BAB I PENDAHULUAN Sepsis neonatarum adalah sepsis yang terjadi pada bayi dalam satu bulan pertama kehidupan. Sepsis neonatorum merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas, meskipun sudah terdapat kemajuan dalam higienitas, penggunaan alat diagnostik tercanggih serta anti mikroba yang terbaru dan potensial. 1 World Health Organization (WHO) memperkirakan setiap tahunnya terjadi lima juta kematian neonatus dan 98% terjadi di negara berkembang. Angka kematian neonatal akibat sepsis neonatal di negara berkembang adalah 34 per 1000 kelahiran hidup, terutama terjadi pada minggu pertama kehidupan, sedangkan di negara maju angka kejadian sepsis neonatal hanya 5 per 1000 kelahiran hidup. 2 Di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) dalam periode Januari-September 2005, angka kejadian sepsis neonatal 13,68% dari seluruh kelahiran hidup dengan tingkat kematian 14,8%. 2 Berdasarkan data rekam medis 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
BAB I
PENDAHULUAN
Sepsis neonatarum adalah sepsis yang terjadi pada bayi dalam satu bulan pertama
kehidupan. Sepsis neonatorum merupakan salah satu penyebab utama morbiditas
dan mortalitas, meskipun sudah terdapat kemajuan dalam higienitas, penggunaan
alat diagnostik tercanggih serta anti mikroba yang terbaru dan potensial.1
World Health Organization (WHO) memperkirakan setiap tahunnya
terjadi lima juta kematian neonatus dan 98% terjadi di negara berkembang. Angka
kematian neonatal akibat sepsis neonatal di negara berkembang adalah 34 per
1000 kelahiran hidup, terutama terjadi pada minggu pertama kehidupan,
sedangkan di negara maju angka kejadian sepsis neonatal hanya 5 per 1000
kelahiran hidup.2
Di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) dalam periode Januari-
September 2005, angka kejadian sepsis neonatal 13,68% dari seluruh kelahiran
hidup dengan tingkat kematian 14,8%.2 Berdasarkan data rekam medis
RS.dr.M.Djamil Padang tahun 2010, angka kejadian sepsis neonatorum yang
dirawat di bagian perinatologi dan NICU sebanyak
Sepsis neonatorum merupakan komplikasi serius dan menakutkan
terutama pada bayi berat badan lahir sangat rendah dan bayi prematur.4 Sepsis
neonatorum ditatalaksana dengan pemberian antibiotik. Resistensi antibiotik
global yang timbul dan ketidakmatangan sistem imunitas pada neonatus
mengharuskan untuk penggunaan imunomodulator untuk meningkatkan imunitas
host dan dapat digunakan untuk mengatasi sepsis pada neonatus bersamaan
dengan antibiotik. 5,6,7,8
1
Laktoferin adalah protein berikatan besi, yang merupakan bagian dari
kelompok protein transferrin, dan berfungsi untuk membawa besi di dalam darah.
Laktoferin diproduksi oleh sel epitel mukosa berbagai spesies mamalia, termasuk
manusia. Laktoferin juga ditemukan dalam granul neutrophil sekunder. Laktoferin
memiliki afinitas pengikatan besi yang kuat dan merupakan bagian dari sistem
imunitas bawaan.1
Laktoferin bersifat memiliki peranan penting pada beberapa fungsi
patofisiologis, seperti: regulasi absorpsi besi di dalam usus,imunomodulator,
antioksidan, dan antiinflamasi, serta proteksi terhadap infeksi mikroba, yang
merupakan fungsi terbanyak dipelajari hingga saat ini. Aktivitas antimikroba
laktoferin berlangsung terutama melalui dua mekanisme, pengikatan besi di lokasi
infeksi dan interaksi langsung dengan agen infeksiushemostasis zat besi,
morfogenesis organ, pertahanan tubuh terhadap infeksi, inflamasi dan kanker.10.
Aktivitas biologis dan fungsi laktoferin tersebut penting dalam pencegahan dan
tatalaksana sepsis neonatorum.10,11
Sari pustaka ini akan membahas peran dan fungsi laktoferin pada sepsis
neonatorum.
