Sclerosis multiplex

Sclerosis multiplex

Simó Magdolna

Sclerosis multiplex

• Epidemiológia, aetiológia

• Immunopathogenesis

• Pathologia, pathophysiologia

• Klinikai tünetek

• Diagnosztika

• Klinikai formák, prognózis

• Kezelés

Incidencia, epidemiologia

• Klinikai kezdet: 20-40 éves korban (23 év)• Nő/férfi arány: 2:1• Földrajzi eloszlás: észak-dél, prevalencia:

• 1/100.000: egyenlítő körüli országokban • 5-30/100.000: Dél-Európa, USA déli államai, India• 30-80/100.000: észak-Európa, USA északi államai, Dél-Kanada

• Rassz különbségek: • Nagy-Britannia: 85/100.000, Japán: 1.4/100.000• De a prev.ráta különbözik az etnikailga azonos csoportokban is, a magas, ill.

alacsony rizikójú országokban

• Migrációs tanulmányok: környezeti faktor szerepe (az elvándorlókra az új ország prevalencia aránya jellemző (15 éves kor előtti kivándorlás)

Aetiológia

• Fogékonyság: genetikailag meghatározott – Családvizsgálatok:

» SM betegek 20%-ának van SM-es rokona

– Ikertanulmányok: » MS concordancia monozygotákban: 25%, » Dizygota ikrekben: 5%» Nem Mendel öröklődés, több gén szerepe

– HLA hatás gyengébb a többi imm.betegséghez képest

• Kezdet: környezeti faktorok indukálják– Virusok: herpersvírusok, EBV

– Napfény, D vitamin, diéta

Immunopathogenesis

• Immunológiai eredetre utalnak:• - különböző leucocyták jelenléte az SM-es laesiókban • - inflammatoros citokinek a serumban, liquorban• - immunomodulátor szerek hatékonysága

• Immunopathogenesis:• - autoreaktiv TH1 sejtek aktiválódása a periférián (virus)• - az aktivált sejtek bejutnak a kp.ir-be• - autoantigének (myelin protein) okozta reaktiváció• - inflamm. citokinek, egyéb faktorok (NO,

glutamate, stb), B sejt aktiváció!• - oligodendrocyta és axon károsodás, demyelinisatio

Pathologia

• Demyelinisatio – axon károsodás, pusztulás• Axon vesztés mértéke a gvelői SM laesiókban: 80%

• MRI-n látható volumen csökkenés: 30%

• Különböző pathogenetikai folyamatok különböző SM pathológiai képet okoznak

• Axon/neuron vagy oligodendrocyta/myelin(egymásrahatás!)

Pathologia,pathophysiologia

• Myelinhüvely (oligodendroglia, Schwann sejtek)

– Ranvier befűződések, internodalis szegmentek, fesz.függő Na csatornák

– KIR: egy oligod.sejt - számos internodal s.– Perif.IR: egy Schwann sejt -egy internodalis

segment – jó regeneratio– Lipidek: 80%, Proteinek: 20% (PLP, MBP: 80-

90%), MAG, MOG: 1%)

Pathologia

• Pathologiai altípusok:– 1., T sejt és makrofág mediált– 2., B sejt és komplement mediált– 3., oligodendrocyta apoptosis jelei, axonlaesio– 4., primer oligodendrocyta dystrophia

• Egy betegen belül egy altípus jellemző az összes plakkra Különböző therápia?

Klinikai tünetek

• N.opticus laesio• Sensoros tünetek• Motoros tünetek• Agytörzsi, cerebellaris tünetek• Autonom tünetek• Cognitiv functiocsökkenés• Paroxismalis tünetek• Fatigue

Klinikai tünetek /1.

Sensoros tünetek: paraesthesia, fájdalom (paroxismalis), dysaesthesiahátsó kötél laesio

Opticus tünetek: neuritis retrobulbaris (homályos látás, fundus!)

Pyramis pálya károsodás:paresis, fokozott reflexek, pyramisjelek, spasticitás

Agytörzsi tünetek:FLM laesio: internuclaeris opthalmoplegia, facialis gyengeség, trigeminus neuralgia, vertigo

Klinikai tünetek/2.

Cerebellaris tünetekataxia, skandáló beszéd (Charcot trias), tremor

Autonom tünetektárolási zavar (detrusor hyperreflexia):, gyakori, sürgető vizelési ingerek, incontinentia

detrusor-sphincter dyssinergia

obstipatio

sexualis dysfunctio

Klinikai tünetek / 3.

