Schwangerschaftsassoziierte, erworbene Hemmkörperhämophilie M. Heistinger, Klagenfurt Obergurgl, 04.02.2013.

Schwangerschaftsassoziierte, erworbene Hemmkörperhämophilie

M. Heistinger, Klagenfurt

Obergurgl, 04.02.2013

Gliederung

• erworbene Hemmkörperhämophilie

• EACH2 Register

• Schwangerschaftsassoz. Hemmkörper-hämophilie

Erworbene Hemmkörperhämophilie – eine ernste Blutgerinnungsstörung

• Spontan auftretende Autoimmunerkrankung• Patienten mit bisher normaler Blutgerinnung entwickeln

spezifische Autoantikörper (Hemmkörper, HK) gegen ihre eigenen Gerinnungsfaktoren

• Am häufigsten FVIII-HK• Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen bei >80%

der Fälle• Hohe Mortalität zwischen 9 und 22%• Inzidenz: ~ 1,5 Patienten pro 1 Million Einwohner pro

Jahr

Begleiterkrankungen und Risikofaktoren

Hemmkörper können die Erstmanifestation einer malignen Erkrankung oder Autoimmunerkrankung sein.

Keine Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren bei >60% der Fälle

Schwangerschaft 2%

Dermatologischer Grunderkrankung 3%

Malignen Tumoren 15%

Autoimmunerkrankungen

• Rheumatoide Arthritis 6%

• Polymyalgia rheumatica 2%

• Systemischer Lupus erythematodes 2%

• Andere 7%

Idiopatisch 63%

Erworbene Hämophilie ist assoziiert mit

Alters- und Geschlechtsverteilung

Abb. nach Delgado J et al. (2003)

Schwierige Diagnosestellung

• Exakte und frühzeitige Diagnose ist entscheidend für adäquate Therapie

• Durch geringe Kenntnis über die Erkrankung

• unspezifische Therapie mit Verabreichung zahlreicher Blutprodukte vor korrekter Diagnosestellung und Behandlung,

• oft verspätete Überweisung zum Spezialisten (Hämatologen),

• Laborergebnisse im Krankenhaus oft verzögert verfügbar.

Klinische Diagnose

• Multiple Blutungslokalisationen• Blutungen spontan oder nach Bagatelltrauma• Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen

kommen vor• Symptombeginn unerwartet• Bei >80% leere Blutungsanamnese

Klinische Befunde

• Hautblutungen(Purpura oder flächenhaft)

• Weichteil- und Muskelblutungen(z. B. Kompartment-syndrom)

• Gastrointestinale, genitale und retroperitoneale Blutungen

Laborbefunde

• Isoliert verlängerte aPTT(>10-15s)

• Keine Korrektur der aPTT durch Zugabe von Normal-plasma im Plasmatauschtest(im Routinelabor möglich)

• Verminderte FVIII-Aktivität (<1-15%)

• Bethesda-Test* zur Bestimmung des HK-Titers (Speziallabor)

*1 Bethesdaeinheit (BE) = Menge an Antikörper, die in einer

1:1-Mischung aus Patienten- und Normalplasma nach 2-

stündiger Inkubation bei 37°C 50% der FVIII-Aktivität

inaktiviert.

Therapeutisches Prinzip

begleitendGrunderkran-kung behandeln

Behandlungs- strategie

Blutung stoppensofort

längerfristig Hemmkörpereradizieren

Therapiemöglichkeiten

*akute Blutungen und Prophylaxe bei chirurgischen oder invasiven Eingriffen

**nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter

***AH = erworbene Hämophilie

Blutungsbehandlung* Elimination des InhibitorsBehandlung der

Grunderkrankung

Bei Fällen ohne Blutungen nurInhibitor-Eradikation:durch Immunsuppression

z. B. Prednison +Cyclophosphamid**

durch ImmunmodulationImmunadsorption

Häufig Synergien derTumortherapie und derInhibitor-Eradikation

Bei arzneimittelinduzierteroder schwangerschafts-assoziierter AH*** ver-schwindet der Inhibitor oftnach Absetzen der Medikationbzw. im Verlauf von Wochenbis Monaten nach der Geburt

Nicht lebensbedrohlicheBlutungen:FVIIIDesmopressin

LebensbedrohlicheBlutungen:rFVIIaaPCC

Abb.: Rate der hämostatischen First-Line Therapien zur Behandlung der primären Blutung,

nach Baudo F et al. (2012).

Blutungstherapie in der Praxis

Therapieansprechen

Abb.: Rate der Blutungskontrolle nach First-Line Therapie der primären Blutung, basierend auf

vergleichbaren Patientengruppen (propensity score matching), nach Baudo F et al. (2012).

Therapie assoz. Komplikationen

Abb.: Rate an thromboembolischen Ereignissen, die im Zusammenhang mit der hämostatischen Therapie gemeldet wurden,

nach Baudo F et al. (2012).

EACH2: European Acquired Haemophilia

Registry• Europäisches prospektives Multicenter

Patientenregister

• 01.01.2003 bis 31.12.2008

• 501 Patienten

• 117 Zentren

• 13 Länder

EACH2 Kohorte – Charakteristik

(P Knoebl et al. 2012)

Geschlechts- u. Altersverteilung(P Knoebl et al, 2012)

EACH2 Registry hemostatic therapy data flowchart.

