

A���#����)� -��0���0� �������������)���� ��� �����.��������������

!����������������� �����--�������������. �������� ����.�����#���"

�)� -���

��������� ����

A� ��0��'�0���. ���) �������--����%��������7��%�.���/) ��� . )�

������)��7���%���E7=�"&����%�����*$��� ��!" ���,�������"

����)��*2�7,".��%��.�����+� ���� ����.�!��0��-�*�����$��� ��

��!����&�%�&�,���%��������)�����.���%�� �����

�!+& ,-$%.*$&#��

=������ �%����%����K )������#������%�/�-� ����������.�����)��"

�������)�� )������ ����)����

�//)$0"�#" &��

7!�� 7 ��������� �)� ��� ���-���� �6���<�� -������ �� ��-�-� %���6�

���$$� % -�-� %��� -�-� %���� $$6� ���$&� % -�-� %��� -�-� %���� $&6�

���9�% -�-� %���-�-� %����96��!A+�3"*;"!@�"1�"2��@��� �@���"

1"��,"1188"�����#��������� �#� ����.�����-���-����6� �$�<!�

"% ��-��-��������# ��66�/$�����)� � ��� �%���

Page 4 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 6: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

)$�$)$&!$��

*1,�!������������6���� ��$�6�/� ���6�/�����?����6����� ����!�6�

�����%�?��/�6�Z�����L�6������� ����6�/���' ���/�6�/� %����

&�6�= M���%����6�A������� ��?��/���)��������%�' ��� )������"

� �� �.� ���� ���������� �-�) . ) ��� �.� ��#��� . ��������� �)� ��� ���

-���� ����-����"#�$���#�%&�'#������()*�19::1"19:::��

*3,�?�� �"��������6���%������6����� ��=���������"���.�)��-��"

�� �� �.� ���)� ��� ����#��� . ���������� ��� �� -����� ��� ��� ��%��

������� ����#����- ���� ���)��)���������#� ��#�����#�+��#�,+�-�

�&&��).�;38I"9��

*8,� /)������ �� ��6� ��M� 2�� ��6� ������ 2�6� ?�� �"������ ��6�

/��@" ��)�� � ����6�������� �����6���%���� ��6����� ��=�� ���

���)����� )��� ��� �.� . ��������� �)� ��� ��� -���� �"��-��� ��

#�#�����.�������� ���-��������.�# �������)� �������-�����%� ��

����#���. �����������.��- ���� ���)��)���������#� ��#�����#�+��#�

,+���&&)�/0�I4I;"I441��

*:,� /������ !�� �6� ����� ��6� !@ @� K�6� � �� �� ��� ��6� ���H� <��

A����� ��� . ��������� �)� ��� ��� -���� �� �� � ��� ��#��� ����"

#������ �� ��%� ���0��� �� # )��� "#� %���#� �����#� ���&� 00/�

8418"3I��

*I,������������6�&�� ����� �6��������)��!��!�6���..��<����6�

���������6�=������6��� ������6�2�)���)� ��=��=�6�=� ����

��� �� !������ ��� �.� . ��������� �)� ��� ��� -���� �� ��@�#�� )�

�)� � ��� ����������� ��#��� ���0����1��#� %���#� 2&��� ����� 3�

8I1"845��

*4,� =���� [�� �6� L��� A�"=�6� K�%� � K�� !�6� �������� 2�6�

)��������?��=�6�?������� �����7 ����������)� ��� ���-��"

�� ����%�)���� )� � ����% ������������#�$����#����0�04�814D"

81D5��

*;,� !)������ ��� /�6� Z�'��� !�6� ����%��� &�6� ���@����� �� !��

��6� ����� <�� 7 ��������� �)� ��� ��� -���� �C� �� ��� ��� -��������

��-�����%����������#�%�� ��� ����.�)�� �� % �-��� )�-��#������

. ���� ���56'#����&��#����*�4.�8I3"845��

*D,�� �������6�2�����!�6�? �#����2��7�6�/� .�������$�)�����%�

��-���� ����.� . ����������)� ��� ���-���� �"��-��C� #-� )�� ����

.�������%�����-#�����.�����0������#�����-� �������&#����'�!

