Page 1
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 1 od 13
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA
Toviaz® 4 mg tablete sa produženim oslobađanjem
Pakovanje: ukupno 28 kom; blister; 4x7 kom
Toviaz® 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem
Pakovanje: ukupno 28 kom; blister; 4x7 kom
Proizvođač: R-Pharm Germany GmbH
Adresa: Illertissen, Heinrich-Mack-Strasse 35, Nemačka
Podnosilac zahteva: Pfizer SRB d.o.o.
Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd
Page 2
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 2 od 13
1. IME LEKA
Toviaz® 4 mg tablete sa produženim oslobađanjem
Toviaz® 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem
INN: fesoterodin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Toviaz 4 mg tablete sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 4 mg fesoterodin-fumarata (što odgovara 3,1 mg
fesoterodina).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 0,525 mg soja lecitina i 91,125 mg laktoze.
Toviaz 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 8 mg fesoterodin-fumarata (što odgovara 6,2 mg
fesoterodina).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 0,525 mg soja lecitina i 58,125 mg laktoze.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Toviaz 4 mg tablete sa produženim oslobađanjem su ovalne, bikonveksne, film tablete svetlo plave boje, sa
utisnutom oznakom ‘FS’ na jednoj strani.
Toviaz 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem su ovalne, bikonveksne, film tablete plave boje, sa utisnutom
oznakom ‘FT’ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lečenje simptoma (povećana učestalnost mokrenja i/ili hitna potreba za mokrenjem i/ili urinarna inkontinencija)
koji se mogu javiti kod odraslih pacijenata sa sindromom hiperaktivne bešike.
4.2. Doziranje i način primene
Doziranje
Odrasli (uključujući starije pacijente)
Preporučena početna doza je 4 mg jednom dnevno. Na osnovu individualnog odgovora pacijenta, doza se može
povećati na 8 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza iznosi 8 mg.
Page 3
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 3 od 13
Potpuni terapijski efekat se postiže između druge i osme nedelje. Iz tog razloga se preporučuje ponovna procena
efikasnosti terapije za svakog pojedinačnog pacijenta nakon 8 nedelja lečenja.
Kod pacijenata sa normalnom renalnom i hepatičkom funkcijom, koji istovremeno primaju jake CYP3A4
inhibitore, maksimalna dnevna doza leka Toviaz bi trebalo da bude 4 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
U sledećoj tabeli su prikazane preporučene dnevne doze za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre, pri
istovremenoj terapiji, kao i u odsustvu istovremene terapije umerenim i jakim CYP3A4 inhibitorima (videti
odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).
Umereni(3)
ili jaki(4)
CYP3A4 inhibitori
Bez inhibitora Umereni
Jaki
Oštećenje funkcije
bubrega (1)
Blaga 4→8 mg
(2) 4 mg Izbegavati
Umerena 4→8 mg(2)
4 mg Kontraindikovano
Teška 4 mg Izbegavati Kontraindikovano
Oštećenje funkcije
jetre Blaga 4→8 mg
(2) 4 mg Izbegavati
Umerena 4 mg Izbegavati Kontraindikovano
(1) Blaga GFR = 50-80 mL/min; Umerena GFR = 30-50 mL/min; Teška GFR = <30 mL/min
(GFR = brzina glomerularne filtracije)
(2) Dozu povećavati sa oprezom. Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2
(3) Umereni CYP3A4 inhibiori. Videti odeljak 4.5
(4) Jaki CYP3A4 inhibitori. Videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5
Primena leka Toviaz je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Toviaz kod dece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Tablete se uzimaju jednom dnevno sa tečnošću i treba ih progutati cele. Toviaz se može uzimati sa hranom ili
bez nje.