BAB II
2
SEPSIS NEONATORUM
2.1 Definisi
Sepsis neonatorum adalah merupakan sindroma klinis dari penyakit sistemik
akibat infeksi selama satu bulan pertama kehidupan.1 Bakteri, virus, jamur, dan
protozoa dapat menyebabkan sepsis bayi baru lahir.13
Definisi SIRS (Systemic inflammatory response syndrome) dan sepsis
pada anak telah dijabarkan pada International Concensus Conference on
Pediatric Sepsis tahun 2002, namun definisi ini tidak digunakan pada literatur
neonatus. Pada tahun 2004 diajukan usulan kriteria diagnosis sepsis pada
neonatus seperti tertera pada tabel 2.1 14
Tabel 2.1. Kriteria diagnosis sepsis pada neonatus 14
Variabel klinis Suhu tubuh tidak stabil Laju nadi > 180 kali/menit, < 100 kali/menit Laju nafas > 60 kali/menit, dengan retraksi atau desaturasi oksigen Letargi Intoleransi glukosa ( plasma glukosa > 10 mmol/L ) Intoleransi minum
Variabel hemodinamik TD < 2 SD menurut usia bayi TD sistolik < 50 mmHg ( bayi usia 1 hari ) TD sistolik < 65 mmHg ( bayi usia < 1 bulan )
Variabel perfusi jaringan Pengisian kembali kapiler > 3 detik Asam laktat plasma > 3 mmol/L
Variabel inflamasi Leukositosis ( > 34.000/ml) Leukopenia ( < 5.000/ml) Neutrofil muda > 10% Neutrofil muda/total neutrofil ( I/T ratio ) > 0,2 Trombositopenia <100000/ml C Reactive Protein > 10 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal Procalcitonin > 8,1 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal IL-6 atau IL-8 >70 pg/mL 16 S rRNA gen PCR : positif
2.2. Klasifikasi dan Etiologi
3
Berdasarkan waktu terjadinya, sepsis neonatorum dapat diklasifikasikan
menjadi dua bentuk yaitu sepsis neonatorum awitan dini (SAD) dan sepsis
neonatorum awitan lambat (SAL).1
Sepsis awitan dini merupakan infeksi perinatal yang terjadi segera
dalam periode postnatal (kurang dari 72 jam) dan biasanya diperoleh pada
saat proses kelahiran atau in utero. Kuman penyebab tersering yang
ditemukan pada kasus SAD di negara maju adalah Streptokokus Grup B (SGB)
(>40%kasus), Escherichia coli, Haemophilus influenza, dan Listeria
monocytogenes, sedangkan di negara berkembang termasuk Indonesia,
mikroorganisme penyebabnya adalah batang Gram negatif.15
Sepsis awitan lambat merupakan infeksi postnatal (lebih dari 72 jam)
yang diperoleh dari lingkungan sekitar atau rumah sakit (infeksi
nosokomial).1 Proses infeksi ini disebut juga infeksi dengan transmisi
horizontal.15Coagulase-negative Staphilococci (CoNS) dan Candida albicans
merupakan penyebab utama SAL, sedangkan di negara berkembang
didominasi oleh mikroorganisme batang Gram negatif (E. coli, Klebsiella,
dan Pseudomonas aeruginosa.15. Patogenesis, gejala klinis dan tatalaksana dari
kedua bentuk sepsis tersebut tidak banyak berbeda. 16
2.3. Perjalanan penyakit infeksi pada neonatus
Selama dalam kandungan, janin relatif aman terhadap kontaminasi kuman
karena terlindung oleh berbagai organ tubuh seperti plasenta, selaput
amnion, korion, dan beberapa faktor anti infeksi pada cairan amnion.
Walaupun demikian kemungkinan kontaminasi kuman dapat timbul melalui
berbagai jalan yaitu: 17
4
1. Infeksi kuman, parasit atau virus yang diderita ibu dapat mencapai janin
melalui aliran darah menembus barier plasenta dan masuk sirkulasi janin.
2. Prosedur obstetri yang kurang memperhatikan faktor asepsis dan antisepsis.
Paparan kuman pada cairan amnion saat prosedur dilakukan, akan
menimbulkan amnionitis dan pada akhirnya terjadi kontaminasi kuman pada
janin.
