SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · hematopoetskog faktora rasta i/ili prekid terapije (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.8). Biološka raspoloživost ganciklovira posle pojedinačne doze

Broj rešenja: 515-01-6513-12-001 od 03.06.2013. za lek Valcyte®; film tablete; 450mg; bočica, 60 film tableta

1 od 21

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

∆ Valcyte®, film tablete, 450 mg

Pakovanje: bočica, 60 film tableta

Proizvođač: F.Hoffmann-La Roche Ltd

Adresa: Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Bazel, Švajcarska

Podnosilac zahteva: Roche d.o.o.

Adresa: Milutina Milankovića 11a, 11070 Novi Beograd, Srbija


2 od 21

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)

Valcyte®; 450mg; film tablete

INN: valganciklovir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 496,3 mg valganciklovir-hidrohlorida što odgovara 450 mg valganciklovira (kao slobodne baze).

Za pomoćne materije, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tablete.

Ružičaste, bikonveksne, duguljaste film tablete sa utisnutom oznakom "VGC" na jednoj i "450" na drugoj

strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Valcyte je indikovan za indukcionu terapiju i terapiju održavanja retinitisa izazvanog citomegalovirusom(CMV) kod pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS).

Valcyte je indikovan za prevenciju CMV bolesti kod CMV-negativnih pacijenata koji su primili transplantirani solidni organ od CMV-pozitivnog davaoca.

4.2. Doziranje i način primene

Pažnja – strogo pridržavanje preporuka za doziranje je neophodno da bi se izbeglopredoziranje; videti odeljak 4.4 i 4.9.

Valganciklovir se posle oralne primene brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir. Oralno primenjen valganciklovir u dozi od 900 mg dva puta dnevno je terapijski ekvivalentan intravenski primenjenomgancikloviru 5mg/kg, dva puta dnevno.

Standardno doziranje kod odraslih

Indukciona terapija za CMV retinitis:Za pacijente sa aktivnim CMV retinitisom, preporučena doza je 900mg valganciklovira (dve tablete lekaValcyte od 450 mg) dva puta dnevno tokom 21 dana, i kad god je moguće uz obrok. Produžena indukciona terapija može da poveća rizik od toksičnog dejstva na kostnu srž (videti odeljak 4.4).


3 od 21

Terapija održavanja kod CMV retinitisa:

Posle indukcione terapije ili kod pacijenata sa neaktivnim CMV retinitisom, preporučena doza je 900mg valganciklovira (dve tablete leka Valcyte od 450 mg) jednom dnevno i kad god je moguće tablete uzimati uz obrok. Kod pacijenata kod kojih dođe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti indukcionaterapija. Međutim, treba uzeti u obzir mogućnost rezistencije virusa na lek.

Prevencija CMV bolesti kod transplantacije solidnih organa:Za pacijente sa transplantiranim bubregom, preporučena doza je 900 mg (dve tablete leka Valcyte od 450 mg) jednom dnevno. Terapiju treba započeti 10 dana posle transplantacije i nastaviti do 100 dana od transplantacije. Profilaksa se može nastaviti do 200 dana posle transplantacije (vidi odeljke4.4, 4.8 i 5.1).

Za pacijente koji su primili drugi solidni organ izuzev bubrega, preporučena doza je 900 mg (2 tablete leka Valcyte od 450 mg) jednom dnevno.Terapiju treba započeti 10 dana posle transplantacije i nastaviti do 100 dana od transpalntacije.

Kad god je moguće, tablete treba uzimati uz obrok.

Uputstva za posebno doziranje

Pacijenti sa oštećenjem bubrega:Treba pažljivo pratiti nivoe kreatinina u serumu ili klirens kreatinina. Doza se podešava u skladu sa vrednostima klirensa kreatinina, kao što je pokazano u tabeli ispod (videti odeljke 4.4 i 5.2.).

