Page 1
ACS Medicinal Chemistry Letters is published by the American Chemical Society. 1155
Sixteenth Street N.W., Washington, DC 20036
Published by American Chemical Society. Copyright © American Chemical Society.
However, no copyright claim is made to original U.S. Government works, or works
produced by employees of any Commonwealth realm Crown government in the course
of their duties.
Letter
Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP)
with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffoldKoen Jansen, Leen Heirbaut, Jonathan D Cheng, Jurgen Joossens, Oxana Ryabtsova, Paul Cos,
Louis Maes, Anne-Marie Lambeir, Ingrid De Meester, Koen Augustyns, and Pieter Van der Veken
ACS Med. Chem. Lett., Just Accepted Manuscript • DOI: 10.1021/ml300410d • Publication Date (Web): 18 Mar 2013
Downloaded from http://pubs.acs.org on March 18, 2013
Just Accepted
“Just Accepted” manuscripts have been peer-reviewed and accepted for publication. They are posted
online prior to technical editing, formatting for publication and author proofing. The American Chemical
Society provides “Just Accepted” as a free service to the research community to expedite the
dissemination of scientific material as soon as possible after acceptance. “Just Accepted” manuscripts
appear in full in PDF format accompanied by an HTML abstract. “Just Accepted” manuscripts have been
fully peer reviewed, but should not be considered the official version of record. They are accessible to all
readers and citable by the Digital Object Identifier (DOI®). “Just Accepted” is an optional service offered
to authors. Therefore, the “Just Accepted” Web site may not include all articles that will be published
in the journal. After a manuscript is technically edited and formatted, it will be removed from the “Just
Accepted” Web site and published as an ASAP article. Note that technical editing may introduce minor
changes to the manuscript text and/or graphics which could affect content, and all legal disclaimers
and ethical guidelines that apply to the journal pertain. ACS cannot be held responsible for errors
or consequences arising from the use of information contained in these “Just Accepted” manuscripts.
Page 2
���������������� �������� ������������������ ���������������������������������������������� ����������������
������������������� �����
�������������������
�����������������
�����������������
���������
��
��� �� �����!���" �� ����#�� �
�$��� %���� ������
������!��������
�� �����&���%���&�'���(
��
�% ) �������# �����*+! �,���-���#�����.�����#�)��� )���/) ��)���+� ���� ����.�!��0��-�*+!,�+� ���� �� ��-�� ��1�
2"3415�!��0��-�2��� �#6��
�7������������)����������888�����#���!�������� ��%��-� ���!"19111"3:9;�+/!6��
��������������.� )��� ����������� ���������%���� ����*� ��,���-���#������.�����#�)��� )�����%�2 �#�% )���/) ��)���
+� ���� ����.�!��0��-�*+!,�+� ���� �� ��-�� ��1�2"3415�!��0��-�2��� �#6��
�% )���2 �)��# �������-���#�����.�����#�)��� )���/) ��)���+� ���� ����.�!��0��-�*+!,�+� ���� �� ��-�� ��1�2"3415�
!��0��-�2��� �#�
���������� �� ��������������������������������������������������������������������������������������������������
�
����������7 ����������)� ��� ���-���� ��*7!�,� ������� ���-������������� �������������))�-��%����-������� #-������������ ����#���
���0�����%�������% ������� ����� ���� �������#�%�� ���������������������������7!�� �� � �����0 �����-����%�����)� � �����0��%�������
����)�������������%�% -�-� %���-�-� %�����*����,���%�-�������� ��-�-� %����*��<�,��=��-�����������% �)�������.�����0�)������.�7!��
�� � �����0 ����� "*:">� ��� ����,"?��"*3")����-����� % ��,��)�..��%��=���������-����%� �����..�)����.� ����� ��� ��� ����>� ��� ���
� �����%����� ��� ����-�� � ����.� ��� �-3� ���� % @�%�� ����������#��A���#����-��# � ��� �� � ����� )�#� ��%� ��0�����#�����7!��
�� � � �����%�� �������)� � ��� �% )���*B�158,�0 ������-�)���������������������%���<������� # �������-�� #������������-�������� ���
�� � ����%�#��������������-���#������ � ���' ��� )������ � �����%��������.��� ��)������.�)�#-���%��)��������-�)��%���������� �.�)��"
����
7 ��������� �)� ��� ��� -���� �� *7!�� 7!�"�� ��-����,� �� ��
��-��$$������#�#��������� ���-�������������� ����������-������
�� ��-�-� %����.�# ����A� ��.�# ���)�#-� ������� ���-���������
�����)������-�-� %���-��.����� ������.����-��� ������ %�����������
#-������� #�#����� �.� �� �� .�# ��� ����� ���� ��-�����%� �� ����
��#��� -�����#�� ���� -������ �� ��-�-� %���� *��<�,� ��%� ����
% -�-� %���-�-� %�����*����,C����$&����$$���%����DE9�1�
7!����-���� ��� �����������)� ����%�����#���. ������������%�
-�� )������.�95F��.� )�##�����#����- ���� ��� ��#���� ���#"
��%�3"8� $����������������� ���%������7!����-���� ���-��#�����
��#�� ����� �� �� #�����#�%���� ��%� ����� 7!�� �� � � ��� )���
���������� ��#��� ���0���*/������ ����� !@ @� � �� �� G� ���H�
3559,"*������ ��� ���� 355I,� 7!�� �� ����� � ����� ��-�����%� ��
��� ���� )����)��� @�%�����)� ����%� ����#��� � ����� ��)�����-��"
����� �� ) ����� �� . ���� )� % ������� ���������� � �� ��%� ����#�"
�� %������ � ��'��� %�� ����%� ������ ���0���%��4"11��
7!�����������%�#��������%����-������������% -�-� %���-�-"
� %������%���%�-�-� %�����)� � ���)�����@�%����������#���)� ���
� ���� /������� ���% ��� ����� %��� . �%� ��� ������ ����������� .���
7!��� ��-� %��� .���%� ��� ��� ����������� �.� 7!�J�� % -�-� %���
-�-� %���� �)� � ��� �)��%��K����-�-� %��L�2"��-�� ���� ���� )�
-�-� %�� �������)�� �� ��%� -�-� %�� LL�� !����������� �3"
��� -���# ����-��$�)����������%������ ��0����.���%�����������
������������������������.�������%�-�-� %�����)� � ����.�7!��13"1:�
K����������� ���� �������)�� �.� ������ . �% ���� ��%��� ��� �����
)��% � ��������������)��. �#�%��
���������� ��� �� � ����� 0 ��� ��0� ����#����� 7!�� �.. � ���
��%� ����)� � ��� ��0��%�� ����� ��<�� ��%� ��������� ����� �����
��-����%�� ����������)���..���� ������%�#� ���.�7!�" �� � ����
% �)������ ��� %���� ���� ����� )������%� �����%� -����� % ��"3"
����� )��) %�%�� ��� ����1I"14�A�����)�#-���%�� ���������������
% �-���� � �� . )���� �.. � ��� .��� ���� ��� �������� �����1I"14� A���
#������-�������� ����.��� ��)�����&��" �������*A�����������A"
155,� �� ���� ���)��%� ������ $$� )� � )��� �� ����� *A����� 1,� $�� 0���
��������%���� �� �����-��� )�%���� .��� �#�����������#������� )�
' %����)��)���-��)���� )��%���)��) ��#�����"�#����)���������
)��)�����%�)���� )� ��#-��)������ ���'�# ��� *7 �����1,�=� ���
����������� �����������.��������� ����0����������� �%�)��)� � )���
���-�������.����)��)�����-����� �����������%��������%���J����)'�
�.� ����)� � ��� ��%� ��� ��� 0 ��%��0��� .��#� .������� %�����-"
#����1;"1D�
�
�� �����/���)������.���.����)�� �� � ��������%� ���� �����%�C�&��"
�������*�,�� ���� -� ��*�,��
������)������0����%���������-��.�� ����������.�)���%����
3")����-����� % ���%�� ��� ���� .���7!�� �� � ����% �)������19"
35� A��� 3")����-����� % ��� .���#���� ���� ����� ��))���.�����
��-����%���.���� .���% �)������ �.����� �� � ����� ���#-� . �%�
.��� ���#-��� ��� ���� #��'���%� ���� $&� �� � ����� � �%��� -� ��
Page 1 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 3
�
��%� ������ -� ��31"3:�
A��� 0��'� -�������%� ����� %����� 0 ��� ��
����-��.�3")����-����� % �����������-�����������. �������#-����
�.� �� � �����)�#� � ��� ��0�����#�����7!���.. � �����%�� �"
� . )���� ����)� � ���0 ��� ���-�)�� ��� �������<�� ��%� ����������
��.����)�� �� � ����� ���%� �� �� �� ���%�� ���� �� ��%� ���� 7�!"
�--����%� )� � )����� ���%� ���� $&� �� � ���� � ���� -� ��
*A��%M����N,���*A�����1,�3I�A����������)�#-���%� ������)��������
% �� �)��.��#���������������������%��)� ��%����-�������� �� . "
)����7!���.. � ����
���� ���� �������� -� ���%� ���� ����� ���� "�)��"���)��"*3"
)����-����� % ��,� �)�..��%� ���� � �� . )����-����� ��� ���%�� ����
7!�� �� � ����� 0 ��� ���%� ����)� � ��� ��0��%�� ��<�� ��%� ����
% -�-� %���-�-� %�����19�A���#����-������)�#-���%� %��� . �%�
* "*1"��-������,"?��"*3")����-����� % ��,� �,� % �-����%� � ���
����#����� 7!�"�.. � ���1935� � 7��� .������� �-� # @�� ��� �.� �� ��
)�#-���%J�� -����)��0�� -��-���%� .������� ��-����� ��� �.� ����
�8� ����� )���� � ��� ���� ��-����� ����-�� !� %�)' ��� ���%�� .��"
����#���� �% )���%� ����� ���� 1"��-������� ��� %��� )���%� ��� �"
�����%� ����)�� ��"�� �����)� ���0 ����������� % ���� %��)�� ��
�.� 7!�J�� !��138�� !� ���� �.� ���������� -����� ����� )�-����� �.�
)��������� ��� �� �� ��-����� �� ��%� -��� % ��� �%% � ����� /!��
�.��#�� ��� �� ����-������.�)��# )����-�)���������% �������1"
��-�����������-�0����-��-���%��
������������������� � ��� �������� ���!������!���
� $�I5�*O���
" � �#� $##��%� $##&� $##���� #�'#�
�� 5�5;� P�
5�51�
5�533� P�
5�551�
K��� 5�5D4� P�
5�55;�
5�9D� P�
5�54�
�� 5�8;� P�
5�553�
5�5535� P�
5�5553�
B155� B155� B155�
�K���%����# ��%��������
!� �������� -���0��� .��� ���� ������� �� �.� ���� ������� )�#"
-���%���(�&� ��% �-����%� ��/)��#��1����##��) ����� ��� ��"
����-��� ��# %��0���)��-��%���� "2�)"���) ���� � ��� "2�)"
?��) ��"���� ��# %�� )� ��%� �����>������� %���%����%� 0 ���
�� .������)�� )� ����%� %�� ��� � ��%� ���� )�����-��% ��� � �� ������
A���� �� ���0���%�-����)��%� ���)���� �� ������� �����%��)���� )�
�) %������*�0� )��0��������)��-��%�0 �����)������� )��) %����
�)���)���� %������ ���. ����)�#-���%���
�
��+��������,�-+�������-� ��-���� ���!���(�&��
����������� ��%� )��% � ���C� *�,� 2�)"���) ��� �!A+� �$�<!�
� 7"�� ����;1F6�*�,��� .������)�� )�����%� %��-�� % ���A�7�
5�Q��93F6�*),�* ,�A7!� ��K�5�Q��3:�6�* ,�����% �����������
D:F6� *%,� �!A+� �$�<!� �"����� ��� 1")�����" 3"
�� #�����-��-"1"��"1"�# ���������A<!����������A<!�35"
;4F��
!���)�#-���%��������� @�%� �� �� �����%��0������������%����
�� � ������.�7!������$&����9�����$$���%���<���� �����
)���#���� )�����������������19�$�� ��0����0� �������� -�����������
���9� -����) ��� ��-����%� )��� ����������� ��� ��-�)��%� ��� �����
��� �% )�� ���.��� �� � �����.. � � �����0��%������ �������#���"
��������D�34"3;��
���������'�.,��-���/����-���!�-���� ���� ���!���(�0�
������������������������������������������ �
� $�I5�*O ,�
" � �� �#� $##�
�%�
$##
&�
$##�
���
#�'#�
��
�
5�4;��
P�5�5:�
B155� B155� B155� 8�8�������
P�5�3�
1�
�
5�515
8� P�
5�555
:���
B155� B155� B155� 5�D4����
P�5�5;�
0�
�
8�4� P�
5�3�
B155� B3I� B155� 18�3�����
P�5�:�
&�
�
1I�:� P�
5�:�
B155� B155� B155� B155�
���
�
1:�5� P�
5�;�
B155� B155� B155� ;�;������
P�5�I�
���
�
9�:� P�
5�I�
B155� B155� B155� I�4������
P�5�I�
���
�
D�I� P�
5�8�
B155� B155� B155� 5�45� P�
5�54�
���
�
B13�I� B155� B155� B155� 88�P�3�
�)�
�
B13�I� B155� B155� B155� BI5�
���
�
1;�4� P�
5�I�
B155� B155� B155� D�8� P�
5�I�
�*�
�
11�D� P�
5�:�
B155� B155� B155� B155�
�1�
�
3�1� P�
5�1�
B15
5�
B15� B15
5�
3�:� P5�
�8�
�0�
�
:3�P�3� B15
5�
B15
5�
B15
5�
89�P�8�
�7!�"!.. � ���*� ,�0���%����# ��%�������8�5�P�5�:�� ���A���#����
��������.���������-������#������#�������
�
A��� �������� ��##�� @�%� �� A����� 3� ���0� ����� ���� "*:"
>� ��� ����,������ ����%�)�#-���%�1�����������45�� #���#����
7!�"�.. � ������������ � � ��� !*1"��-������,�����%�R� �J����$���
-����)�������� �� � �����.�7!�������)�����������%�������#����
����������)�#-���%�� ��A�����3��A���-�����)���.��������@����"
������#�� )� ����� ������� ��� .��� ���#-��� �� ���� "* �%����"8"
�)��,�)���� � ���0���%� ������ �" ��#�� )�)��������&����%�������
Page 2 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 4
�
%���� )� %��-� �� 7!�"�.. � ���� A��� ��#�� �.. � ��� ����%� 0���
�������%� .��� )�#-���%����(��C� �� ������#���)����� ���� ���)"
�����%��� ��� ��������-������� ���)�������������������-�)��%����
���� ���������� ��)�#-���%���� ��)���� ��- ��%��������%�)' ���
���%�� ������#���)�����0���� %�� ���%� ��� �� �� �.. � ��� .��#� ��
��������� )�� ��"�� �����)� ��� 0 ��� 7!�J�� !��138�� 7�������
%�� �� ��� .��#� R� �J� ����)����� �� 0��� ����� ����%� 0 ��� )�#"
-���%�������%��)� ��0� )�������)�����%����) ����# ���.��)"
� ���0���)�����%�.����������������#��A� ����0�����0��������
.���%�������%��� #������.���7!��-����)���� '�0 �����%� ��� ���
0 ��� �������� ���� ��%� ���� ��� ����%�)� ��� �.� �� ���.���# %��
.��)� �����-��) ��������8��)�������-� ����2�%�)�������-����)��
����� � �� . )������� A��� **I")����-�� % �"3"
��,�# ��,�)���# %�� �*� ��%� 8"��%�����%�#������"1"
)������# %���1� �������"��� )� �����������.� ���� "����� ����%�
���)��"*3")����-�����% ��,� ���$&� �� � ����� K&�"���� ;3D�
��%� � �%��� -� �� ���-�)� �����3:� 2�� ����%�) ��� ��� �# %��
����-� �����%��.�����-����������)�����J���� )��3"�# ���.��)� ���
����� �� )� � )��� .������� $&� �����)� ���0�� ��-�%� ��� %�)������
���� $&�-����)��0� ��� ���� � ��� �.. � ��� .��� ���� -���������"
)����� ����� )������� ������%� 7!��������#�%������ �� � � ��� �.�
�����������0����������%���0������7 �������������������.�)�#"
-���%��0�0 ������1"-����� % ��"3"������������ %��� �����%��.���
3")����-����� % �������-����������%��)� ��%���� �� ��0�����"
#����� 7!�� �� � ����3D� K �� ��� �0� ��0����� ������ ��#���� ����
7!�� �� � � ���0����)�#-���%���� �����������������������
$�����#���.�����)� � ������� �� � ����� ��A�����3�% �-���������
� # ��%��������.. � ���.�������������!��#��� ���%����� ����� ��
)������ ��� ���� @�%���� ���������)���.������ )��3��# ��� .��)"
� ��� '��0�� ��� ��� ������%� �� ����� �� %� ��� 0 ��� �0�� �) % )�
�����#������� %���� �������)� ���)�������.�����������A���)����"
�-��% ���?��358���%�?��35:� ��7!���������% ..�������� ����"
� ��� ��� �))�##�%���� ��%�-�-� %���� ����������� ��%� ����� �����
����0� �)�����%� �3"�# ���� ��� ������ 7!�J�� �)� ��� )������1I� !��
��-����%� ���� ��� ����)� � ��� �.� "�)�����%� �� � ����� 0 ��� ��"
�-�)�����������%�-�-� %������<�� ��.���������� %�����K������"
�������)�#-�� �����.� � � ��� R� �J��� */$S7!�E��<�TU�I�8,���%�����
��0� R���%J�1� */$S7!�E��<�TU�DI,� �% )����� ����� ����)� ������-� "
# @ ���.���7!���.. � ��� ��-��� ��������
K����0�������%����������� �����������..�)���.������ ��� �������
"*:">� ��� ����,� � ��� �� 1� *A����� 8,�� �������� ����� �.� ����
��������%������ �������0�������� ��� #-�����7!��-����)��� �"
� . )������ 0 ��� ����� ������� �� ���� 3"� ��%� 8"-�� � ��� �.� ����
>� ��� ���� ������ ��)�#-���%���&(�)���� �����)�����������"
� ����..�)������� ��-���#������$%��� .� �������.�)����������)�����
�� �� �..�)�� �� ���� �� %���� .��#� ������ � �� ���������� ���� �����
���� )�*�&������,���%����)���� )�*�������)�0 ������ �)�����%�
���)����� %��� ��� �� ���� -�� % ��� � ��� )�#-���%� ��� 1,� .�)�����
���#�������)���� ��� ������#��'�������<�"�.. � ��� ���..�)�"
�%� ����#���� ��� )����#�������������������� ��� �����-��C� ����
����� ��� �..�)�� �.� 8"��%������� ��� ����� ��%��)� � �� . )������
)��������� 0 ��� ���� �.����)�� �.� �� 3"��%������ .��)� ���� ��� ��
���� $����%�) ��� �� )���� ��� ��� ���# ��� ����� ������ ��� ���� I"
-�� � ����.�����>� ��� ���� �����)����� �����������������%��*�
���� � # ��%� �..�)�� ��� 7!�� -����)��� ���� ��#��'����� ����
����)� � ��� 0 ��� ���-�)�� ��� ��<�� �.� ������ �� � ����� ����-���
�)�������*/$S7!�E��<�TB�1555,����%�� ������#�����#����.�����"
���� �.. � ��E����)� � ��� -��. ��� �.� ���� 7!�" �� � ����� 0�� ��%�
%��� . �%� ��� .���� 7��)� ���� @ ��� ���� >� ��� ��� � ��J�� 4"
-�� � ��� ��� �� )�#-���%�� �1(��� %���� ���� ���������� ���%� ���
#��'�%� % ..����)��� �� ���� �.. � ��� ��%� ����)� � ��� -��. ���� �.�
���� )�����-��% ��� �� � ����� )�#-���%� ��� R���%J�1�� A���#����
�������� )�#-���%� �� �� �� ������ ��� �.� #���)����� �� ���� 4"
#������>� ��� ������0� )��% �-��������.��%��������<���.. � "
��� ����� ��� )���������� A��� ;"����� ����%� )�����>� ��� ��� ���
��%� ;"���#�>� ��� ��� ��� ��� �� %�� ���� % �-���� �����������
)�����%�7!���.. � ���0����)�#-���%� ���12� ���� �����%�������
#�%�������� �)�����%� ����)� � ��� ��0��%�� ��<��� 7 ������ D"
)�����>� ��� ��� ��� ��%� D"���#�>� ��� ��� �)�0���� .���%� ���
-������� � �� . )������ ��%�)�%� 7!�� -����)�� -��� ���� %��� ���
���� )� �..�)���� A�����#�% . )�� ���� ��0����� ����� � ����� �..�)��
��� ������<�� �� � ����� -����� ��� �.� ���� )�����-��% ���#���"
)������
=�� �����>������� ���% �%� ���� �..�)���.����� ��� ����-�� � ���
�.� ���� �-3� ���� % @�%� � ������� ���#� �.� ���� >� ��� ��� � ����
*A����� :,� =�� )��� %���%� ������ ����� ��� ���� � ����� �����"
#������.�����%������% ���������� ' ���% ..����)�� ��7!���.. � "
��� ���0���� R� �J� �� ��%� R���%J� 1�� $.� �� � ���� �.. � ��� 0���%�
%�-��%�� �� . )�������������� ���� ������J��-�� � ����� ��)���%�
��� �% )�� ���.������-�) . )� �����)� ���0 ���������@�#��������
����� ���� )�� ��"�� )�#-����� ��� 0�� �� � ������ ��-����� @�%��
2���%� ��� ���� %�)' ��� ���%�� ���� .���������� )���� ��� ��� ���
� �% ����.������������0���%���������%�-��%�������������������.�
����* ��",>� ��� ����� ��#�������)��%���
���������'����-��������--���-�����-+��)(3������,�� ��!���
�
� $�I5�*O ,�
" � �� �#� $##
�%�
$##
&�
$##
���
#�'
#�
�&�
�
5�4;�P�
5�53�
B155� B155� B155� 5�4:�
P�
5�5:�
���
�
I�9�P�
5�:�
B155� B155� B155� I8�4�
P1�8�
���
�
1V$�I5
V15�
B155� B155� B155� 5�8I�
P�
5�53�
���
�
B15� B155� B155� B155� 1�P�
5�1�
���
�
5�;;�P�
5�54�
B155� B155� B155� 1D�IP�
1�:�
�)�
�
5�14�P�
5�51�
B155� B155� B155� 8D�P�
3�
���
�
5�5599�
P�
5�5558�
B155� B155� B155� 14�D�
P�5�I�
�*�
�
5�511�P�
5�555:��
B155� B155� B155� BI5�
�1�
�
5�51:�P�
5�551�
B155� B155� B155� 5�D:�
P�
5�5;�
�0�
�
5�513�P�
5�551�
B155� B155� B155� 5�;1�
P�
5�5I�
�&�
�
5�5158�
P�
B155� B155� B155� 5�41�
P�
��
�
Page 3 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 5
�
5�555;� 5�54�
���
�
5�5593�
P�
5�555I�
B155� B155� B155� 4�1�P�
5�:�
���
�
5�55;1�
P�
5�5558�
B155� B155� B155� 1�:�P�
5�5D�
���
�
5�5543�
P�
5�555:�
B155� B155� B155� 1�3�P�
5�1�
���
�
5�19�P�
5�51�
B155� B155� B155� 5�8I�
P�
5�58�
�)�
�
5�8;�P�
5�53�
B155� B155� B155� 5�84�
P�
5�53�
��7!�"!.. � ���*� ,�0���%����# ��%�������:�1�P�5�4�� �
�
= ���7!�"�.. � � ����-��� �����#������������%�����.�#��� "
��%�� ������� ��� �������� �.� )�#-���%�� ��(�&� ������������ ��"
�������- ������ #-�����)���.������ ������J��-�� � �����.���������
-�� � ����� ��#����������� @�%�����:">� ��� ������ ����.�R���%J�
1�)�������% �-������������������������%���'��� ����� �������-�� "
� ���0 �� ���� ����� ����A���:" ��>� ��� �������%�D">� ��� �����
%�� ��� ����*�����%��&����-�)� ����,�����)����)��� @�%���������
��0�7!�"�.. � ��������0����)�#-���%����R� �J�����
������)��'����-�����- ����� ��-�����-+��4��(53������,��
���
�
� $�I5�*O ,�
" � �� �#� $##
�%�
$##
&�
$##�
���
#�'#�
���
�
:�D�P�
5�3�
B155� B155� B155� 5�41�P�
5�5;�
1�
�
5�5158�
P�
5�555:�
B155� B155� B155� 5�D4�P�
5�5;�
�*�
�
5�:3�P�
5�5:�
B155� B155� B155� 8�:�P�
5�3�
�1�
�
5�15;�P�
5�55D�
B155� B155� B155� 3�:�P�
5�1�
�0�
�
5�1ID�P�
5�55:�
B155� B155� B155� 11�;�P�
5�D�
�&�
�
3�1;�P�
5�59�
B155� B155� B155� D�3�P�
5�D�
�
$�� )��)��� ��� 0�� ����� %��� . �%� ���� "*:"
>� ��� ����,���)��"*3")����-����� % ��,� �)�..��%� ��� � �����
-��# � ���.���% �)�������.�7!�" �� � ������$�� ������. �����)�."
.��%� ��-�� %�#��������%� ��� ����� -����� ��� .��� ���%�� ��� )�#"
-���%�������)�#� �����0�����#�����7!�"�.. � �����%�������)"
� � ��� �%���B158�0 ������-�)���������������������%���<�������
/!�� ����� ��� �������.��������#� ����.�)���%���������8�-����
�.� ���� �)�..��%� ���� �����%�� ����0� ��� )��)��%�� ����� ���� "*:"
>� ��� ����,���� %��� ����)� � )������#���� ��%����# � ���7!�"
�.. � ���� !�� ��)�� �� 0��� .���%� ��� ���%� �� -� � ����%� -�� � ���
0 �� �� ���� ��� ��� �.� % ..������ >� ��� ����� ��%� ��>� ��� �����
��#������������%��7������#����0����������0������� ����%�)"
� ��� �.� ����� ������� ��� ���� I"-�� � ��� �.� ���� >� ��� ����� � ���
�����#� ����-��� ����#������.�#�� # @ ��� �� � ��������)� � ���
0 ������-�)�� �����<���/��.�����0�����0���������������������
��� %��� .����������������-�) . )� �����)� �������0����7!����%�
����:">� ��� ������ ��������)���%���%��� �������������%��.. � "
� ����
����A���� ����%�0������)�����������-��% �������/!�"%�������
��� ����� ��� ��� �%% � ����� #�% . )�� ��� ��-��� �� ���� �8� �3�
��%� �1� ��� ��� �.� ������ #���)������ $�� �%% � ��� -��)� � )���
!� <���%���������-���#�)�' ��� )�-���#�������.������-� #���
#���)�����0 ������%����# ��%�� $�� � ����1�������' ��� )�����"
� � ����.�B355W ���%����������.�5�I1����-��;�:��7������#����
1�0����������.���B3:������������ ���2/���..������-��;�:���%� ��
����-���#���7������#�����*2�0� )�� ���������0 ��� �� � �������
������� ��0"����#����� 7!�"�.. � ��� ��%� �� 7!�E��<�� ����)"
� � ��� �%��� B� 158� ���� �� ' ��� )� ����� � ��� �.� B355W � ��%� ��
�������.�5�;����-��;�:��A� ��#���)����0����������.���3:�������
���2/���%���#���-���#�� ��%�D5F�������� �.����3:������� ��
#����� -���#��� $�� % �-����%� #����� # )����#��� ���� � ��� �.�
;5F������3:��������
�
��� !"�#$%�! &#$&#��
�
!����� )���%������%���-�� #������-��)�%�����.���������� )�-��-�"
��� ��� ��@�#�� )� ������� ��� ��%� -��� )�)��# )��� )����)��� @�"