3. Pada saat ketuban pecah, paparan kuman yang berasal dari vagina akan lebih
berperan dalam infeksi janin. Pada keadaan ini kuman vagina masuk ke dalam
rongga uterus dan neonatus dapat terkontaminasi kuman melalui saluran
pernafasan ataupun saluran cerna. Kejadian kontaminasi kuman pada neonatus
yang belum lahir akan meningkat apabila ketuban telah pecah lebih dari 18-24
jam.
Kontaminasi kuman setelah lahir, terjadi dari lingkungan neonatus baik karena
infeksi silang ataupun karena alat-alat yang digunakan contohnya neonatus
yang mendapat prosedur neonatal invasif seperti kateterisasi umbilikal, neonatus
dalam ventilator yang kurang memperhatikan tindakan asepsis, rawat inap
yang terlalu lama dan hunian terlalu padat.17
Infeksi bukan merupakan keadaan yang statis, terdapatnya pathogen dalam
darah (bakterimia, viremia) dapat menimbulkan keadaan yang berkelanjutan dari
infeksi ke sepsis, sepsis berat, syok septik, kegagalan multi organ dan akhirnya
kematian. (lihat table 2.2)14
Tabel 2.2 : Perjalanan infeksi pada neonatus14
5
Bila ditemukan dua atau lebih keadaan:
Laju nafas >60x/m dengan/tanpa
retraksi dan desaturasi O2
Suhu tubuh tidak stabil (<36ºC atau
>37.5ºC)
Waktu pengisian kapiler > 3 detik
Hitung leukosit <4000x109/L atau
>34000x109/L
CRP >10mg/dl
IL-6 atau IL-8 >70pg/ml
16 S rRNA gene PCR : Positif
SIRS/FIRS
Terdapat satu atau lebih kriteria FIRS
disertai dengan gejala klinis infeksi
Sepsis
Sepsis disertai hipotensi dan disfungsi
organ tunggal
Sepsis berat
Sepsis berat disertai hipotensi dan
kebutuhan resusitasi cairan dan obat-obat
inotropic
Syok septik
KEMATIAN
2.4. Patogenesis Sepsis Neonatorum
Neonatus terutama preterm relatif bersifat immunocompromised karena
immaturitas dari sistem imun. Penelitian yang membandingkan fungsi imunitas
bawaan antara dewasa dan neonatus menunjukkan bahwa neonatus memiliki
kemampuan yang rendah memproduksi sitokin inflamasi, terutama Tumor
necrosis factor (TNF) dan interleukin 6 (IL-6), selain itu produksi IL-10
meningkat, yang menghambat sintesis sitokin pro-inflamasi dengan sendirinya.
Fungsi netrofil dan sel dendritik juga rendah, menunjukkan rendahnya aktivitas
adhesi molekul dan rendahnya respon terhadap faktor kemotaksis. Sel dendritik
6
memiliki kapasitas yang rendah dalam produksi IL-12 dan interferon gamma.
Rendahnya produksi sitokin pada neonatus menyebabkan penurunan aktivitas sel
natural killer (NK-cell). Ketidakseimbangan sistem imun bawaan pada neonatus
menyebabkan peningkatan kemungkinan infeksi pada populasi ini.18,19,20
Respon sistem imun didapat pada neonatus lebih lambat terhadap paparan
antigen, saat neonatus pindah dari lingkungan steril ke lingkungan
mikroorganisme berkoloni. Kadar imunoglobulin G (IgG) maternal tranplasental
pada neonatus berbeda sesuai dengan usia kehamilan, dan memiliki keterbatasan
kemampuan respon terhadap pathogen. Imunoglobulin G maternal ditranspor ke
janin paling sedikit pada trimester pertama kehamilan, 10 % pada minggu 17-22
dan 50% pada minggu 28-32 kehamilan, sehingga neonatus preterm memiliki
imunitas humoral yang kurang adekuat dalam perlindungan terhadap infeksi.