Procenjeni klirens kreatinina (mL/min) može se povezati sa nivoom kreatinina u serumu po sledećoj formuli

Za muškarce = (140 – starost [godine]) x (tel. težina [kg])(72) x (0,011) x (kreatnin u serumu [μmol/L])

Za žene = 0.85 od vrednosti kod muškaraca

CrCl (mL/min) Indukciona doza valganciklovira Doza održavanja/prevencije valganciklovir

60 900mg (2 tab ete) dva puta na dan 900mg (2 tablete) jednom dnevno

40 – 59 450mg (1 tableta) dva puta na dan 450mg (1 tableta) jednom dnevno

25 – 39 450mg (1 tableta) jednom dnevno 450mg (1 tableta) svaki drugi dan

10 – 24 450mg (1 tableta) svaki drugi dan 450mg (1 tableta) dva puta nedeljno

< 10 Ne preporučuje se Ne preporučuje se


4 od 21

Pacijenti na hemodijalizi:Za pacijente na hemodijalizi (CrCl < 10mL/min) ne mogu se dati preporuke za doziranje. Stoga se lek Valcyte ne sme koristiti kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4 i odeljak 5.2.).

Pacijenti sa oštećenjem jetre:Bezbednost i efikasnost primene leka Valcyte tablete, nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem jetre (videti odeljak 5.2.).

Pedijatrijski pacijenti:

Bezbednost i efikasnost primene leka Valcyte kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena u adekvatnim i dobro kontrolisanim kliničkim studijama. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Stariji pacijenti:

U ovoj populaciji pacijenata bezbednost i efikasnost nisu utvrđeni.

Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijon, trombocitopenijom i pancitopenijom:Videti odeljak 4.4. pre započinjanja terapije.Ako dođe do značajnog pada broja krvnih ćelija tokom terapije lekom Valcyte, treba razmotriti terapijuhematopoetskim faktorima rasta i/ili prekid doziranja (videti odeljak 4.4 i odeljak 4.8.).

Način primene

Lek Valcyte se primenjuje oralno i kad god je to moguće treba da se uzima sa hranom (videti odeljak 5.2).

Tablete se ne smeju lomiti, niti mrviti. Pošto se Valcyte smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim kod ljudi, treba biti posebno oprezan kada se rukuje slomljenim tabletama (videti odeljak 4.4). Izbegavati direktni kontakt slomljenih ili izmrvljenih tableta sa kožom ili sluzokožom. Ako do takvog kontakta dođe, kožu dobro oprati sapunom i vodom, isprati oči temeljno sterilnom vodom ili običnom vodom ako sterilna nije na raspolaganju.

4.3. Kontraindikacije

Valcyte je kontraindikovan kod pacijenata koji su preosetljivi na valganciklovir, ganciklovir ili bilo koju od pomoćnih materija.

Zbog sličnosti u hemijskoj strukturi leka Valcyte sa aciklovirom i valaciklovirom, moguća je reakcija unakrsne preosetljivosti između ovih lekova. Prema tome, Valcyte je kontraindikovan kod pacijenata preosetljivih na aciklovir i valaciklovir.

Valcyte je kontraindikovan tokom dojenja, videti odeljak 4.6.


5 od 21

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pre započinjanja terapije valganciklovirom, pacijente treba upozoriti na potencijalne opasnosti po fetus. Uispitivanjima na životinjama je pokazano da je ganciklovir mutagen, teratogen, aspermatogen i karcinogen, kao i da suprimira fertilnost ženki. Stoga, Valcyte treba smatrati potencijalno teratogenim i karcinogenim kod ljudi, sa potencijalom da izazove urođene mane i karcinom (videti odeljak 5.3). Smatra se verovatnim da Valcyte izaziva privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze. Ženama u reproduktivnom periodu mora se savetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije. Muškarcima se mora savetovati da koriste mehaničku kontracepciju tokom terapije i još najmanje 90 dana posle nje, osim ako je potpuno sigurno da partnerka nije izložena riziku od trudnoće (videti odeljak 4.6, 4.8 i 5.3).

Valganciklovir ima potencijal da izazove dugotrajnu karcinogenost i reproduktivnu toksičnost.

Teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, depresija kostne srži i aplastična anemija zabeleženi su kod pacijenata koji su lečeni preparatom Valcyte (i ganciklovir). Terapija se ne sme započinjati ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 ćelija/L, ili broj trombocita manji od 25000/L,ili nivo hemoglobina manji od 8g/dL (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Ukoliko se produžena profilksa sprovodi više od 100 dana, treba uzeti u obzir mogući rizik od razvoja leukopenije i neutropenije (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Kod pacijenata sa već postojećom hematološkom citopenijom ili istorijom hematološke citopenije izazvane lekovima, kao i kod pacijenata koji primaju radioterapiju, Valcyte sme da se koristi samo uz poseban oprez.

Preporučuje se da se tokom terapije kontrolišu kompletna krvna slika i broj trombocita. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega potrebne su češće hematološke kontrole. Kod pacijenata koji razviju tešku leukopeniju, neutropeniju, anemiju i/ili trombocitopeniju, preporučuje se da se razmotri primenahematopoetskog faktora rasta i/ili prekid terapije (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.8).

Biološka raspoloživost ganciklovira posle pojedinačne doze od 900mg valganciklovira iznosi približno 60%, u poređenju sa oko 6% posle primene 1000mg oralnog ganciklovira (u obliku kapsula). Prekomerno izlaganje gancikloviru može da bude povezano sa neželjenim reakcijama opasnim po život. Prema tome, preporučuje se pažljivo pridržavanje preporučenih doza kada se uvodi terapija kada se prelazi sa indukcione na terapiju održavanja, kao i kod pacijenata koji prelaze sa terapije oralnim ganciklovirom na valganciklovir, jer lek Valcyte ne može zameniti ganciklovir kapsule u odnosu jedan prema jedan. Pacijente koji prelaze sa kapsula ganciklovira treba upozoriti na rizik od predoziranja ako uzmu više od propisanog broja tableta Valcyte (videti odeljke 4.2 i 4.9).

Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnomfunkcijom, potrebno je podesiti dozu na osnovu vrednosti klirensa kreatinina (videti odeljke 4.2 i 5.2).


6 od 21

Valcyte se ne sme koristiti kod pacijenata da hemodijalzi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata koji uzimaju imipenem-cilastatin i ganciklovir zabeleženesu konvulzije. Valcyte se ne sme koristiti istovremeno sa imipenem-cilastatinom osim u slučaju da je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika (videti odeljak 4.5).

Pacijente koji dobijaju Valcyte i (a) didanozin, (b) lekove za koje se zna da su mijelosupresivni (npr. zidovudin), ili (c) supstance za koje se zna da utiču na bubrežnu funkciju, treba pažljivo kontrolisati da se utvrde znaci dodatne toksičnosti (videti odeljak 4.5).

Kontrolisane kliničke studije u kojima je primenjen valganciklovir za profilaktičku terapiju CMV bolesti nakon transplantacije, kao što je detaljno opisano u odeljku 5.1, nisu obuhvatale pacijente kojima su transplantirana pluća i creva. Prema tome, iskustvo sa ovim transplantiranim pacijentima je ograničeno.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Interakcije lekova sa valganciklovirom

In-vivo studije interakcija lekova sa tabletama Valcyte nisu rađene. Pošto da se valganciklovir brzo i obimno metaboliše u ganciklovir, sve interakcije sa lekovima koje su povezane sa ganciklovirom, očekuju se i sa valganciklovirom.

Uticaj drugih lekova na ganciklovirImipenem-cilastatin

Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ganciklovir i imipenem-cilastatin zabeležena je pojava konvulzija. Ove lekove ne treba koristiti istovremeno, osim u slučaju da je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika (videti odeljak 4.4).

Probenecid

Istovremeno davanje probenecida i oralnog ganciklovira dovodi do statistički značajnog smanjenja renalnog klirensa ganciklovira (20%) što dovodi do statistički znčajnog povećanja izloženosti (40%). Ove promene su u skladu sa mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za sekreciju renalnimtubulima. Prema tome, pacijente koji uzimaju probenecid i Valcyte treba pažljivo kontrolisati da se utvrde znaci toksičnosti ganciklovira.