Baudo F et al. Blood 2012;120:39-46

©2012 by American Society of Hematology

Immunsuppressive Therapie

• Angaben in Literatur zur Inzidenz von peripartal erworbener Hämophilie sind variabel und reichen von 2% (Collins 2007) bis zu 21% (Baudo 2003)

• In EACH2 insgesamt 42 peripartale AH-Fälle (8,4%)• davon 1 Patientin bereits während SS diagnostiziert

• AH-Diagnose wurde zwischen 3 Wochen und 4 Monaten postpartal gestellt (Median 89 Tage)

• bei 8/42 Patientinnen (17%) evtl. schon präpartale AH

Hintergrund

SS: Schwangerschaft

Frühere Datensammlungen

1. Green D, Lechner K. Thromb Haemost 1981; 45:200-3; 2. Morrison AE, et al. Blood 1993; 81:1513-20.; 3. Yee TT, et al. Clin Lab Haematol 2000; 22:275-8.; 4. Baudo F, et al. Haematologica 2003; 88:93-9.; 5. Delgado J, et al. Br J Haematol 2003; 121:21-35.; 6. Nemes L, Pitlik E. Haematologica 2003; 88:106-10.; 7. Collins PW, et al. Blood 2007; 109:1870-7.; 8. Qvist E, et al. Läkartidningen(Swedish J Med) 2010; 107:328-33.

Reference PopulationCollection

periodTotal AHA

nPregnancy-associated AHA

n (%)

Green (1981)1 Haemophilia comprehensive care centres ~1969-1979 215 13 (7)

Morrison (1993)2 US & Canadian haemophilia centres -- 65 7 (11)

Yee (2000)3 Royal Free Hospital London 1970-1998 24 4 (17)

Baudo (2003)4 20 of 42 Italian haemophilia centres 1984-1999 96 20 (21)

Delgado (2003)5 Meta-analysis 1985-2002 234 34 (15)

Nemes (2003)6 Hungarian 1988-2001 26 2 (8)

Collins (2007)7 Non-selected UK 2001-2003 172 3 (2)

Qvist (2010)8 Swedish haemophilia centres 1968-2001 72 4 (6)

• Hauptsächlich in erster SS (75%)

AH mit SS assoziiert in EACH2

Blutungsursache

• In nur einem Fall trat eine Blutung im Zusammenhang mit der Geburt auf (Schleimhaut und operative Blutung)

• Retrospektiv waren spontane verstärkte Blutungen bei 7 Frauen innerhalb 24h pp und bei 5 Frauen innerhalb 6 Wochen pp vorhanden

n (%)

spontan 24 (45)

peri-/postpartum (pp) 15 (34)

nach operativem Eingriff 4 (9)

traumatisch 1 (2)

Blutungslokalisationen

n (%)

subkutan 19 (45)

Schleimhaut 18 (43)

Muskuloskelettal/retroperitoneal 14 (33)

Gelenkblutungen 2 (5)

ZNS keine

Oft späte Diagnosestellung

Median IQR Range

Tage nach Geburt

Bis Blutungsbeginn 77 15-117 0-308

Bis erste aPTT-Verlängerung 86 19-134 0-314

Bis Diagnose 89 21-120 7-355

Zeit (Tage) von

erster Blutung bis Befund aPTT-Verlängerung 1 0-10 0-311

erster aPTT-verlängerung bis Diagnose 1 0-8 0-62

erster Blutung bis Diagnose 6 0-21 0-314

Hämostatische Therapie nichtimmer erforderlich / erfolgt

5/16 (31%) Pat. mit nicht-schweren

Blutungen

18/25 (72%) Pat. mit schweren Blutungen

rFVIIa meist First-line hämostatische Behandlung

First-line treatment n

rFVIIa 12

aPCC 5*

FVIII concentrate alone 1

DDAVP 1

Antifibrinolytics alone 3

Antifibrinolytics concomitant 6

*1 Pat. erhielt zusätzlich FVI I I

• 23/41 (56%) Patientinnen (18 keine Therapie!)

• 89% Ansprechen auf Ther. mit Bypassing-Produkten• keine Thrombosen

Zeit bis zum Verschwinden des Hemmkörpers

0 250 500 750 1000 1250

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Zeit (Tage)

Ant

eild

erP

at.

mit

nega

tivem

HK

-Tite

r

SS-assoziierte AH

nicht SS-assoziierte AH

Alle Patientinnen überlebten die SS-assoziierte AH

0 500 1000 1500 2000 2500

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Zeit (Tage)

Ant

eilü

ber

lebe

nder

Pat

ient

inn

en

SS-assoziierte AH

nicht SS-assoziierte AH

Fazit

• SS-assoziierte AH ist selten, ca. 8% aller AH-Fälle

• Oft verspätete Diagnose trotz klinischer Symptomatik und aPTT-Verlängerung

• Blutungen sprechen gut auf Bypassing Therapie an

• HK spricht besser auf immunsuppressive Therapie an• ggf. auch Spontanremissionen durch Wegfall des Auslösers

• Bislang noch keine Daten zu weiteren SS

• Kenntnis der Erkrankung und ihrer Merkmale führt zu früherer adäquate Behandlung

Ich danke für die Aufmerksamkeit…