Kadar komplemen pada neonatus hanya 50% dibandingkan kadar komplemen
dewasa, sehingga menyebabkan gangguan keseimbangan dan opsonisasi dalam
melawan infeksi.19,20
Sepsis terjadi akibat interaksi yang kompleks antara patogen dengan pejamu,
meskipun memiliki gejala klinis yang sama, proses molekular dan selular
yang memicu respon sepsis berbeda tergantung dari mikroorganisme
penyebab, sedangkan tahapannya sama dan tidak bergantung pada organisme
penyebab.17 Patogenesis sepsis terdiri dari aktivasi inflamasi, aktivasi koagulasi,
dan gangguan fibrinolisis, hal ini mengganggu homeostasis antara mekanisme
prokoagulasi dan antikoagulasi.18,21
7
Gambar 2.1: Gangguan homeostasis pada sepsis21
Respon sepsis terhadap bakteri Gram negatif dimulai dengan pelepasan
lipopolisakarida (LPS), yaitu endotoksin dari dinding sel bakteri.
Lipopolisakarida merupakan komponen penting pada membran luar bakteri Gram
negatif dan memiliki peranan penting dalam menginduksi sepsis.
Lipopolisakarida mengikat protein spesifik dalam plasma yaitu lipoprotein
binding protein (LPB), selanjutnya kompleks LPS-LPB ini berikatan dengan
CD14, yaitu reseptor pada membran makrofag. CD14 akan mempresentasikan
LPS kepada Toll-like receptor 4 (TLR4) yaitu reseptor untuk transduksi sinyal
sehingga terjadi aktivasi makrofag.18,21
Bakteri Gram positif, jamur dan virus dapat menimbulkan infeksi
melalui dua mekanisme, yakni dengan menghasilkan eksotoksin yang bekerja
sebagai superantigen dan melepaskan fragmen dinding sel yang merangsang
sel imun.18,21 Semua organisme diatas, memicu kaskade sepsis yang dimulai
dengan pelepasan mediator inflamasi sepsis. Mediator inflamasi primer
dilepaskan dari sel-sel akibat aktivasi makrofag. Pelepasan mediator ini akan
mengaktivasi sistem koagulasi dan komplemen.18,21
8
Gambar. 2.2. Kaskade sepsis 21
Infeksi akan dilawan oleh tubuh, baik melalui sistem imunitas selular yang
meliputi monosit, makrofag, dan netrofil serta melalui sistem imunitas
humoral dengan membentuk antibodi dan mengaktifkan jalur komplemen.
Pengenalan patogen oleh CD14 dan TLR-2 serta TLR-4 di membran monosit
dan makrofag akan memicu pelepasan sitokin untuk mengaktifkan sistem
imunitas selular. Pengaktifan ini menyebabkan sel T akan berdiferensiasi
menjadi sel T helper-1(Th1) dan sel T helper-2 (Th2). Sel Th1 mensekresikan
interleukin 1-β (IL-1β), IL-2, IL-6 dan IL-12 . Sel Th2 mensekresikan sitokin
antiinflamasi seperti IL-4, -10, dan -13. Pembentukan sitokin proinflamasi
dan anti inflamasi diatur melalui mekanisme umpan balik yang kompleks. 17,18,21
9
Sitokin proinflamasi terutama berperan menghasilkan sistem imun untuk
melawan kuman penyebab, namun demikian pembentukan sitokin proinflamasi
yang berlebihan dapat membahayakan dan dapat menyebabkan syok,
kegagalan multi organ serta kematian. Sitokin anti inflamasi berperan penting
untuk mengatasi proses inflamasi yang berlebihan dan mempertahankan
keseimbangan agar fungsi organ vital dapat berjalan dengan baik.36 Sitokin
proinflamasi juga dapat mempengaruhi fungsi organ secara langsung atau secara
tidak langsung melalui mediator sekunder (nitric oxide, tromboksan, leukotrien,
platelet activating factor (PAF), prostaglandin), dan komplemen. Kerusakan
utama akibat aktivasi makrofag terjadi pada endotel dan selanjutnya akan
menimbulkan migrasi leukosit serta pembentukan mikrotrombi sehingga
menyebabkan kerusakan organ.17,21
Efek kumulatif kaskade sepsis adalah keadaan tanpa keseimbangan.
