sarcoma utero cordoba 2010 [Modo de compatibilidad]€¦ · sarcoma uterino..... ... Leiomiosarcoma Segundo en frecuencia luego del carcinosarcoma > 40 años Sangrados y masa Anatomía

SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS

DrDr Matías ChacónMatías ChacónINSTITUTO ALEXANDER FLEMINGINSTITUTO ALEXANDER FLEMING

CÓRDOBA Octubre 2010CÓRDOBA Octubre 2010

PUNTOS A DISCUTIR• Generalidades de sarcomas• Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)• Generalidades Carcinosarcomas (CS)• Generalidades Sarcomas estroma endometrial

(SEE)• Diagnóstico• Diagnóstico• Tratamiento quirúrgico• Radioterpia adyuvante• Quimioterapia adyuvante• Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada• Estudios en curso• Conclusiones

PUNTOS A DISCUTIR• Generalidades de sarcomas• Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)• Generalidades Carcinosarcomas (CS)• Generalidad Sarcoma estroma endometrial (SEE)• Diagnóstico• Tratamiento quirúrgico• Tratamiento quirúrgico• Radioterapia adyuvante• Quimioterapia adyuvante• Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada• Estudios en curso• Conclusiones

Sarcomas

“Desafío para el grupo oncológico multidisciplinario ”

Tumores originados en células mesenquimáticas pluripotenciales

Sarcomas de partes blandas� 1 % de los tumores.� 8% de tumores pediátricos.

� benigno-maligno 100-1.� 2,6/ 100.000 hab. � distintas discipilinas médicas intervienen en primera instancia

Sarcomas retroperitoneales� 15% de los sarcomas.� rarísimo en pediatría�benigno- maligno 1- 4.� 2,6/ 1.000.000 hab.� distintas disciplinas médicas intervienen en primera instancia

> 100subtipos

Rol trascendente en:� Sarcoma VS no sarcoma.� Subtipo histológico.� Grado ( Broders, French, NCI, ???): mitosis, necrosis,

celularidad, pleomorfismo y diferenciacion.

Histopatología de los sarcomas

Año 2010 Diagnóstico de sarcoma

MORFOLOGíA + INMUNOHISTOQUíMICA

Resección ampliaGrado

Sarcomas Factores pronósticos

GradoHistologia

Tamaño tumoral

CONTROL LOCAL Y SOBREVIDA


Incidencia y perspectiva dentro de los sarcomas


Curso habitual de una paciente con Curso habitual de una paciente con sarcoma uterino......sarcoma uterino......

• Rara vez se sospecha...• Biopsia tal vez...• Cirugía a la carta...• Cirugía a la carta...• Radioterapia porque controla localmente...• Quimioterapia ni de casualidad...• Seguirla de vez en cuando y con marcadores...• Si recae, nada...


Incidencia

• Pensamiento popular: tumor rarísimo• Realidad:

� 3 - 10 % de los tumores uterinos

� 15% de las muertes por tumores uterinos

� Edad de presentación media: 55 ( 20-80)

� Incidencia en aumento ( población negra)


Incidencia


Factores de riesgo

• Obesidad / hipertensión arterial / diabetes

• Nuliparidad

• Contraceptivos / terapia estrogénica sustitutiva• Contraceptivos / terapia estrogénica sustitutiva

• Radioterapia ( 3 / 8043 casos)

• Leiomiomas previos ( 38 casos/ 13000)

• Tamoxifeno


Factores de riesgo

Tamoxifeno y sarcomas uterinos


Anatomía patológica (1)Consideración popular

SARCOMAS UTERINOS

Patólogos especializados


Anatomía patológicaClasificación

CS (40%)OTROS(5%)

DIVERSIDAD PATOLÓGICA

LMS (40%)

SEE (15%)


Anatomía patológica Clasificación. Gradación



Subtipos histológicos. Leiomiosarcoma

� Segundo en frecuencia luego del carcinosarcoma� > 40 años � Sangrados y masa

Anatomía patológica

� Sangrados y masa� Crece a partir del miometrio ( 70% intramural) � Elevado % de compromiso cervical� Para categorizar adecuadamente la terminología, factores: mitosis/ atipías