4.3. Kontraindikacije
preosetljivost na aktivnu supstancu, kikiriki, soju ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1
urinarna retencija gastrična retencija nekontrolisani glaukom zatvorenog ugla miastenija gravis teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh C) istovremena primena jakih CYP3A4 inhibitora kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije
jetre ili bubrega težak oblik ulceroznog kolitisa toksični megakolon
Page 4
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 4 od 13
4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Toviaz treba primenjivati sa oprezom kod pacijanata sa:
- klinički značajnom opstrukcijom oticanja iz bešike i sa rizikom od urinarne retencije (npr. klinički
značajno uvećanje prostate usled benigne hiperplazije prostate, videti odeljak 4.3)
- gastrointestinalni opstruktivni poremećaji (npr. stenoza pilorusa)
- gastro-ezofagealni refluks i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove (poput oralnih
bisfosfonata) koji mogu dovesti do ezofagitisa ili ga pogoršati
- smanjen gastrointestinalni motilitet
- autonomna neuropatija
- kontrolisani glaukom zatvorenog ugla
Neophodan je oprez prilikom propisivanja ili povećanja doze fesoterodina kod pacijenata kod kojih se očekuje
povećana izloženost aktivnom metabolitu (videti odeljak 5.1):
- oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2)
- oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.2, 4.3 i 5.2)
- istovremena primena jakih i umerenih CYP3A4 inhibitora (videti odeljke 4.2 i 4.5)
- istovremena primena jakih CYP2D6 inhibitora (videti odeljke 4.5 i 5.2)
Povećavanje doze
Kod pacijenata sa kombinacijom ovih faktora, očekuje se dodatno povećanje izloženosti. Postoji verovatnoća
pojave neželjenih antimuskarinskih reakcija koje su dozno zavisne. U populacijama kod kojih je dozvoljeno
povećanje doze na 8 mg jednom dnevno, pre povećanja doze treba proceniti terapijski odgovor i podnošljivost
terapije kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Potrebno je isključiti mogućnost postojanja organskih uzroka pre nego što se uzme u razmatranje bilo kakvo
lečenje antimuskarinskim lekovima. Bezbednost i efikasnost još nisu utvrđene kod pacijenata sa neurogenim
uzrokom pojačane aktivnosti detrusora.
Pre početka lečenja fesoterodinom treba proceniti druge uzroke učestalog mokrenja (lečenje srčane
insuficijencije ili bubrežnih oboljenja). Ukoliko postoji infekcija urinarnog trakta, potrebno je primeniti
odgovarajući medicinski pristup, odnosno započeti terapiju antibioticima.
Angioedem
Prijavljena je pojava angioedema prilikom primene fesoterodina, u nekim slučajevima i nakon prve doze. U
slučaju pojave angioedema, potrebno je prekinuti primenu fesoterodina i bez odlaganja započeti odgovarajuću
terapiju.
Jaki CYP3A4 induktori
Istovremena primena fesoterodina i jakih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepin, rifampicin, fenobarbital,
fenioin, kantarion) se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Produženje QT intervala
Toviaz treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od produženja QT intervala (npr.
hipokalemija, bradikardija i istovremena primena lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval) i kod
pacijenata sa već postojećim relevantnim srčanim oboljenjima (npr. ishemija miokarda, aritmije, kongestivna
srčana insuficijencija) (videti odeljak 4.8). Ovo se posebno odnosi na istovremenu primenu jakih CYP3A4
inhibitora (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1).
Page 5
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 5 od 13
Laktoza
Toviaz tablete sa produženim oslobađanjem sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem
netolerancije na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukozegalaktoze ne treba da koriste
ovaj lek.
4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Farmakološke interakcije
Neophodan je oprez prilikom istovremene primene fesoterodina i drugih antimuskarinskih, kao i lekova sa
antiholinergičkim svojstvima (npr. amantadin, triciklični antidepresivi, određeni neuroleptici) jer to može dovesti
do izraženih kako terapijskih tako i neželjenih dejstava (kao što je opstipacija, suvoća usta, ošamućenost,
urinarna retencija). Fesoterodin može umanjiti dejstvo lekova koji stimulišu motilitet gastrointestinalnog trakta,
kao što je metoklopramid.
Farmakokinetičke interakcije
In vitro podaci pokazuju da aktivni metabolit fesoterodina ne inhibira CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1
ili 3A4, niti indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ili 3A4 pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Iz
tog razloga je malo verovatno da će fesoterodin promeniti klirens lekova koji se metabolišu putem ovih enzima.
CYP3A4 inhibitori
Jaki CYP3A4 inhibitori
Nakon inhibicije CYP3A4 usled istovremene primene ketokonazola 200 mg dva puta dnevno, Cmax i PIK
aktivnog metabolita fesoterodina bili su povećani 2,0 odnosno 2,3 puta kod ekstenzivnih CYP2D6 metabolizera,
a 2,1 odnosno 2,5 puta kod sporih CYP2D6 metabolizera. Iz tog razloga maksimalnu dozu fesoterodina treba
ograničiti na 4 mg kada se koristi istovremeno sa jakim CYP3A4 inhibitorima (npr. atazanavir, klaritromicin,
indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (i svi inhibitori proteaze pojačani
ritonavirom), sakvinavir i telitromicin (videti odeljke 4.2 i 4.4)).