Uticaj ganciklovira na druge lekove

Zidovudin

Kada se zidovudine davao u prisustvu oralnog ganciklovira zabeležen je mali (17%), ali statistički značajan porast PIK zidovudina. Zabeležen je i trend ka opadanju koncentracija ganciklovira kada se primenjuje sa zidovudinom, iako ovo nije bilo statistčki značajno. Međutim, pošto i zidovudin i ganciklovir imaju potencijal da izazivaju neutropeniju i anemiju, može se desiti da neki pacijenti ne podnose istovremenu terapiju u punom doziranju (videti odeljak 4.4).


7 od 21

DidanozinPokazano je da su koncentracije didanozina u plazmi konstantno povišene kada se daje sa ganciklovirom (i intravenski i oralno). Zabeleženo je da ganciklovir u dnevnim oralnim dozama od 3 i 6g/dan, povećava PIK didanozina u rasponu od 84 do 124%.Takođe, pri intravenskim dozama od 5 i 10mg/kg/dan, zabeleženo je povećanje PIK didanozina u opsegu od 38 do 67%. Nije bilo klinički značajnih efekata na koncentracije ganciklovira. Pacijente treba pažljivo pratiti da se utvrde znaci toksičnosti didanozina (videti odeljak 4.4).

Mikofenolat mofetil

Na osnovu rezultata studije sa primenom pojedinačnih preporučenih doza oralnog mikofenolat mofetila (MMF) i intravenskog ganciklovira, kao i poznatih efekata oštećenja bubrega na farmakokinetiku MMF i ganciklovira, pretpostavlja se da istovremena primena ovih agenasa (koji imaju potencijal da kompetuju za renalnu tubularnu sekreciju) dovodi do povećanja fenolnog glukuronida mikofenolne kiseline (MPAG) i koncentracija ganciklovira. Ne predviđaju se značajnije izmene farmakokinetike mikofenolne kiseline (MPA), zato nije potrebno menjati dozu MMF. Kod pacijenata sa renalnim oštećenjem kojima se istovremeno daju MMF i ganciklovir, treba se pridržavati preporučene doze ganciklovira i pažljivo posmatrati pacijenta. Pošto i MMF i ganciklovir imaju potencijal da izazovu neutropeniju i leukopeniju, ove pacijente treba kontrolisati na znake dodatne toksičnosti.

Zalcitabin

Po istovremenoj primeni ganciklovira i zalcitabina nisu zapažene značajne farmakokinetičke promene. I valganciklovir i zalcitabine imaju potencijal za izazivanje periferne neuropatijei pacijente treba pratiti zbogmoguće pojave ovih događaja.

StavudinNisu zapažene značajne interakcije kada su stavudin i oralni ganciklovir davani u kombinaciji.

TrimetoprimNisu zapožene značajne farmakokinetičke interakcije kada su trimetoprim i oralni ganciklovir davani u kombinaciji. Međutim, postoji potencijal za povećanu toksičnost jer je poznato da oba ova leka imaju mijelosupresivno dejstvoi zato ih treba koristiti zajedno samo ako je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika.

Ostali antiretrovirusni lekovi

U klinički relevantnim koncentracijama, nije verovatno da može nastati sinergističko ili antagonističko dejstvo na inhibiciju HIV-a u prisustvu ganciklovira ili CMV-a, u prisustvu različitih antiretrovirusnih lekova. Metaboličke interakcije sa, na primer, inhibitorima proteaze i ne-nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTIs) nisu verovatne zbog odsustva uključenosti P450 u metabolizam valganciklovira ili ganciklovira.


8 od 21

Druge potencijalne interakcije sa lekovimaToksičnost može biti pojačana kada se valganciklovir primenjuje istovremeno, ili neposredno pre ili posle drugih lekova koji inhibiraju replikaciju populacije ćelija koje se brzo dele, kao što se dešava u kostnoj srži, testisima, germinalnim slojevima kože i gastrointestinalnoj sluzokoži. U primere ovih lekova spadaju dapson, pentamidin, flucitozin, vinkristin, vinblastin, adriamicin, amfotericin B, trimetoprim/sulfa kombinacije, analozi nukleozida i hidroksiurea.