� >10 cm, extensión extra uterina, bordes infiltrativos

LMSInmunohistoquímica

Desmina +

H-caldesmon +

CD 10 +

AML +AML +

HISTONA DESACETILADA +

EMA+

KERATINA +

RH E/P/A +

CKIT +

KI 67 + P53 -


DIFERENTES PUNTOS DE VISTA EN EL POTENCIAL MALIGNO DE LOS GIST

DIFERENTES PUNTOS DE VISTA EN LA EVALUACIÓN DE LOS LEIOMIOMAS


Leiomioma vs Leiomiosarcoma

Clasificación de Henrickson y Kempson

Atipía celular Indice mitótico por 10 HPFAtipía celular Indice mitótico por 10 HPF<5 5-10 11-15 >15

No leiomioma leiomioma leiomioma leiomiosarcoma

Leve a moderada leiomioma PMI* leiomiosarcoma leiomiosarcoma

Severa PMI* leiomiosarcoma leiomiosarcoma leiomiosarcoma

LMSEVOLUCIÓN CLÍNICA

- 8% compromiso ganglionar

- 55-75% recurren - 55-75% recurren

- Factores pronósticos: tamañogrado ganglios +/-

- SVG inferior a 1 año


Sarcoma

Carcinoma


Subtipos histológicos. Carcinosarcomas

• También llamado tumor mixto mulleriano/mesodérmico

Anatomía patológica (4)

• El más frecuente

• Compuesto por carcinoma + sarcoma

• Los homólogos mejor pronóstico (44 VS 66%)

• Adenosarcoma

ADENOSARCOMA

CS (TMMM)Inmunohistoquímica

Desmina +

P53 +

CD 10 +

AML +AML +

EMA+

KERATINA +

RH E/P/A -

CSEVOLUCIÓN CLÍNICA

- Neoplasia bifásica- EPITELIAL + MESENQUIMÁTICA- Post-menopáusicas- Hemorragia y masas voluminosas- Ca 125 elevado- 1/3 casos con compromiso extrauterino- 1/3 casos con compromiso extrauterino- Radio-inducidos- Altamente agresivos- 30% SV a 5 años- Factor pronóstico: invasión miometrial

CS

CARCINOMA

- Asociación con otros tumores endometriales glandulares

- Factores de riesgo similares

- La recurrencia sigue patrones CARCINOMA

SARCOMA

epiteliales

- Sensibles al platino

- Mayor agresividad biológica

CARCINOMA

Componente seroso

endometroidecell clarasmucinoso

CS

SARCOMA CARCINOMA mucinosoescamoso

Homólogo - heterólogo

Desmitificando el origen común…CS

C C C C + S ???

CS

CS

PUNTOS A DISCUTIR• Generalidades de sarcomas• Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)• Generalidades Carcinosarcomas (CS)• Generalidad Sarcoma estroma endometrial (SEE)• Diagnóstico• Tratamiento quirúrgico• Tratamiento quirúrgico• Radioterpia adyuvante• Quimioterapia adyuvante• Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada• Estudios en curso• Conclusiones


Subtipos histológicos. Sarcoma del estroma endometrial

• Subtipos: alto grado

Anatomía patológica

• Subtipos: alto gradobajo grado nódulo estromal endometrial

SEE bajo de gradoEVOLUCIÓN CLÍNICA

- 0.2% de los tumores uterinos- 40-55 años- Tamoxifeno y estrógenos

7%- Tamoxifeno y estrógenos- 25% asintomáticos- 1/3 debuta con compromiso ovárico - < 5 mitosis/10 HPF- Indolentes - 98% libres de recurrencia a 5 años

SEE BAJO GRADOInmunohistoquímica

Desmina -

H-caldesmon -

CD 10 +

AML +AML +

AME +

VIMENTINA +

KERATINA +

RH E/P +

B CATENINA +

TRASLOCACIÓN 7/ 17

SEE indiferenciadosEVOLUCIÓN CLÍNICA

- Agresivos - La mayoría falllece entre los 12- 24 meses- Factor pronóstico: inv. Vascular- Histología: Invasión miometrialInvasión miometrialPleomorfismo10-50 mitosis/10 HPFNecrosis No diferenciación endometrial/ muscularRH negativos EGFR POSITIVO



DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

SARCOMA BOTRIOIDECARCINOMA PAPILARCARCINOMA DE ENDOMETRIOCARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS

SARCOMA BOTRIOIDECARCINOMA PAPILAR

MIOMATOSIS


Imágenes

2009


“Tumores letales, aún cuando se detectan tempranamente”

Estadificación y patrones de diseminación

• Hay FIGO exclusivo ------ desde 2009

• Estadío clínico confinado al útero (60% casos), pero.... desconfiar!!desconfiar!!