Umereni CYP3A4 inhibitori
Nakon blokade CYP3A4 usled istovremene primene umerenog CYP3A4 inhibitora flukonazola 200 mg dva puta
dnevno tokom 2 dana, Cmax i PIK aktivnog metabolita fesoterodina bili su povećani približno za 19%, odnosno
27%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze u prisustvu umerenih CYP3A4 inhibitora (npr. eritromicin,
flukonazol, diltiazem, verapamil ili sok od grejpfruta).
Slabi CYP3A4 inhibitori
Dejstvo slabih CYP3A4 inhibitora (npr. cimetidin) nije ispitano; ali se ne očekuje da bude izraženije od dejstva
umerenih inhibitora.
CYP3A4 induktori
Nakon indukcije CYP3A4 usled istovremene primene rifampicina 600 mg jednom dnevno, Cmax i PIK aktivnog
metabolita fesoterodina bili su smanjeni približno za 70%, odnosno 75%, nakon oralne primene 8 mg
fesoterodina.
Indukcija CYP3A4 može dovesti do subterapijskih koncentracija u plazmi. Istovremena primena sa CYP3A4
induktorima (npr. karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, kantarion) se na preporučuje (videti odeljak
4.4).
CYP2D6 inhibitori
Interakcija sa CYP2D6 inhibitorima nije klinički ispitivana. Prosečne vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita
Page 6
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 6 od 13
su 1,7 odnosno 2 puta veći kod sporih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima.
Istovremena primena jakih CYP2D6 inhibitora može dovesti do povećane izloženosti leku i neželjenih reakcija.
Može biti neophodno smanjenje doze na 4 mg (videti odeljak 4.4).
Oralni kontraceptivi
Fesoterodin ne utiče na supresiju ovulacije izazvanu oralnim hormonskim kontraceptivima. U prisustvu
fesoterodina ne dolazi do promene koncentracija u plazmi kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže
etinilestradiol i levonorgestrel.
Varfarin
Klinička studija na zdravim dobrovoljcima je pokazala da primena 8 mg fesoterodina jednom dnevno nema
značajan uticaj na farmakokinetiku ili antikoagulantno dejstvo pojedinačne doze varfarina.
4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni fesoterodina kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti
fesoterodina na životinjama pokazala su manju embriotoksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude
nije poznat. Primena leka Toviaz se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se fesoterodin izlučuje u humano mleko, tako da se dojenje ne preporučuje tokom terapije
lekom Toviaz.
Fertilitet
Nisu sprovedena klinička ispitivanja u kojima bi se procenio uticaj fesoterodina na fertilitet kod ljudi.
Fesoterodin fumarat nije pokazao uticaj na fertilitet mužjaka i ženki miševa ili uticaj na reproduktivnu funkciju
ili rani embrionalni razvoj fetusa miševa (za detalje videti odeljak 5.3). Žene u reproduktivnom periodu treba
upozoriti da nema podataka o uticaju leka na plodnost, a Toviaz treba primeniti samo nakon razmatranja rizika i
koristi kod svake pacijentkinje posebno.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
Toviaz ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama, zbog mogućnosti pojave
neželjenih dejstava kao što je zamućenje vida, vrtoglavica i pospanost (videti odeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost fesoterodina je procenjivana u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa ukupno 2859
pacijenata sa hiperaktivnom bešikom, od kojih je 780 primalo placebo.
Zbog farmakoloških svojstava fesoterodina, lečenje može prouzrokovati blaga do umereno jaka antimuskarinska
dejstva kao što je suvoća usta, suvoća oka, dispepsija i opstipacija. Povremeno se može javiti urinarna retencija.
Suvoća usta, jedina veoma česta neželjena reakcija, javljala se sa učestalošću od 28,8% u grupi koja je primala
fesoterodin u poređenju sa 8,5% u placebo grupi. Većina neželjenih reakcija javila se tokom prvog meseca
lečenja, izuzev slučajeva koji su klasifikovani kao urinarna retencija ili zapremina rezidualnog urina veća od 200
mL, koje mogu nastati nakon dugotrajnog lečenja i češće kod ispitanika muškog nego ženskog pola.