���#���#�����2�4*(2�;3I";81��

*9,� ����� ��� �6� �����' ��� ��6� L����� ��� !�6� ������ ��6�

=� ����6��������/��A�6�2��'����<�6�����������!�� �6� %%��"

������6���������2��7�6�����'�$�� �6���0���!����6���0�����A��

7 ��������� �)� ��� ��� -���� �� ��-��� �� ��-�����%� ��� )���%��"

)�����.����0 �����-��" �.��##�������� #�������%� ���������%� ��

���������� � ������&�������#�2&��#����*2�)-��(4���

*15,� ����� �6� ������ !�6� ��0��� !���� <#��� ��� ����� �.�

��� ��� -���� ������ �� � ����� ��������� �� ����� � ��� ���&�����

�&�6'#����0�7)�84::"84I4��

*11,�2�����/�6����%��� ����6�=�%���!�6��������/�6�/�������

7�6�� �������6��� )��!�6� 7�)) ��<�6�?\%%�� /�6�� �������6�

]����"��%����+�6�����������7 ����������)� ��� ���-���� �� ����-�����%� ��� ����#��� %� #��. ��������"� '�� ����� �)������

���&�������#�2&��#����*�)��1;1��

�*13,�2��'�--����<�6�/)�����������6�� )���%����6�2�����/�6�

���#������6�<##���� ��L�6�=�����2�6�= �� '�/�6�! '�0��

<�6�?��������6�?���� � �6�&������6��]�)����A��7�6��������

��6���������-�/����6� ��������� ��7 ��������� �)� ��� ���-��"

�� �� �� �%�)�%���� �.��##�� �����%�%����%��� ��-�� $�)��������

���� �")�-�. ���������#����6�#�5�����"#������4(�3;18"3;33��

*18,��J2� �����6��J�������2��7��/�-����C��������� �0��.����

#-������� #��� �� ��� ��� -��������� $���&�'#� $���&�#� �����

���0�0.)3�1185"11:I��

*1:,������� 7�� �6�K�%� �K�� �6�L��� A�"=�6�?������� �����

K����-�-� %�� L� 2"��-�� ���� ���� )� -�-� %�� �������)�� �� ��%�

-�-� %��LL� ���� ������ ����������� �.� . ��������� �)� ��� ��� -��"

�� �"��-������$+�"#������3;D�1834"1883��

*1I,�=��.�2�2�6�^������6�A����A�6�= ��#�����6�/������ ��

�����������%����.���# %�� ��"���)���-��������. ����������)� "

��� ���-���� ��1���!���#�1��#�%&�'#����0�)�;19";3;���

*14,����L�6� ����6�=�� �6�=���� ��/�6�� �2�6��������/�6�

L��Z�6�K�#�������A�6�!��#������/�6�7������/����6������"

���#� ��� /�6� ��@��'������ K�6� � #�� ��� ��6� � -'��=�� ��6�

/@��%�� ����!����6���@�� )�����=�6�/���%���������/������ ��

��%� ����)����"�)� � ��� ����� ���� -� �.� K"��'��"?��" �������

�� � ������$�����#�1��#�%&�'#�8���#������07�:389":3:3��

*1;,� <����� ��� �6� ���� ����#� ��� ��6� /��@��� K�� K�6� /��"

-������� ��6� !������� /�� ��6� �J���� /�� ��6� 7�������� ?�6�

���� )'�!����6�������2�6�+-� )���%� �6�K�#��� � ��������$$�

������#�����.� �������������%�) �-��� �� ����)��%"� ��������� $&�

#�����#�����2 ��)��)������&�9�348��

*1D,�K�������6� ��� ���/���6���������6�/�@��#'�0�' "2����

��6� ����������6���� ��������&���6� )���� ��!�6�<��������

2�6� ������ /���6� =� ���� �� �6� ���-��� K���6� ������ �����

������ $$� �� ����.� � �����������&��"�������� *����������,� �� � �"

��� . ��������� �)� ��� ��� -���� �� �� -�� ����� 0 ��� #������� )�

)�����)����)��)����%������$���#�2&��#����1�.�1491"1499���

*19,�������������6����������6�&���?�����#�/�6������������6�

�����������6���#�� ��!�" �6���� �������$�6�!�����������6�

&��� %��� &�'��� ��� !)�����%� ?��"*3")����,-����� % ���� ���

�� � ������.�. ����������)� ��� ���-���� �� *7!�,���%� ���� �����

�.�7!�E-�������� ��-�-� %����*��<�,"����)� � ����$�����#�1��#�

%&�'#�8���#������((�8:13"8:1;��*35,� A�� � A�L6� L��� A���6� ����� [�6� ���� A�6� ���� L���6�

������ ����6� /���� ��/�6� ������ L���6� �� ��� ����6� �� ��

L���6�L���/���6�A��������6������L�/�6�� �����=����/���� "