� ����.� )�#-���%���A� ��#���� ��� �� ��� ������ .�����.� )������� ��
����$��������������-CEE-�����)������
��
�'#( )�"&� )*�#" &�
!� ������������ �
(�� �����&���%���&�'��6��"#� �C�- ��������%����'��X����)���6��
A���C�Y83"8�34I�3;�5D�
���� �!�� ��������
A���#����)� -��0���0� �������������)���� ��� �����.��������������
!����������������� �����--�������������. �������� ����.�����#���"
�)� -���
��������� ����
A� ��0��'�0���. ���) �������--����%��������7��%�.���/) ��� . )�
������)��7���%���E7=�"&����%�����*$��� ��!" ���,�������"
����)��*2�7,".��%��.�����+� ���� ����.�!��0��-�*�����$��� ��
��!����&�%�&�,���%��������)�����.���%�� �����
�!+& ,-$%.*$&#��
=������ �%����%����K )������#������%�/�-� ����������.�����)��"
�������)�� )������ ����)����
�//)$0"�#" &��
7!�� 7 ��������� �)� ��� ���-���� �6���<�� -������ �� ��-�-� %���6�
���$$� % -�-� %��� -�-� %���� $$6� ���$&� % -�-� %��� -�-� %���� $&6�
���9�% -�-� %���-�-� %����96��!A+�3"*;"!@�"1�"2��@��� �@���"
1"��,"1188"�����#��������� �#� ����.�����-���-����6� �$�<!�
"% ��-��-��������# ��66�/$�����)� � ��� �%���
Page 4 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 6
�
�
)$�$)$&!$��
*1,�!������������6���� ��$�6�/� ���6�/�����?����6����� ����!�6�
�����%�?��/�6�Z�����L�6������� ����6�/���' ���/�6�/� %����
&�6�= M���%����6�A������� ��?��/���)��������%�' ��� )������"
� �� �.� ���� ���������� �-�) . ) ��� �.� ��#��� . ��������� �)� ��� ���
-���� ����-����"#�$���#�%&�'#������()*�19::1"19:::��
*3,�?�� �"��������6���%������6����� ��=���������"���.�)��-��"
�� �� �.� ���)� ��� ����#��� . ���������� ��� �� -����� ��� ��� ��%��
������� ����#����- ���� ���)��)���������#� ��#�����#�+��#�,+�-�
�&&��).�;38I"9��
*8,� /)������ �� ��6� ��M� 2�� ��6� ������ 2�6� ?�� �"������ ��6�
/��@" ��)�� � ����6�������� �����6���%���� ��6����� ��=�� ���
���)����� )��� ��� �.� . ��������� �)� ��� ��� -���� �"��-��� ��
#�#�����.�������� ���-��������.�# �������)� �������-�����%� ��
����#���. �����������.��- ���� ���)��)���������#� ��#�����#�+��#�
,+���&&)�/0�I4I;"I441��
*:,� /������ !�� �6� ����� ��6� !@ @� K�6� � �� �� ��� ��6� ���H� <��
A����� ��� . ��������� �)� ��� ��� -���� �� �� � ��� ��#��� ����"
#������ �� ��%� ���0��� �� # )��� "#� %���#� �����#� ���&� 00/�
8418"3I��
*I,������������6�&�� ����� �6��������)��!��!�6���..��<����6�
���������6�=������6��� ������6�2�)���)� ��=��=�6�=� ����
��� �� !������ ��� �.� . ��������� �)� ��� ��� -���� �� ��@�#�� )�
�)� � ��� ����������� ��#��� ���0����1��#� %���#� 2&��� ����� 3�
8I1"845��
*4,� =���� [�� �6� L��� A�"=�6� K�%� � K�� !�6� �������� 2�6�
)��������?��=�6�?������� �����7 ����������)� ��� ���-��"
�� ����%�)���� )� � ����% ������������#�$����#����0�04�814D"
81D5��
*;,� !)������ ��� /�6� Z�'��� !�6� ����%��� &�6� ���@����� �� !��
��6� ����� <�� 7 ��������� �)� ��� ��� -���� �C� �� ��� ��� -��������
��-�����%����������#�%�� ��� ����.�)�� �� % �-��� )�-��#������
. ���� ���56'#����&��#����*�4.�8I3"845��
*D,�� �������6�2�����!�6�? �#����2��7�6�/� .�������$�)�����%�
��-���� ����.� . ����������)� ��� ���-���� �"��-��C� #-� )�� ����
.�������%�����-#�����.�����0������#�����-� �������&#����'�!
���#���#�����2�4*(2�;3I";81��
*9,� ����� ��� �6� �����' ��� ��6� L����� ��� !�6� ������ ��6�
=� ����6��������/��A�6�2��'����<�6�����������!�� �6� %%��"
������6���������2��7�6�����'�$�� �6���0���!����6���0�����A��
7 ��������� �)� ��� ��� -���� �� ��-��� �� ��-�����%� ��� )���%��"
)�����.����0 �����-��" �.��##�������� #�������%� ���������%� ��
���������� � ������&�������#�2&��#����*2�)-��(4���
*15,� ����� �6� ������ !�6� ��0��� !���� <#��� ��� ����� �.�
��� ��� -���� ������ �� � ����� ��������� �� ����� � ��� ���&�����
�&�6'#����0�7)�84::"84I4��
*11,�2�����/�6����%��� ����6�=�%���!�6��������/�6�/�������
7�6�� �������6��� )��!�6� 7�)) ��<�6�?\%%�� /�6�� �������6�
]����"��%����+�6�����������7 ����������)� ��� ���-���� �� ����-�����%� ��� ����#��� %� #��. ��������"� '�� ����� �)������
���&�������#�2&��#����*�)��1;1��
�*13,�2��'�--����<�6�/)�����������6�� )���%����6�2�����/�6�
���#������6�<##���� ��L�6�=�����2�6�= �� '�/�6�! '�0��
<�6�?��������6�?���� � �6�&������6��]�)����A��7�6��������
��6���������-�/����6� ��������� ��7 ��������� �)� ��� ���-��"