Page 7
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 7 od 13
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije koje se javljaju prilikom primene terapije tokom placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kao i one zabeležene tokom postmarketinškog iskustva. Prijavljene neželjene
reakcije su prikazane u tabeli prema sledećoj konvenciji učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do
<1/10), povremena (1/1 000 do <1/100), retka (1/10 000 do <1/1 000).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Klasa organskog
sistema
Veoma česta Česta Povremena Retka
Infekcije i infestacije
Infekcija
urinarnog trakta
Psihijatrijski poremećaji Nesanica Stanje
zbunjenosti
Poremećaji nervnog
sistema
Vrtoglavica;
Glavobolja
Disgeuzija;
Pospanost
Poremećaji na nivou
oka
Suvoća oka Zamućen vid
Poremećaji na nivou
uha i labirinta
Vrtoglavica
Kardiološki poremećaji Tahikardija;
Palpitacije
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni
poremećaji
Suvoća grla Faringolaringealni
bol; Kašalj;
Suvoća nosa
Gastrointestinalni
poremećaji
Suvoća usta Bol u predelu
abdomena;
Dijareja;
Dispepsija;
Opstipacija;
Mučnina
Neprijatnost u
predelu
abdomena;
Flatulencija;
Gastroezofagealni
refluks
Hepatobilijarni
poremećaji
Povećanje ALT;
Povećanje GGT
Poremećaji na nivou
kože i potkožnog tkiva
Osip;
Suvoća kože;
Pruritus
Angioedem;
Urtikarija
Poremećaji na nivou
bubrega i urinarnog
sistema
Dizurija Urinarna retencija
(uključujući i
osećaj
neispražnjene
bešike; poremećaj
mokrenja); otežan
početak mokrenja
Opšti poremećaji i
reakcije na mestu
primene
Zamor
Opis pojedinih neželjenih reakcija
U kliničkim ispitivanjima fesoterodina prijavljivani su slučajevi značajno povišenih enzima jetre sa učestalošću
Page 8
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 8 od 13
koja se ne razlikuje od one u placebo grupi. Povezanost sa terapijom fesoterodinom nije jasna.
Kod 782 pacijenta koji su lečeni sa 4 mg, 785 koji su lečeni sa 8 mg, 222 koji su lečeni sa 12 mg fesoterodina i
780 koji su dobijali placebo urađeni su elektrokardiogrami. QT interval korigovan prema srčanoj frekvenciji kod
pacijenata lečenih fesoterodinom nije se razlikovao od onog kod pacijenata koji su dobijali placebo. Incidencija
QTc 500 ms nakon početne vrednosti ili povećanje QTc od 60 ms iznose 1,9%, 1,3%, 1,4% i 1,5% za
fesoterodin 4 mg, 8 mg, 12 mg i placebo. Klinički značaj ovih nalaza zavisi od prisutnih faktora rizika i
podložnosti svakog pacijenata ponaosob (videti odeljak 4.4).
Nakon stavljanja leka u promet opisani su slučajevi urinarne retencije koji zahtevaju kateterizaciju, obično
tokom prve nedelje lečenja fesoterodinom. Ovi slučajevi su se uglavnom odnosili na starije (≥ 65 godina)
pacijente muškog pola sa benignom hiperplazijom prostate u anamnezi (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]
4.9. Predoziranje
Predoziranje antimuskariniskim lekovima, uključujući i fesoterodin, može dovesti do teških antiholinergičkih
efekata. Terapija je simptomatska i suportivna. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje EKG-a i primena
standardnih suportivnih mera za lečenje produženog QT intervala. Fesoterodin je bezbedno primenjivan u
kliničkim studijama u dozama do 28 mg/dan.
U slučaju predoziranja fesoterodinom treba primeniti gastričnu lavažu i aktivni ugalj. Simptome treba lečiti na
sledeći način:
- teški centralni antiholinergički efekti (npr. halucinacije, ekscitacija teškog stepena): fizostigmin
- konvulzije ili izražena ekscitacija: lečiti benzodiazepinima
- respiratorna insuficijencija: lečiti veštačkim disanjem – respiratorom
- tahikardija: lečiti beta blokatorima
- retencija urina: lečiti kateterizacijom bešike
- midrijaza: lečiti pilokarpin kapima za oči i/ili staviti pacijenta u tamnu sobu
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi, urinarni spazmolitici
ATC kod: G04BD11
Page 9
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 9 od 13
Mehanizam dejstva
Fesoterodin je kompetitivni, specifični antagonista muskarinskih receptora. Brzo i ekstenzivno hidrolizuje
nespecifičnim esterazama u plazmi do 5-hidroksimetil derivata, svog primarnog aktivnog metabolita, koji je
glavni aktivni farmakološki oblik fesoterodina.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost fiksnih doza fesoterodina 4 mg i 8 mg je procenjivana u dva randomizovana, dvostruko-slepa,
placebo konrolisana, 12-nedeljna ispitivanja treće faze. Pacijentkinje (79%) i pacijenti (21%) prosečne starosti
58 godina (u rasponu od 19-91 godina) su učestvovali u ispitivanju. Ukupno 33% pacijenata je imalo ≥65
godina, dok je 11% imalo ≥75 godina.