����%� :")������#�����-��������# )� �) %� % �# %��� ��� -������

��%�����)� ��� �� � ������.�. ����������)� ��� ���-���� ���"#�1��#�

%&�'#������74�4I;8"4ID8��*31,�& ��������<��2�6�2� �'#������!�6�K�%�� �?��2�6�2��'���

2��7�6����� ���2��<�6������%���6� �����%�2����6���������� ��

<�6��������A��<��1"SS*8"��%����"1"�%�#�����,�# ��T�)����T"

3")����"*+,"-����� % ��C� �� -������ ����)� ��� ��%� ������� � ��"

�� ������ % -�-� %��� -�-� %���� $&� �� � ���� 0 ��� ��� ��-�����"

)�# )�-��-��� ��#�"#�1��#�%&�'#������39�3;;:_3;D9���

*33,�!���� �����6��������!�6�2������������!�6� ��� ������6�

������� !�6� ���������� ��?�6� =���� !�6� / #-' ��� �� �6�

A���'� ��6�������^�6����� /���6�!����"�..� � 2�6� ��-� �6�

[ �� � 6� A��� � 6� A�@@�� <�6� =��@��� ?�<�6� <���� �� �6�

��) �'�� ) ���� ��6� ������ /�L�6� 2 ����� /�!�6� � ���� �/�6�

���'�����!�6���#���� ��?��/�� /������ �� �.� ������ -������ % "

-�-� %��� -�-� %���� $&� $�� � �����0 ��� �����)�%� )��# )��� ���"

� � ��C`� ����-���� ���0���� ���� K"���# ���� �# ��� �) %� ��'���

� %�� )�� �� ��%� ���� )�)��-��-��� ����-� �.� a"�# ���)��"�"��"

:I"#������-��� ��� �� ��"����%� �� � ������ "#� 1��#� %&�'#�

���)�3.�3ID;"3I9D���

*38,�!��0��������!�6�!������2�6�2�'���?��!�6�2������!����6�

���' ��������6������� ����6�/@��'�� ���:"������� �@�� % %���

��� ����� -������ ������� �� � ����� �.� % -�-� %��� -�-� %���� $&�

$�����#�1��#�%&�'#�8���#��&&*�9�1148���

*3:,�&��� %���&�'��� ��6� ���#���� !�6� !��������� ��� �������

-�-� %����� ������%� ��� % -�-� %��� -�-� %���� $&C� ������ ��� �.�

�-�) . )� �� � ����� ��%����% �)�������%6��#�2�����1��#�%&�'#�

���1�.�431"48I��

*3I,� A��#��� ��6� <)'���%�� �6� ����'�-.� <�6� ��'� �6�

A�%������ �6� A��#��� ��6�K�����6� �.�������=�6�?����2�6�

Page 5 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 7: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

���@� ��6� / ����� ��6� 7�)��� ��� � ##�����)�� 7�� D"*8"*�,"

�# ��- -�� % �"1"��,";"���"3"����"8"#�����"1"*:"#�����"

>� ��@�� �"3"��#�����,"8;"% ��%��-�� ��"34"% ���� *2$�

18I4,���� �����-����������)� �������"�)� �����%��������� ��"

�� ���������":� �� � ����.������������#�����.���-��3�% ������#�"#�

1��#�%&�'#����1�I5�4:I5"4:I8��

*34,�&���?�����#�/�6� ����������&�6� ��������� ��6���#�� ��

!� �6������[�6���� �������$�6����#����!�6�!�����������6�

&���%���&�'������/���)����"!)� � �������� ���� -����% ������

�� �%�� ��� �� � ������.�% -�-� %���-�-� %�����D���%�D�*���D�

���9,C� �� ���D"����)� � ��� ���� �����b� "#� 1��#� %&�'#� �����

73�I;8;"I;:4���

*3;,����� ��&�6�&���? ���'�����6������)'���6���#�� ��!��

�6�&���%���&�'�����6�!�����������6������[�6�/)���-��/�6�

��� ������� $�� <�@�#�� !)� � ��� ��%� $##���� ���)��# )���

��)�� @�� ����.�� -�-� %�����-� %����D� ��%�9� �� ������-��"

%�)� ���A �������"#�5����&�'#�%����&�'#����&�7.�I81"I:1��

*3D,�A����A�6�^������6�<%���%�����L�6� ���%�� �6�= ��"

#������6�/������ ����6�=��.�2��2��/������ ����%�����)����"

�)� � ��� ����� ���� -� �.� K"�)��"?��"� K"�)��"/��"� ��%� K"

���)'�%"�������� �� � ����� �.� 7!�� ���:� ��%� ����� $�����#�

1��#�%&�'#�8���#����1�0.�1:8D"1::3��

� �

Page 6 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 8: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

Page 7 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 9: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

����������� ���������������������������������

���������

��� ������ ��� ������������������ ����������� ����� �������������������������������� �������

��������

Scheme 1. Synthesis of target compounds 3-39a

� ��� ����������� ���������!���������"�#$%&"�'(�)$"�'*��'+*"�� "�,�-.����� ���������� ���

��������"��������"�%#�"�/�0+"�1�-.���������%�$"�*+2"�/�0+"��3�.������#+�"��� ��� ��"�43-.�����#$%&"�

'(�)$"� �+55#��������������"�"�� ��� ������������������"� +55#"�%)$���� +5+�"�%)$"��/�,6-��

7��%�����

��������

Table 1. IC50's for reference compounds 1 and 2

IC50 (���

Nr FAP DPP IV DPP9 DPP II PREP

1 0.07 ±

0.01

0.022 ±

0.001

NDa 0.086 ±

0.007

0.98 ±

0.06

2 0.37 ±

0.002

0.0020 ±

0.0002

>100 >100 >100

aNot determined.

� �

Page 8 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 10: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

��������

Table 2. Enzymatic evaluation data for compounds 3-18

IC50 (�M)

Nr R FAP DPP

IV

DPP

9

DPP

II

PREP

3

0.67

± 0.04

>100 >100 >100 3.3

± 0.2

7

0.010

3 ±

0.000

4a,b

>100 >100 >100 0.86

± 0.07

8

3.6 ±

0.2

>100 >25 >100 13.2

± 0.4

9

15.4 ±

0.4

>100 >100 >100 >100

10

14.0 ±

0.7

>100 >100 >100 7.7

± 0.5

11

9.4 ±

0.5

>100 >100 >100 5.6

± 0.5

12

8.5 ±

0.3

>100 >100 >100 0.60 ±

0.06

13

>12.5 >100 >100 >100 33 ± 2

14

>12.5 >100 >100 >100 >50

15

17.6 ±

0.5

>100 >100 >100 8.3 ±

0.5

16

11.8 ±

0.4

>100 >100 >100 >100

17

2.1 ±

0.1

>10

0

>10 >10

0

2.4 ±0

.3

18

42 ± 2 >10

0

>10

0

>10

0

39 ± 3

aFAP-Affinity (Ki) was determined to be 3.0 ± 0.4 nM

b The mean result of three separate measurements.

� �

Page 9 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 11: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

������!

Table 3. Effect of substituents on the 4-quinolinoyl residue

IC50 (�M)

Nr R FAP DPP

IV

DPP

9

DPP

II

PRE

P

19

0.67 ±

0.02

>100 >100 >100 0.64

±

0.04

20

5.9 ±

0.4

>100 >100 >100 53.6

±1.3

21

1<IC50

<10

>100 >100 >100 0.35

±

0.02

22

>10 >100 >100 >100 1 ±

0.1

23

0.77 ±

0.06

>100 >100 >100 18.5±

1.4

24

0.16 ±

0.01

>100 >100 >100 38 ±

2

25

0.0099

±

0.0003

>100 >100 >100 16.8

± 0.5

26a

0.011 ±

0.0004

>100 >100 >100 >50

27

0.014 ±

0.001

>100 >100 >100 0.84

±

0.07

28

0.012 ±

0.001

>100 >100 >100 0.71

±

0.05

29

0.0103

±

0.0007

>100 >100 >100 0.61

±

0.06

30

0.0092

±

0.0005

>100 >100 >100 6.1 ±

0.4

31

0.0071

±

0.0003

>100 >100 >100 1.4 ±

0.08

32

0.0062

±

0.0004

>100 >100 >100 1.2 ±

0.1

33

0.19 ±

0.01

>100 >100 >100 0.35

±

0.03

34

0.37 ±

0.02

>100 >100 >100 0.36

±

0.02

a FAP-Affinity (Ki) was determined to be 4.1 ± 0.6 nM

� �

��

Page 10 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960

Page 12: Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold

"������#

Table 4. Effect of nitrogen position in the (iso-)quinolinoyl ring

IC50 (�M)

Nr R FAP DPP

IV

DPP

9

DPP

II

PREP

35

4.8 ±

0.2

>100 >100 >100 0.61 ±

0.07

7

0.0103

±

0.0004

>100 >100 >100 0.86 ±

0.07

36

0.42 ±

0.04

>100 >100 >100 3.4 ±

0.2

37

0.107 ±

0.008

>100 >100 >100 2.4 ±

0.1

38

0.158 ±

0.004

>100 >100 >100 11.7 ±

0.8

39

2.17 ±

0.09

>100 >100 >100 8.2 ±

0.8

Page 11 of 11

ACS Paragon Plus Environment

ACS Medicinal Chemistry Letters

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960