• Sitios de falla: pelvianos 20-45% ( N+, profundidad, comp Vasc- linf, cervix, istmo)

• Sitios de falla: extrapelvianos 85% (pulmón-70%, abdomen-60%, óseo- 25%, SNC)


Factores pronósticos

• Estadío


Factores pronósticos • Histología


Factores pronósticos • Indice mitótico


ELEVADÍSIMA CHANCE DE ENFERMEDADMICROMETASTASICA AL DIAGNOSTICO.

Relación recurrencia sistémica- local: 3-1



Tratamiento quirúrgico

�Cirugía: “ standard “ HISTERECTOMIA TOTAL ABDOMINAL Y SALPINGO- OOFORECTOMIA BILATERAL”

♥ Resultados con cirugía en EI: 45% a 2 años.

� Citorreducción� Omentectomía � Linfadenectomía� Second look� Miomectomía� Paliación

¿Esta debe ser la cirugía para todos los sarcomas uterinos?

¿ésta debe ser la cirugía para todos los sarcomas uterinos?

La respuesta es NO !

CONSIDERAR AHT+ OMENTECTOMÍA + LINFADENECTOMÍA y CITOLOGÍA EN CS

CONSIDERAR PRESERVAR OVARIOS EN LMS y SEE BAJO GRADO

CONSIDERAR LINFADENECTOMÍA EN CS y en ptes con compromiso macroscópico

OMENTECTOMÍA SÓLO EN CS

CONSIDERAR AHT+ OOFORECTOMÍA + LINFADENECTOMÍA EN SEE INDIFERENCIADOS



ADYUVANCIA: RADIOTERAPIA

RADIOTERAPIA ADYUVANTE

• Series con bajo número de ptes• Elevada tasa de recurrencia• Se puede discriminar por subtipo histológico??

ÚNICO ESTUDIO RANDOMIZADO DE RT ADYUVANTE EN SARCOMA UTERINO

CARACTERÍSTICAS BASALES


CURVAS DE SLE Y SVG


NO HAY DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS


ESTUDIO RETROSPECTIVO DE RADIOTERPAIA ADYUVANTE EN SARCOMAS UTERINOS (n 3650)

CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN.IMPACTO DE FACTORES PRONÓSTICOS PARA

SVG


ADYUVANCIA: RADIOTERAPIA

Conclusiones

• En LMS, no hay ningún dato positivo ? SÍ, >CONTROL LOCAL

• En SEE? También

• En CS, confirmado

• No impacto en sobrevida



• ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA• DROGA IDEAL:

• POCO TÓXICA

Tratamiento (5)

• EXTRAPOLAR DATOS DE ENFERMEDAD METASTÁSICA

• RESPUESTAS EN ENFERMEDAD METASTÁSICA > 50%

• RESPUESTAS COMPLETAS

• ENSAYO CON PODER ESTADÍSTICO SIGNIFICATIVO


• ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA

• Demostrado en mama, colon, germinales, pulmón y GRACIAS....

• En sarcomas pediátricos, el resto es controvertido. • En sarcomas pediátricos, el resto es controvertido.

• Para detectar una diferencia del 10% se necesitarían 900 ptes por rama.

• Evidencia actual en SARCOMAS y específicamente UTERINOS.


Ensayos en adyuvancia. Meta-análisisSarcoma metaanalisis colaboration (Tierney-UK-Lancet 1997)

� 14 trials publicados (1973-90)� 1568 pts. ADRIAMICINA ( 50-90). Follow up: 9.4 años

Resultados: QT respecto a control

EVENTOS riesgo(%) Beneficio absoluto(a 10 años)

% a 10 años

Recurrencia local

229 27% 6% 75 a 81%

Recurrencia sistemica

413 30% 10% 60 a 70%

DFS 707 25% 10% 45 a 55%

OS 691376/ 886

P 0.12P 0.029

4%7% en miembros

50 a 54%

Exploratory analysis.Ifosfamide vs non Ifosfamide

Overall survival (OS) 5 yrs.S tu dy % W e ight

Od ds ratio (9 5% C I)

1 .25 (0 .80 ,1 .94 ) EO R T C 62931 55 .0

0 .43 (0 .20 ,0 .93 ) IR C T 18 .1

Od ds rat io.06 08 6 1 1 6.43 1

0 .37 (0 .16 ,0 .85 ) PE T R IO L I 15 .1

0 .20 (0 .06 ,0 .66 ) AC S SS G 7 .6

2 .14 (0 .43 ,10 .6 0 ) SA KK 4 .2

0 .76 (0 .55 ,1 .06 ) O vera ll (95% C I)

Peto pooled OR | .761192 .548233 1.05687Heterogeneity chi-squared = 16.19 (d.f. = 4)

p = 0.003Test of OR=1 : z= 1.63 p = 0.103

CT better Control better


• ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA

�Estudios en Sarcomas Uterinos• GOG (Omura et al. JCO 1985). N 156 pts. DOXORRUBICINA

Rama Recurrencia TLP SVG

• GOG (Slevin et al. Int J Radiation 2001). N 42 pts. IFOSFAMIDAResultados similares al estudio de OMURA.

