SCO2 defektusok (Sco2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein)

SCO2 defektusok (Sco2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein)

Kezdet: 3 hét - 8 hónap

Klinikai tünetek:izomhypotonia +++respiratorikus insufficienciaseizure-like epízódok- neg. EEGperipheriás neuropathia (SMA-like)hypertrophiás cardiomyopathia

laktát acidózis (10 mmol/l-ig), liquor laktát izombiopszia:

generalizált COX defektus, RRF nélkül, neurogen atrophia (SMA-like)

Biokémiai teszt: súlyos COX defektus izomban és myoblastokban (10-30% maradék aktivitás)enyhe COX defektus, vagy NORMÀL aktivitás fibroblastokban

SCO2 mutációkDiagnosztika

Genotípus-fenotípus korrelációk

E140K legalább 1 allélon mindig jelen van!!!

enyhe homozygóta (E140K/E140K)Késôi kezdet, lassabb progresszió, késôbbi indulású HCM,

SMA-like neurogen atrophiaLeigh-like lesiók MRI-n

közepes compound het (E140K/missense)

Súlyos compound het (E140K/ Stop vagy frameshift)

MRI eltérések SCO2 mutációk esetén

Leigh-like pattern, kifejezett corticalis atrophia és

fehérállományi lésiók

1. beteg

2. beteg

Réz supplementáció visszahozza a COX aktivitást

SCO2-deficiens izomsejtekben in vitro Ùj therapiás célpont?

Fatalis HCM –réz adása terápiásan szóba jön

kontrol 0 M 75 M 150 M 300 M Cu

COXII

COX10 (hem-farnezil-transferáz) mutációk által okozott COX

deficienciaValnot et al. 2000 - egy családbanAntonicka et al. 2003 - 2 eset Sonja, 4 hónaposan meghalt Negatív családi anamnesis Klinikai tünetek:

szülés után táplálási nehézségek, laktát acidózis,izomhypotonia +++

Laborleletek: laktát acidózis, anaemia !!! Izom hisztológia és biokémia: COX defektus MRI: Leigh-like lesiok Echocardiographia: enyhe septum hypertrophia

A szöveti specificitás rejtélye

Számos család vizsgálata alapján: SURF1 Leigh syndrome SCO2 fatalis cardio-encephalomyopathy

Egyes esetek alapján: SCO1 fatalis hepatopathia COX15 fatalis hypertrophiás cardiomyopathia

1 család COX10 leukodystrophia és tubulopathia

+ 2 új beteg Leigh-like syndroma, anaemia

Mutáció detekció aránya izolált COX defektusokban

betegszám n = 55

• Surf1 15(assembly factor)

• Sco2 8(Cu-transporter, assembly factor)

• COX10 2(heme A farnesyltransferase)

• COX III 1(structural protein)

45% Nukleáris defektus: 43%

mt defektus: 2%

Nem ismert mutáció

SCO1, COX11,COX17

Hogy találjuk meg a primér okot izolált COX defektusok esetében??

Családi anamnesis, klinikai tünetek

Mitochondriális defektus? Mindhárom mt COX

alegység szekvenálása kivételes esetekben a

teljes mtDNS szekvenálása

Nukleáris defektus? SURF1 szekvenálás,

western blot SCO2 common mutáció

RFLP, szekvenálás Kandidátus gének

szekvenálása (yeast!) Komplementációs

kisérletek (COX assembly gének cDNS-ével)

Monochromosoma transfer

Mitochondriális DNSDepléció

•Újszülöttkori fulmináns májelégtelenség, encephalopathia

DGUOK Gén; 2001

1 saját eset•Kisgyermekkori myopathia, magas CK TK2 Gén; 2001

•????

Familiáris PEO

kevesebb RRF

Multiplex mtDNS deléciók

Tünetek jelentkezése: 10-60 éves kor között

• ANT1 (Adenin-Nukleotidtranslokáz) 5%• Twinkle 11%• POLG (Polymerase gamma) >30%

  Familiáris PEO családfák

POLG1Ismeretlen

géndefektusTwinkle

Klinikai tünetek a POLG1 mutáció esetében

• Index beteg: Maria, 46 éves

18 éves kora óta CPEO, 30 éves kora óta sensoros ataxia, depresszió

• Apa: 20 éves kora óta CPEO• Anya: enyhe ko. ptosis• Index beteg egyik bátyja: enyhe ko.ptosis• 3 gyermek: 20 éves fiú: ptosis+sensory ataxia

24 éves fiú: enyhe ptosis

26 éves lány: enyhe ptosis

Klinikai tünetek a Twinkle mutáció esetében

• Index beteg – Irmegard, 68 éves:• 50 éves kora óta CPEO, 55 éves kora óta

proximális myopathia, exercise intolerancia, polyneuropathia, depresszió, dysphagia, diabetes mellitus

• Anya: enyhe ko. ptosis• Index beteg egyik bátyja: CPEO, myopathia,

diabetes mellitus, cardiomyopathia

Myogén respiratorikus insufficiencia miatt 60 évesen exitus