Pacijenti lečeni fesoterodinom su na kraju lečenja imali statistički značajno smanjenje prosečnog broja mikcija u
toku 24 sata i broja epizoda urgentne inkontinencije u toku 24 sata, u poređenju sa onima koji su primali
placebo. Isto tako, stopa odgovora (% pacijenata koji su prijavili da je njihovo stanje „u velikoj meri poboljšano“
ili je „poboljšano“ na četvorostepenoj skali za merenje koristi lečenja) bila je znatno veća pri primeni
fesoterodina u poređenju sa placebom. Fesoterodin je takođe poboljšao prosečnu promenu volumena pražnjenja
po mikciji i prosečnu promenu broja kontinentnih dana nedeljno (videti tabelu 1 ispod).
Tabela 1: Prosečne promene od početka do kraja lečenja za primarne i odabrane sekundarne ishode
Ispitivanje 1 Ispitivanje 2
Parametar Placebo Fesoterodin
4 mg
Fesoterodin
8 mg
Aktivni
komparator
Placebo Fesoterodin
4 mg
Fesoterodin
8 mg
Broj mikcija u toku 24 sata#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Početna
vrednost
12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0
Promena u
odnosu na
početnu
vrednost
-1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94
p-vrednost <0,001 <0,001 0,032 <0,001
Stopa odgovora (odgovor na lečenje)#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Stopa
odgovora
53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2%
p-vrednost <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Broj epizoda urgentne inkontinencije u toku 24 sata
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Početna
vrednost
3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9
Promena u
odnosu na
početnu
vrednost
-1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42
p-vrednost 0,001 <0,001 0,003 <0,001
Broj kontinentnih dana nedeljno
Page 10
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 10 od 13
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Početna
vrednost
0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7
Promena u
odnosu na
početnu
vrednost
2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8
p-vrednost 0,007 <0,001 <0,001 <0,001
Volumen pražnjenja po mikciji (mL)
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Početna
vrednost
150 160 154 154 159 152 156
Promena u
odnosu na
početnu
vrednost
10 27 33 24 8 17 33
p-vrednost <0,001 <0,001 0,150 <0,001
# primarni ishodi
Srčana elektrofiziologija
Dejstvo fesoterodina u dozi od 4 mg i 8 mg na QT interval je temeljno procenjivano u dvostruko slepom,
randomizovanom, placebo i pozitivno kontrolisanom (moksifloksacin u dozi od 400 mg) ispitivanju paralelnih
grupa pri primeni terapije jednom dnevno tokom 3 dana na 261 pacijenta oba pola starosti 45 do 65 godina.
Promene QTc u odnosu na početne vrednosti, na osnovu Fridericia metode korekcije, nisu se razlikovale između
aktivno lečene i placebo grupe.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Fesoterodin se nakon oralne primene ne detektuje u plazmi zbog brze i ekstenzivne hidrolize nespecifičnim
esterazama u plazmi.
Bioraspoloživost aktivnog metabolita iznosi 52%. Nakon pojedinačne ili višestruke oralne primene fesoterodina
u dozama od 4 mg do 28 mg, koncentracije aktivnog metabolita u plazmi su srazmerne primenjenoj dozi.
Maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu nakon približno 5 sati. Terapijske koncentracije u plazmi se
dostižu nakon prve primene fesoterodina. Nakon primene višestrukih doza ne dolazi do akumulacije.
Distribucija
Aktivni metabolit se u maloj meri vezuje za proteine plazme, od čega se približno 50% vezuje za albumin i alfa
1 kiseli glikoprotein. Prosečni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske infuzije
aktivnog metabolita je 169 L.
Biotransformacija
Nakon oralne primene fesoterodin brzo i ekstenzivno hidrolizuje u svoj aktivni metabolit. Aktivni metabolit se
dalje metaboliše u jetri na svoj karboksi-, karboksi-N-deizopropil- i N-deizopropil- metabolit putem CYP2D6 i
CYP3A4. Ni jedan od navedenih metabolita ne doprinosi u značajnoj meri antimuskarinskoj aktivnosti
fesoterodina. Prosečne vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita su 1,7 i 2 puta veći kod sporih CYP2D6
Page 11
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 11 od 13
metabolizera u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima.