Kognitiv és psychés tünetek

memóriazavar, dementia (subcorticalis: figyelem, információ feldolg. sebessége, koncentráció), depresszió (75%)

Fatigue, alvászavar

Paroxismalis tünetek

Lhermitte-jel, trigeminus neuralgia, dysarthria, diplopia, hemiataxia, dystonia

Diagnosztika

• MR

• Kiváltott válasz vizsgálatok (VEP, SEP, MEP)

• Liquor vizsgálat

• McDonalds féle kritériumrendszer

• 2001. , 2005. (Ann.Neurol.)

MRI

• Legszenzitivebb dg-i módszer, de nem specifikus• T1 - (fehérállományt hangsúlyozzák) axonlaesio,

kontrasztos képek aktiv gyulladás• T2 - (liquort hangsúlyozzák) jelintensiv laesiok• FLAIR - kamraközeli laesiok• Diffúzió – acut és chronicus laesio elkülönítése• Spektroszkópia: gyull./axonlaesio elkülönítése

MRI

• Prediktiv szerep:– CIS esetén 2 v.<góc:1/2 éven belül 17%,

2 éven belül 38% CDMS – 3 v. több góc: 7-10 éven belül: 80%– ON esetén MR negativ 5-10%– MR positiv 65-85% 10 éven

belül conversio

Koponya-MRKoponya-MRKoponya-MRKoponya-MR

Nyaki gerinc MRI

Kiváltott válasz vizsgálatok

• Visualis kiváltott válasz potential (VEP)

• Somatosensoros kiváltott válasz

• Agytörzsi kiváltott válasz

• Motoros kiváltott válasz

Somatosensoros kiváltott válasz (SEP)

• Kevert vagy sensoros perifériás idegek elektromos ingerlése

• Elvezetés: perifériás ideg, myelon, cortex

• Proprioceptiv pályák vizsgálata

• Centralis somatosensoros pályák vizsgálata

• Subklinikus laesiók detektálása

N.tibialis SEP

N.tibialis SEP: negativ

N.tibialis SEP: sclerosis multiplex

P37: 51 ms P37: 41 ms

Visualis kiváltott válasz (VEP)

• Stimulálás: sakktábla mintaváltás, nagy ill. kis kocka mérettel 

• Elvezetés: O1, Oz, O2 

• Válasz: 3 komponens • P100 latencia

• Prechiasmalis lesiók

VEP

VEP: negativ

P100: 111 ms P100: 110 ms P100: 104 ms P100: 103 ms

VEP: jobb oldali neuritis retrobulbaris

P100: 104 ms P100: 124 ms

VEP: bal oldali neuritis retrobulbaris

Motoros kiváltott válasz (MEP)

• Corticospinalis pálya laesiok igazolására• Stimulálás: cortex és a spinalis gyökök

mágneses térrel, perifériás ideg elektromosan • Elvezetés: izomról• Centralis vezetési idő: corticalis latencia –

spinalis latencia• Mágneses stimulálás: rövid, nagy mágneses

térerő az idegszövetben elektr-t indukál

MEP

MEP: negativ

Jobb FV Bal FV Bal AVJobb AV

CMCT: 6,2 ms 6,9 ms 12,5 ms 12,9 ms

MEP: Sclerosis multiplex

Jobb FV Bal FV Jobb AV Bal AV

CMCT: 12,8 ms 6,1 ms

Liquor vizsgálat

• Szenzitivitás: 90%

• Rutin (sejtszám (50 alatt!), öszfehérje)

• Vér-liquor gát (albumin index)

• IgG index (Link index) / vagy Intrathacalis IgG szintézis, ELFO, isoelektromos fókuszálás OGP

McDonald kritériumrendszer

• Cél: – Klinikum mellett az MR vizsgálat fontossága – Diagnózis minél korábbi felállítása– Ál-positiv esetek kiszűrése

• Alapja:– A relapsusok időbeli / az MR eltérések térbeli

elkülönültségének igazolása (dissemination both in time and space), egyéb betegségek kizárása

McDonald kritériumrendszer

Klinikailag bizonyított SM:

Két relapsus - ami két külön laesiora utal:

Időbeli és térbeli elkülönültség (disszemináció) bizonyított

McDonald kritériumrendszer

Fokális betegség: Két relapsus – egy laesio

időbeli disszemináció bizonyítotttérbeli disszemináció bizonyítása szükséges

MR kritériumok – Barkhof, Tintore - vagy két v.több MR laesio + positiv liquor vagy új, más laesiora utaló relapsus