Cx (80) 53% 55 meses 55 MESES

Cx- QT X 6 (76) 41% 74 meses 73 MESESnsnss


ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA

CONCLUSIÓN

IMPACTO CUESTIONABLE EN EL CURSO NATURAL DE LA ENFERMEDAD

CONSIDERAR

QT en jóvenes y N+ HT en S.Estroma Endometrial de bajo grado.

PUNTOS A DISCUTIR� Generalidades de sarcomas

� Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)

� Generalidades Carcinosarcomas (CS)

� Generalidad Sarcoma estroma endometrial (SEE)

� Diagnóstico

� Tratamiento quirúrgico

� Radioterpia adyuvante

� Quimioterapia adyuvante

� Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada

� Estudios en curso

� Conclusiones


Enfermedad avanzada ( E III-IV)

• SV a 5 años: 0 a 5%

• Paliación quirúrgica??- exenteraciones pelvianas

Tratamiento

• Paliación quirúrgica??- exenteraciones pelvianas

• Metastasectomías???

• Radioterapia

• Quimioterapia

• Hormonas

Tratamiento sistémico de los SPB

Sinopsis de los nombres de las drogas

A: doxorrubicina

I: ifosfamidaI: ifosfamida

DTIC: dacarbacina

C: ciclofosfamida

REVISIÓN DE ESTUDIOS

TENER EN CUENTA:

- Fechas de los estudios- Tipos de estudios- Parámetros de eficacia- Población incluída


- Población incluída- Dosis de las drogas- Modo de infusión- Segundas líneas- Precisión diagnóstica



Primera publicación

N: 39 ptesRR: 33%

KAPOSIRABDOMIOSARCOMA

EWINGOSTEOSARCOMA- = RR:20%


“Desde 1972 hasta hoy (2010) en estudios como monodr oga:

RR 15-30%

TTP 4- 10 meses

OS 12 meses

Dificultades: ALOPECIA

MIELOSUPRESIÓN

MUCOSITIS

CARDIOTOXICIDAD (450MG/M2)


1976: Segunda droga promisoria

DTICN: 138 ptes

RR: 18% - kaposi= RR 15%DTICDimetil-triaceno-imidazol-carboxamida Más sensibles los

leiomiosarcomas

Luego vino la era de los combos…

Ojo no olvidar el primer combo en sarcomas: Ojo no olvidar el primer combo en sarcomas:

VACVINCRISTINA- ACTINOMICINA D- CICLOFOSFAMIDA

RR <10%


Primer combo A + DTIC

DTIC + A RR: 47%DTIC + AOS 10 meses vs 6 meses

Combo Monodroga

Primer randomizado más moderno

(ECOG)

A 70 16%

RR OS

PRIMEROS SIGNOS DE ALGO QUE SE REITERARÁ A LO LARGO DE LAS DÉCADAS:

COMBOS: > RRA 70 16%

A 75 18% NS

A 60 + DTIC 30%

COMBOS: > RR

> TOXICIDAD

= SOBREVIDA

CYVADICCYVADIC50/M2

Fase II: RR 50% (RC:17%)> 20% ptes vivos a 5 años

Introducida en 1960

Modificación de grupos cloroetilos de la Ciclofosfa mida

Mayor solubilidad y cross-link en el ADN

Limitada por la cistitis hemorrágicaEquivalencias: Ifo 3.5 gr/m2= Ciclo 1gr/m2

Oxido-cloroetil-tetrahidro-oxazafosforina

1979- MESNA ( tiol que detoxifica la acroleína)

La dosis limitante pasa a ser la leucopenia

Única droga promisoria en 15 años

N 42 ptesN 42 ptesRR 38%Dosis entre 5 - 8 gr/m2

• CURVA DOSIS RESPUESTA (1)