Eliminacija
Hepatički metabolizam i renalno izlučivanje znatno doprinose eliminaciji aktivnog metabolita. Nakon oralne
primene fesoterodina približno 70% primenjene doze je nađeno u urinu kao aktivni metabolit (16%), karboksi-
metabolit (34%), karboksi-N-deizopropil- metabolit (18%) ili N-deizopropil- metabolit (1%), dok je manja
količina (7%) nađena u fecesu. Terminalno poluvreme eliminacije aktivnog metabolita nakon oralne primene je
približno 7 sati i ograničeno je brzinom resorpcije.
Uzrast i pol
Ne preporučuje se prilagođavanje doza u ovim grupama populacije. Uzrast i pol ne utiču značajno na
farmakokinetiku fesoterodina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fesoterodina nije ispitana kod pedijatrijskih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 – 80 mL/min), vrednosti Cmax i
PIK aktivnog metabolita su bile povećane do 1,5 odnosno do 1,8 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min), Cmax i PIK su bili povećani 2,0 odnosno
2,3 puta.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijentata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita
su bili povećani 1,4 odnosno 2,1 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika fesoterodina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka
U prekliničkim farmakološkim studijama bezbednosti, opšte toksičnosti, genotoksičnosti i kancerogenosti nisu
primećeni klinički relevantni efekti, osim farmakoloških efekata aktivne supstance. Reproduktivne studije su
pokazale neznatnu embriotoksičnost u dozama bliskim toksičnim dozama za majku (povećan broj resorpcija,
gubici pre i nakon implantacije).
Pokazalo se da supraterapijske koncentracije aktivnog metabolita fesoterodina inhibiraju K+ struju u kanalima
kloniranog humanog ether-à-go-go gena (hERG) i produžavaju trajanje akcionog potencijala (70% i 90%
repolarizacija) u izolovanim Purkinjeovim vlaknima pasa. Međutim, kod pasa u stanju svesti, aktivni metabolit
nije imao uticaja na QT interval i QTc interval pri izloženosti u plazmi koja je najmanje 33 puta veća od najviše
prosečne koncentracije u plazmi kod ispitanika u humanoj populaciji koji su ekstenzivni CYP2D6 metabolizeri,
a 21 puta veća od one izmerene kod ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizeri, nakon primene fesoterodina u
dozi od 8 mg jednom dnevno.
U studiji fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod miševa, fesoterodin nije imao uticaja na fertilitet mužjaka
ili ženki pri najvišoj procenjivanoj dozi od 45 mg/kg/dan. Fesoterodin nije imao uticaja na reproduktivnu
funkciju ili na rani embrionalni razvoj fetusa miševa pri dozama koje nisu bile toksične za majku, iako je
zabeleženo blago smanjenje žutih tela, mesta implantacije i preživljavanja fetusa pri toksičnim dozama za majku
od 45 mg/kg/dan. Najviša doza bez vidljivog efekta na majku izražena kao NOEL vrednost (No-Observed-Effect
Level) i NOEL vrednost za uticaj na reprodukciju i rani embrionalni razvoj u oba slučaja iznose 15 mg/kg/dan.
Sistemska izloženost određena na osnovu PIK je bila 0,6 do 1,5 puta veća kod miševa nego kod ljudi pri
maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (MRHD), dok je na osnovu maksimalnih koncentracija u plazmi
izloženost kod miševa bila 5 do 9 puta veća.
Page 12
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 12 od 13
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Toviaz 4 mg i 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem
Jezgro tablete
Ksilitol
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Hipromeloza
Glicerol dibehenat
Talk
Film obloga
Polivinilalkohol
Titan-dioksid (E171)
Makrogol (3350)
Talk
Soja lecitin
Indigo carmine aluminium lake (E132)
6.2. Inkompatibilnost
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Dve (2) godine.
6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 25 oC.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 (ukupno 28) tableta sa
produženim oslobađanjem i Uputstvo za lek.
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka
Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Pfizer SRB d.o.o.
Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd
Page 13
Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 13 od 13
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
515-01-07094-13-001 Toviaz, tableta sa produženim oslobađanjem, 28 x (4 mg)
515-01-07095-13-001 Toviaz, tableta sa produženim oslobađanjem, 28 x (8 mg)
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
05.02.2015.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun 2018.