�� �� �� �%�)�%���� �.��##�� �����%�%����%��� ��-�� $�)��������
���� �")�-�. ���������#����6�#�5�����"#������4(�3;18"3;33��
*18,��J2� �����6��J�������2��7��/�-����C��������� �0��.����
#-������� #��� �� ��� ��� -��������� $���&�'#� $���&�#� �����
���0�0.)3�1185"11:I��
*1:,������� 7�� �6�K�%� �K�� �6�L��� A�"=�6�?������� �����
K����-�-� %�� L� 2"��-�� ���� ���� )� -�-� %�� �������)�� �� ��%�
-�-� %��LL� ���� ������ ����������� �.� . ��������� �)� ��� ��� -��"
�� �"��-������$+�"#������3;D�1834"1883��
*1I,�=��.�2�2�6�^������6�A����A�6�= ��#�����6�/������ ��
�����������%����.���# %�� ��"���)���-��������. ����������)� "
��� ���-���� ��1���!���#�1��#�%&�'#����0�)�;19";3;���
*14,����L�6� ����6�=�� �6�=���� ��/�6�� �2�6��������/�6�
L��Z�6�K�#�������A�6�!��#������/�6�7������/����6������"
���#� ��� /�6� ��@��'������ K�6� � #�� ��� ��6� � -'��=�� ��6�
/@��%�� ����!����6���@�� )�����=�6�/���%���������/������ ��
��%� ����)����"�)� � ��� ����� ���� -� �.� K"��'��"?��" �������
�� � ������$�����#�1��#�%&�'#�8���#������07�:389":3:3��
*1;,� <����� ��� �6� ���� ����#� ��� ��6� /��@��� K�� K�6� /��"
-������� ��6� !������� /�� ��6� �J���� /�� ��6� 7�������� ?�6�
���� )'�!����6�������2�6�+-� )���%� �6�K�#��� � ��������$$�
������#�����.� �������������%�) �-��� �� ����)��%"� ��������� $&�
#�����#�����2 ��)��)������&�9�348��
*1D,�K�������6� ��� ���/���6���������6�/�@��#'�0�' "2����
��6� ����������6���� ��������&���6� )���� ��!�6�<��������
2�6� ������ /���6� =� ���� �� �6� ���-��� K���6� ������ �����
������ $$� �� ����.� � �����������&��"�������� *����������,� �� � �"
��� . ��������� �)� ��� ��� -���� �� �� -�� ����� 0 ��� #������� )�
)�����)����)��)����%������$���#�2&��#����1�.�1491"1499���
*19,�������������6����������6�&���?�����#�/�6������������6�
�����������6���#�� ��!�" �6���� �������$�6�!�����������6�
&��� %��� &�'��� ��� !)�����%� ?��"*3")����,-����� % ���� ���
�� � ������.�. ����������)� ��� ���-���� �� *7!�,���%� ���� �����
�.�7!�E-�������� ��-�-� %����*��<�,"����)� � ����$�����#�1��#�
%&�'#�8���#������((�8:13"8:1;��*35,� A�� � A�L6� L��� A���6� ����� [�6� ���� A�6� ���� L���6�
������ ����6� /���� ��/�6� ������ L���6� �� ��� ����6� �� ��
L���6�L���/���6�A��������6������L�/�6�� �����=����/���� "
����%� :")������#�����-��������# )� �) %� % �# %��� ��� -������
��%�����)� ��� �� � ������.�. ����������)� ��� ���-���� ���"#�1��#�
%&�'#������74�4I;8"4ID8��*31,�& ��������<��2�6�2� �'#������!�6�K�%�� �?��2�6�2��'���
2��7�6����� ���2��<�6������%���6� �����%�2����6���������� ��
<�6��������A��<��1"SS*8"��%����"1"�%�#�����,�# ��T�)����T"
3")����"*+,"-����� % ��C� �� -������ ����)� ��� ��%� ������� � ��"
�� ������ % -�-� %��� -�-� %���� $&� �� � ���� 0 ��� ��� ��-�����"
)�# )�-��-��� ��#�"#�1��#�%&�'#������39�3;;:_3;D9���
*33,�!���� �����6��������!�6�2������������!�6� ��� ������6�
������� !�6� ���������� ��?�6� =���� !�6� / #-' ��� �� �6�
A���'� ��6�������^�6����� /���6�!����"�..� � 2�6� ��-� �6�
[ �� � 6� A��� � 6� A�@@�� <�6� =��@��� ?�<�6� <���� �� �6�
��) �'�� ) ���� ��6� ������ /�L�6� 2 ����� /�!�6� � ���� �/�6�
���'�����!�6���#���� ��?��/�� /������ �� �.� ������ -������ % "
-�-� %��� -�-� %���� $&� $�� � �����0 ��� �����)�%� )��# )��� ���"
� � ��C`� ����-���� ���0���� ���� K"���# ���� �# ��� �) %� ��'���
� %�� )�� �� ��%� ���� )�)��-��-��� ����-� �.� a"�# ���)��"�"��"
:I"#������-��� ��� �� ��"����%� �� � ������ "#� 1��#� %&�'#�
���)�3.�3ID;"3I9D���
*38,�!��0��������!�6�!������2�6�2�'���?��!�6�2������!����6�
���' ��������6������� ����6�/@��'�� ���:"������� �@�� % %���
��� ����� -������ ������� �� � ����� �.� % -�-� %��� -�-� %���� $&�
$�����#�1��#�%&�'#�8���#��&&*�9�1148���
*3:,�&��� %���&�'��� ��6� ���#���� !�6� !��������� ��� �������
-�-� %����� ������%� ��� % -�-� %��� -�-� %���� $&C� ������ ��� �.�
�-�) . )� �� � ����� ��%����% �)�������%6��#�2�����1��#�%&�'#�
���1�.�431"48I��
*3I,� A��#��� ��6� <)'���%�� �6� ����'�-.� <�6� ��'� �6�
A�%������ �6� A��#��� ��6�K�����6� �.�������=�6�?����2�6�
Page 5 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 7
�
���@� ��6� / ����� ��6� 7�)��� ��� � ##�����)�� 7�� D"*8"*�,"
�# ��- -�� % �"1"��,";"���"3"����"8"#�����"1"*:"#�����"
>� ��@�� �"3"��#�����,"8;"% ��%��-�� ��"34"% ���� *2$�
18I4,���� �����-����������)� �������"�)� �����%��������� ��"
�� ���������":� �� � ����.������������#�����.���-��3�% ������#�"#�
1��#�%&�'#����1�I5�4:I5"4:I8��
*34,�&���?�����#�/�6� ����������&�6� ��������� ��6���#�� ��
!� �6������[�6���� �������$�6����#����!�6�!�����������6�
&���%���&�'������/���)����"!)� � �������� ���� -����% ������
�� �%�� ��� �� � ������.�% -�-� %���-�-� %�����D���%�D�*���D�
���9,C� �� ���D"����)� � ��� ���� �����b� "#� 1��#� %&�'#� �����
73�I;8;"I;:4���
*3;,����� ��&�6�&���? ���'�����6������)'���6���#�� ��!��
�6�&���%���&�'�����6�!�����������6������[�6�/)���-��/�6�
��� ������� $�� <�@�#�� !)� � ��� ��%� $##���� ���)��# )���
��)�� @�� ����.�� -�-� %�����-� %����D� ��%�9� �� ������-��"
%�)� ���A �������"#�5����&�'#�%����&�'#����&�7.�I81"I:1��
*3D,�A����A�6�^������6�<%���%�����L�6� ���%�� �6�= ��"
#������6�/������ ����6�=��.�2��2��/������ ����%�����)����"
�)� � ��� ����� ���� -� �.� K"�)��"?��"� K"�)��"/��"� ��%� K"
���)'�%"�������� �� � ����� �.� 7!�� ���:� ��%� ����� $�����#�
1��#�%&�'#�8���#����1�0.�1:8D"1::3��
� �
Page 6 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 8
�
�
�
�
�
�
Page 7 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 9
����������� ���������������������������������
�
���������
��� ������ ��� ������������������ ����������� ����� �������������������������������� �������
�
��������
Scheme 1. Synthesis of target compounds 3-39a
�
� ��� ����������� ���������!���������"�#$%&"�'(�)$"�'*��'+*"�� "�,�-.����� ���������� ���
��������"��������"�%#�"�/�0+"�1�-.���������%�$"�*+2"�/�0+"��3�.������#+�"��� ��� ��"�43-.�����#$%&"�
'(�)$"� �+55#��������������"�"�� ��� ������������������"� +55#"�%)$���� +5+�"�%)$"��/�,6-��
7��%�����
��������
Table 1. IC50's for reference compounds 1 and 2
IC50 (���
Nr FAP DPP IV DPP9 DPP II PREP
1 0.07 ±
0.01
0.022 ±
0.001
NDa 0.086 ±
0.007
0.98 ±
0.06
2 0.37 ±
0.002
0.0020 ±
0.0002
>100 >100 >100
aNot determined.
� �
Page 8 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 10
��������
Table 2. Enzymatic evaluation data for compounds 3-18
IC50 (�M)
Nr R FAP DPP
IV
DPP
9
DPP
II
PREP
3
0.67
± 0.04
>100 >100 >100 3.3
± 0.2
7
0.010
3 ±
0.000
4a,b
>100 >100 >100 0.86
± 0.07
8
3.6 ±
0.2
>100 >25 >100 13.2
± 0.4
9
15.4 ±
0.4
>100 >100 >100 >100
10
14.0 ±
0.7
>100 >100 >100 7.7
± 0.5
11
9.4 ±
0.5
>100 >100 >100 5.6
± 0.5
12
8.5 ±
0.3
>100 >100 >100 0.60 ±
0.06
13
>12.5 >100 >100 >100 33 ± 2
14
>12.5 >100 >100 >100 >50
15
17.6 ±
0.5
>100 >100 >100 8.3 ±
0.5
16
11.8 ±
0.4
>100 >100 >100 >100
17
2.1 ±
0.1
>10
0
>10 >10
0
2.4 ±0
.3
18
42 ± 2 >10
0
>10
0
>10
0
39 ± 3
aFAP-Affinity (Ki) was determined to be 3.0 ± 0.4 nM
b The mean result of three separate measurements.
� �
Page 9 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 11
������!
Table 3. Effect of substituents on the 4-quinolinoyl residue
IC50 (�M)
Nr R FAP DPP
IV
DPP
9
DPP
II
PRE
P
19
0.67 ±
0.02
>100 >100 >100 0.64
±
0.04
20
5.9 ±
0.4
>100 >100 >100 53.6
±1.3
21
1<IC50
<10
>100 >100 >100 0.35
±
0.02
22
>10 >100 >100 >100 1 ±
0.1
23
0.77 ±
0.06
>100 >100 >100 18.5±
1.4
24
0.16 ±
0.01
>100 >100 >100 38 ±
2
25
0.0099
±
0.0003
>100 >100 >100 16.8
± 0.5
26a
0.011 ±
0.0004
>100 >100 >100 >50
27
0.014 ±
0.001
>100 >100 >100 0.84
±
0.07
28
0.012 ±
0.001
>100 >100 >100 0.71
±
0.05
29
0.0103
±
0.0007
>100 >100 >100 0.61
±
0.06
30
0.0092
±
0.0005
>100 >100 >100 6.1 ±
0.4
31
0.0071
±
0.0003
>100 >100 >100 1.4 ±
0.08
32
0.0062
±
0.0004
>100 >100 >100 1.2 ±
0.1
33
0.19 ±
0.01
>100 >100 >100 0.35
±
0.03
34
0.37 ±
0.02
>100 >100 >100 0.36
±
0.02
a FAP-Affinity (Ki) was determined to be 4.1 ± 0.6 nM
� �
��
�
Page 10 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
Page 12
"������#
Table 4. Effect of nitrogen position in the (iso-)quinolinoyl ring
IC50 (�M)
Nr R FAP DPP
IV
DPP
9
DPP
II
PREP
35
4.8 ±
0.2
>100 >100 >100 0.61 ±
0.07
7
0.0103
±
0.0004
>100 >100 >100 0.86 ±
0.07
36
0.42 ±
0.04
>100 >100 >100 3.4 ±
0.2
37
0.107 ±
0.008
>100 >100 >100 2.4 ±
0.1
38
0.158 ±
0.004
>100 >100 >100 11.7 ±
0.8
39
2.17 ±
0.09
>100 >100 >100 8.2 ±
0.8
�
�
�
�
�
�
Page 11 of 11
ACS Paragon Plus Environment
ACS Medicinal Chemistry Letters
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960