inflamasi dominan terhadap anti inflamasi dan koagulasi dominan terhadap
fibrinolisis sehingga terjadi thrombosis mikrovaskuler, hipoperfusi, iskemia,dan
kerusakan jaringan. Sepsis berat, syok septik, kegagalan multi organ dapat terjadi
dan akhirnya kematian.17
2.5. Faktor Risiko dan Gambaran klinis
Sepsis neonatorum dipengaruhi oleh faktor risiko dari ibu, bayi dan daya
virulensi atau infeksius organisme pada sepsis awitan dini dan lanjut.1,3
Tabel.2.3. Faktor resiko sepsis neonatorum1
10
Sumber Faktor resiko
Sepsis awitan dini Kolonisasi bakteri maternalKhorioamnionitisKetuban pecah diniPecah ketuban lebih dari 18 jamInfeksi saluran kemih ibuKehamilan gandaPersalinan preterm(<37 minggu)
Sepsis awitan lanjut Perlukaan pada berrier alami tubuh (kulit dan mukosa)Penggunaan kateter pembuluh darah yang lamaProsedur invasiveNECPenggunaan antibiotic lama
Neonatal PrematuritasPenurunan pasase immunoglobulin dan antibody spesifik maternalFungsi sistem imun yang immature
Gambaran klinis pasien sepsis neonatus tidak spesifik. Gejala sepsis klasik
yang ditemukan pada anak jarang ditemukan pada neonatus, namun keterlambatan
dalam menegakkan diagnosis dapat berakibat fatal bagi kehidupan neonatus.
Gejala klinis yang terlihat sangat berhubungan dengan karakteristik kuman
penyebab dan respon tubuh terhadap masuknya kuman. 1,2,3
Janin yang terkena infeksi akan menderita takikardia, lahir dengan
asfiksia dan memerlukan resusitasi karena nilai Apgar rendah, setelah lahir
neonatus tampak lemah dan tampak gambaran klinis sepsis seperti
hipo/hipertermia, hipoglikemia dan kadang-kadang hiperglikemia, selanjutnya
akan terlihat berbagai kelainan dan gangguan fungsi organ tubuh. Gambaran
klinis susunan saraf pusat (letargi, refleks hisap buruk, menangis lemah
kadang-kadang terdengar high pitch cry, bayi menjadi iritabel dan dapat
disertai kejang), kelainan kardiovaskular (hipotensi, pucat, sianosis, dingin dan
11
clummy skin). Neonatus dapat pula memperlihatkan kelainan hematologik,
gastrointestinal ataupun gangguan respirasi (perdarahan, ikterus, muntah,
diare, distensi abdomen, intoleransi minum, waktu pengosongan lambung
yang memanjang, takipnea, apnea, merintih dan retraksi).1,2
Pemeriksaan biakan darah merupakan baku emas dalam menentukan
diagnosis sepsis. Pemeriksaan ini mempunyai kelemahan karena hasil biakan
baru akan diketahui dalam waktu minimal 3-5 hari, oleh sebab itu dalam
perkembangan penelitian didapatkan berbagai petanda sepsis dengan spesifisitas
dan sensitivitas yang berbeda-beda.22,23 Studi kepustakaan yang dilakukan Ng
et.al berbagai petanda sepsis tersebut dan mengemukakan sejumlah petanda
infeksi yang sering dipakai sebagai penunjang diagnosis sepsis pada neonatus
dan bayi prematur (tabel 2.4).24
Tabel 2.4. Pemeriksaan petanda infeksi untuk neonatus dan neonatus prematur24
Acute phase proteins and other proteinsa1 AntitrypsinC Reactive protein (CRP)FibronectinHaptoglobinLactoferrinNeopterinOrosomucoidProcalcitonin (PCT)Components of the complement systemC3a-desArgC3bBbPsC5b-9
Chemokines, cytokines and adhesion moleculesInterleukin (IL)1b, IL1ra, IL2, sIL2R, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10Tumour necrosis factor a (TNFa), 11sTNFR-p55, 12sTNFR-p75Interferon c (IFNc)E-selectinL-selectinSoluble intracellular adhesion moleucule-1 (sICAM-1)Vascular celladhesion molecule-1 (VCAM-1)