McDonald kritériumrendszer

Multifokális attack: Két laesiora utaló egy relapsus

térbeli disszemináció bizonyított,időbeli disszeminációt kell bizonyítani

MR kritériumok - új T2 góc megjelenése egy hónap múlva, ill. kontraszthalmozó góc három hónap múlva - teljesülése,

vagy másik relapsus

McDonald kritériumrendszer

Clinically Isolated Syndrome (CIS): Egy laesiora utaló egy relapsus

térbeli és időbeli disszeminációt kell bizonyítani

Térbeli: Időbeli:MRI kritériumok(Barkhof) vagy MRI kritériumok(új T2,2 v.több MR laesio+pos.liquor ill. kontraszthalm.góc)

vagy új relapsus

McDonald kritériumrendszer

Primer progressziv SM

Egy éven át tartó folyamatos rosszabbodás és

Kettő az alábbiakból:

a., Positiv MR (9 T2 laesio v. 4 T2 laesio + pos.VEP)b., Pozitiv gerinc MRI (két T2 laesio)c., Positiv liquor

Kezelés

• Relapsus kezelés: steroid, plazmaferezis

• Tüneti kezelés: • spazmus : tizanidin, baclofen

• autonom tünetek: detrusor hyperreflexia: anticholinerg szerek (oxybutinin)

detrusor-spinchter dyssinergia

• fatigue: amantadine

• paroxismalis tünetek: carbamazepine, gabapentine, lamotrigin

Immunmoduláló kezelés

• Interferon beta-1a im. heti 1x AVONEX• Interferon beta-1a sc. heti 3x REBIF• Interferon beta-1b sc. másnaponta

BETAFERON• Glatiramere acetate sc. naponta COPAXONE

• Mitoxantrone iv. három havonta (non-responderek, PRSM)

• Natalizumab (Tysabri – monoclonalis AT – T sejt migrációt gátolja)

Immunmoduláns kezelés mellékhatásai

• Interferon– Nab termelődés– Influenzaszerű tünetek

• (acut inj.hatás)

– Bőrtünetek

• Ellenjavallat: – Depresszio, graviditas

• Laborkontroll– Vérkép, májfunctio

• Glatiramere acetat– Acut inj.mh.

– Bőrtünetek

• Ellenjavallat: – graviditas

Immunmoduláns kezelés

• Előny: relapsus ráta csökkentése

• Korai kezelés, CIS kezelése• 1.relapsus: rosszabb prognózisú, magas rizikójú

betegcsoport (CIS súlyos klinikai tünetekkel, multifokalis tünetek, residualis tünetek, MR-en 3-nál több laesio)

• Gyakoribb adagolás/nagyobb dózis• Kombinációs kezelés, orális immunmodulánsok

Speciális kérdések

• Terhesség, szülés (immunmod.kezelés)

• Láz, infekció (pseudorelapsus)

• Védőoltások (influenza, hepatitis)

• Műtét, anaesthesia (spinalis)

Tüneti kezelés• Spacticitás (betegek 70%-a)

• Baclofen (Lioresal) – GABA analóg, maximum: 40-120mg/nap• Tizanidine (Sirdalud) –alpha-2 adrenerg agonista: maximum:36mg/nap• Dantrolene (Dantrium) – vázizmokon hat• Botulinum toxin – Ach felszab.gátlása – adductor spasmusban• Intrathecalis baclofen : 300-800ug/nap

• Vizeletürítési-tartási zavar (betegek 75%-a) - anamn, resid.vol.mérés!

• Detrusor hyperreflexia: anticholinerg szerek» oxybuynin (Ditropan, Oxytrol transdermal patch)» Melipramin» Desmopressin (DDAVP, synth.analogue of Vasopressin)

Sphincter-detrusor dyssinergia: » alpha-blokolók,izomrelaxánsok (sphincter lazítás) » cholinerg szerek (detrusor stimulálás),» intermittáló katéterezés

Tüneti kezelés / 2.

• Tremor (betegek 38%-a)

• CBZ, clonazepam, gabapentine, B6 vitamin,

• thalamotomia, deep brain stimulation (DBS)

• Paroxysmális tünetek• Carbamazepine, lamotrigine (Lamictal)

• Depresszió• SSRI (citalopram, fluoxetine, sertraline), psychotherapia

• Fatigue• amantadine

• Provokáló tényezők (láz, infectio, vaccinatio)

• Terhesség

• CIS-CDMS

• Immunmoduláló kezelés kezdete