IFOSFAMIDA ( Benjamin. Cancer Chemo 1993)

n RR

Tratamiento sistémico de los SPB - “Esquemas de ayer …”

- Cúanto dar de ifosfamida?

n RR• 6 gr/m2 60 10%• 8 gr/m2 IC 44 6%• 8 gr/m2 Bolus 56 14%• 10 gr/m2 46 25%

MAID (IC)


MAID (IC)60 7.5 900

ESTÁNDAR EN LOS 90’?RR 50%RC 10% (DFCI)


Estudios randomizados modernos con combos


Factores estimulantes

de colonia

PRINCIPIOS DE LOS 90’

AAA RR 43%


Esquemas con mayor intensidad de dosis de A -I

Menos TÓXICO Más TÓXICOMenos EFECTIVO Más EFECTIVO


Doxorrubicina < 75mg/m2 > 75m g/m2Ifosfamida < 10 gr/m2 > 10gr/m2

Tratamiento sistémico de los SPB - “Esquemas de ayer …”

QUÉ INDICAR? 1 LÍNEA Basarlo en:

PSComorbilidadHistologías Volumen tumoral

?

A bolo o IC?I bolo o IC? Qué dosis?Combo de AI?COSTOS- Internación - TOXICIDAD

Volumen tumoral


TOXICIDADES G3-4VS

ENFERMEDAD METASTÁSICA?ENFERMEDAD METASTÁSICA?


Comprender que hay marcada diferencia en la sensibilidad a las drogas de acuerdo al subtipo de sarcoma uterino.

Carcinosarcoma: CISPLATINO- IFOSFAMIDA. 25-50%

Leiomiosarcoma: DOXORRUBICINA- IFOSFAMIDA. 20-50%

Estroma endometrial: DOXORRUBICINA. 15-38%

PENSAR ESQUEMAS INTENSIVOS EN PTES BORDERLINE RESECABLES


HORMONOTERAPIA

1. Inhibición de proliferación endometrial normal.

2. Realmente útil en estromales de bajo grado.

3. Hormonoterapia: 40% respuesta.Progesterona.

D+G (1L)

D+G

D+G (2L)

D+G (2L)

Específicamente en sarcomas uterinos

1 línea

IFO+ CDDP

54% 6m 9m

IFO

GOG 108 (Sutton)

54% 6m 9mRR TTP OS34% 4m 8m

1 línea

IFO+ CDDP

45% 8.4m 13.5m

IFO

GOG 161 (Honesley )

45% 8.4m 13.5mRR TTP OS34% 5.8m 8.4m

BUSCANDO…YondelisRR 1L 17%- 2L 8%

2 L

FINALMENTE NCCN


Estudios en curso

1 línea

D+ G+ Bev+ gcsf

D+ G+ gcsf

GOG 250

Estudios en curso

1 línea

D+ G+ Bev+ gcsf

D+ G+ gcsf

GOG 250

Estudios en curso

1 línea

TAXOL+ CARBO

IFO

GOG 261

Estudios en curso

1 línea

PALIFOSFAMIDA + DOXO

NCT

Estudios en curso

2 línea

BEV + AC VALPROICO

MSKCC

Estudios en curso

2 línea

GEM + OXALI EN CS

NCT 0047

Estudios en curso

FASE 2

LETROZOL EN LMS

NCT

Estudios en curso

FASE 2

TEMSIROLIMUS

NCT

Estudios en curso

FASE 2

IXABEPILONA EN CS

GOG 130

Estudios en curso

FASE 1

SUNITINIB + RT

GOG 130

Estudios en curso

FASE 1

TOPOTECAN + PAZOPANIB

NCI


QT

Conclusiones con sabor a interrogantes

QT

QT

QT

QT

RT+QT

RT

RT

QT

RT+QT


¿ Cómo tratan en los centros especializados americanos los Sarcomas uterinos localizados?

Extremar medidas para no cometer errores en el equipo multidisciplinario al tratar patologías infrecuentes


Importancia de los sarcomas uterinos

Fuerte abordaje multidisciplinario en grupos cooperativos

« AJUSTAR LA ESTADÍSTICA A PATOLOGÍAS INFRECUENTES »

IT IS UTERUS SARCOMA!

Tratamiento sistémico para sarcomas uterinos

TGD YI

FOR SALE! GRACIAS

sarcoma utero cordoba 2010 [Modo de compatibilidad]€¦ · sarcoma uterino..... ... Leiomiosarcoma Segundo en frecuencia luego del carcinosarcoma > 40 años Sangrados y masa Anatomía

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