Pošto se ganciklovir izlučuje preko bubrega (odeljak 5.2), toksičnost može takođe da bude povećana kada se valganciklovir daje istovremeno sa lekovima koji mogu da smanje bubrežni klirens ganciklovira i na taj način povećaju izloženost pacijenta leku. Bubrežni klirens ganciklovira mogu da inhibiraju dva mehanizma: (a) nefrotoksičnost izazvana lekovima kao što su cidofovir i foskarnet, i (b) kompetitivna inhibicija aktivne tubularne sekrecije u bubregu, na primer, drugim nukleozidnim analozima.

Prema tome, istovremenu upotrebu svih ovih lekova sa valganciklovirom treba razmotriti samo ako su potencijalne koristi veće od potencijalnih rizika (videti odeljak 4.4).

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Nema podataka o upotrebi leka Valcyte kod trudnica. Njegov aktivni metabolit, ganciklovir, brzo difunduje kroz humanu placentu. Na osnovu njegovog farmakološkog mehanizma dejstva i zapažene reproduktivne toksičnosti ganciklovira u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3), postoji teorijski rizik od teratogenog dejstva kod ljudi.

Valcyte se ne sme koristiti u trudnoći, osim ako terapijska korist za majku prevazilazi potencijalni rizikteratogenog oštećenja deteta.

Ženama u reproduktivnom periodu mora se savetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije. Muškarcima se mora savetovati da koriste mehaničku kontracepciju tokom terapije i još najmanje 90 dana posle nje, osim ako je potpuno sigurno da partnerka nije izložena riziku od trudnoće (videti odeljak 5.3).

Nije poznato da li se ganciklovir izlučuje u majčinom mleku, ali se ne može isključiti mogućnost da se ganciklovir izlučuje u majčinom mleku i da može da izazove ozbiljne neželjene reakcije kod odojčeta. Prema tome, dojenje se mora prekinuti.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu rađene studije ispitivanja uticaja na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.

Zabelaženo je da primena leka Valcyte i/ili ganciklovira može da izazove konvulzije, sedaciju, vrtoglavicu, ataksiju i/ili konfuziju. Ako do toga dođe, ova dejstva mogu da utiču na poslove koji zahtevaju visok stepen budnosti, uključujući i sposobnosti pacijenata za upravljanje vozilima i mašinama.


9 od 21

4.8. Neželjena dejstvaValganciklovir je prolek ganciklovira, koji se posle oralne primene brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir. Neželjena dejstva za koja se zna da se javljaju kod primene ganciklovira mogu se očekivati i sa valganciklovirom. Sva neželjena dejstva koja su zabeležena u kliničkim studijama sa valganciklovirom prethodno su zabeležena i sa ganciklovirom. Najčešće zabeležene neželjene reakcije posle davanjavalganciklovira su neutropenija, anemija i dijareja.Valganciklovir je praćen većim rizikom od dijareje u poređenju sa intravenskim ganciklovirom. Uz to, valganciklovir je povezan sa većim rizikom od neutropenije i leukopenije u poređenju sa oralnim ganciklovirom.Teška neutropenija (< 500 ANC/μL) se viđa mnogo češće kod pacijenata sa CMV retinitisom koji su na terapiji valganciklovirom, nego kod pacijenata posle transplantacije solidnih organa koji primaju valganciklovir.Učestalost neželjenih reakcija koje su zabeležene u kliničkim studijama sa valganciklovirom, oralnim ganciklovirom, ili intravenskim ganciklovirom prikazana je u tabeli ispod. Navedene neželjene reakcije zabeležene su u kliničkim studijama kod bolesnika sa AIDS-om za indukcionu terapiju ili terapiju održavanja CMV retinitisa, ili kod pacijenata posle transplantacije jetre, bubrega ili srca, ili za profilaksu CMV bolesti. Termin (teška) u zagradi na tabeli pokazuje da je ta neželjena reakcija bila zabeležena kod pacijenata i u blagoj/umerenoj jačini, i u teškoj/po život opasnoj jačini, prema navedenoj učestalosti.

Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji su prikazani po opadajućem stepenu težine.

Sistem organa

Vrlo često(≥1/10)

Često (≥1/100,1/10)

Povremeno(≥1/1000, 1/100)

Retko (≥1/10,000, <1/1000)

Infekcije i infestacije

Oralna kandidijaza, sepsa (bakteriemija, viremija), celulitis, infekcija urinarnog trakta

Poremećaji krvi i limfatičkog sistema

(teška) neutropenija, anemija

teška anemija, (teška) trombocitopenija, (teška) leukopenija,(teška) pancitopenija

Depresija kostne srži Aplastična anemija


10 od 21

Poremećaji imunog sistema

Anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i ishrane

Smanjen apetit, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Depresija, anksioznost, konfuzije, abnormalno razmišljanje

Agitiranost, psihotički poremećaji, halucinacije

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja, nesanica, disgeuzija (poremećaj ukusa), hipoestezija, parestezija, periferna neuropatija, vrtoglavice, konvulzija

Tremor

Poremećaji oka

Edem makule , ablacija retine, oštećenja staklastog tela, bol u oku

Poremećaj vida, konjunktivitis

Poremećaji uha i labirinta

Bol u uhu Gluvoća

Kardiološki poremećaji

Aritmija

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Dispneja Kašalj


11 od 21

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja Mučnina, povraćanje, abdominani bol, bol u gornjem delu abdomena, dispepsija, opstipacija, flatulencija, disfagija

Nadutost stomaka, ulceracija u ustima, pankreatitis

Hepato-bilijarni poremećaji

(Teški) poremećaj funkcije jetre, povećani nivo alkalne fosfataze u krvi, povećaninivo aspartat aminotransferaze

Povećani nivo alaninaminotransferaze

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Dermatitis, noćno znojenje, pruritus

Alopecija, urtikarija, suva koža

Poremećaji koštanomišićnog i vezivnog tkiva, kao i kostiju

Bol i leđima, mijalgija, artralgija, grčevi u mišićima

Bubrežni i urinarni poremećaji

Smanjen klirens kreatinina , pogoršanje funkcije bubrega

Hematurija, pogoršanje funkcije bubrega

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Neplodnost muškaraca

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Umor, pireksija, jeza, bol, bol u grudima, slabost, astenija

laboratorijskaispitivanja

Smanjena telesna težina, povećan nivo


12 od 21

kreatinina u krvi

Teška trombocitopenija može biti povezana sa potencijalnim, po život opasnim krvarenjem.

Pedijatrijski pacijentiPostoje vrlo ograničeni podaci o izlaganju pedijatrijskih pacijenata valgancikloviru (videti odeljke 5.1 i 5.2). U donjoj tabeli je pregled svih neželjenih reakcija koje su se javile kod više od 10% (vrlo često) ukupno lečenih pedijatrijskih pacijenata:

Sistem organa Vrlo česte neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama

Poremećaji krvi i limfatičkog sistema Anemija , neutropenijaVaskularni poremećaji Hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Infekcije gornjeg respiratornog trakta

Gastrointestinalni poremećaji Dijareja, mučnina, povraćanje, opstipacija

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Pireksija, odbacivanje transplantiranog organa

4.9. Predoziranje

Iskustva sa predoziranjem Valganciklovira

Kod jednog odraslog pacijenta razvila se fatalna depresija kostne srži (medularna aplazija) posle nekoliko dana uzimanja doze koja je bila najmanje 10 puta veća od preporučene za njegov stepen oštećenja bubrega (smanjen klirens kreatinina).

Očekuje se da predoziranje valganciklovira može da dovede i do pojačane bubrežne toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Hemodijaliza i hidriranje mogu da budu od koristi za snižavanje nivoa leka u krvi kod pacijenatakoji su se predozirali valganciklovirom (videti odeljak 5.2).

Iskustvo sa predoziranjem intravenskim gancikloviromIzveštaj o predoziranju intravenskim ganciklovirom dobijeni su iz kliničkih studija i tokom post-marketinškog iskustva. U nekim od ovih slučajeva nisu zabeleženi nikakvi neželjeni događaji. Većina pacijenata imala je jedan ili više od sledećih neželjenih događaja:

- Hematološka toksičnost: pancitopenija, depresija kostne srži, medularna aplazija, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija.

- Hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaji funkcije jetre.- Bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije kod pacijenta sa već postojećim bubrežnim

oštećenjem, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni kreatinin.

- Gastrointestinalna toksičnost: abdominalni bol, dijareja, povraćanje.


13 od 21

- Neurotoksičnost: generalizovani tremor, konvulzije.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:

anti-infektivni lekovi za sistemsku primenu, antivirusni lekovi za sistemsku primenu, antivirusni lekovi sa direktnim dejstvom.

ATC kod:

J05AB14

Mehanizam dejstva:

Valganciklovir je L-valil estar (prolek) ganciklovira. Posle oralne primene, valganciklovir se brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir intestinalnim i hepatičkim esterazama. Ganciklovir je sintetički analog 2’-deoksiguanozina i inhibira replikaciju herpes virusa in vitro i in vivo. U osetljive humane viruse spadaju humani citomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 i -2 (HSV-1 i HSV-2), humani herpes virus -6, -7 i -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epštajn-Bar virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i hepatitis B virus (HBV).

U ćelijama inficiranim CMV-om, ganciklovir se inicijalno fosforiliše u ganciklovir monofosfat dejstvom virusne protein kinaze, pUL97. Dalja fosforilacija se odvija pomoću ćelijskih kinaza da se dobije ganciklovir trifosfat, koji se potom polako metaboliše intraćelijski. Pokazano je da se metabolizam trifosfata odvija u ćelijama inficiranim HSV- i HCMV-om, sa poluvremenom eliminacije od 18 h, odnosno između 6 i 24 časova, po uklanjanju ekstraćelijskog ganciklovira. Pošto fosforilacija najvećim delomzavisi od virusne kinaze, fosforilacija ganciklovira se prvenstveno odvija u ćelijama inficiranim virusom.

Virustatička aktivnost ganciklovira bazira se na inhibiciji sinteze virusne DNK pomoću: (a) kompetitivne inhibicije inkorporacije deoksiguanozin-trifosfata u DNK pomoću virusne DNK polimeraze, i (b) inkorporacijom ganciklovir trifosfata u virusnu DNK, što dovodi do terminacije ili veoma ograničena dalje elongacije virusne DNK.

Antivirusna aktivnost

In-vitro anti-virusna aktivnost, merena kao IC 50 ganciklovira protiv CMV, nalazi se u opsegu od

0,08M (0,02g/mL) do 14M (3,5g/mL).Kliničko antivirusno dejstvo leka Valcyte pokazano je u lečenju obolelih od AIDS-a sa novo-dijagnostikovanim CMV retinitisom (Klinička studija WV15376). Koncentracija CMV u urinu je smanjena sa 46% (32/69) pacijenata na početku studije, na 7% (4/55) pacijenata koji su četiri nedelje bili na terapiji lekom Valcyte.

Klinička efikasnost

Terapija CMV retinitisa:

Pacijenti sa novodijagnostikovanim CMV retinitisom bili su randomizovani u jednoj studiji za indukcionu terapiju lekom Valcyte 900mg dva puta na dan ili intravenskim ganciklovirom 5mg/kg dva puta na dan.


14 od 21

Proporcija pacijenata sa fotografskom progresijom CMV retinitisa četvrte nedelje bila je slična u obe grupe, 7/70 je imalo progresiju u grupi koja je primala intravenski ganciklovir i 7/71 pacijenata u grupi koja je primala valganciklovir.

Posle doziranja indukcione terapije, svi pacijenti u ovoj studiji primili su terapiju održavanja tabletama Valcyte u dozi od 900mg dnevno. Srednje (mediana) vreme od randomizacije do progresije CMV retinitisa u grupi koja je Valcyte primala za indukciju i održavanje iznosilo je 226 (160) dana, a u grupi koja je primala intravenski ganciklovir za indukcionu terapiju i Valcyte za terapiju održavanja iznosilo je 219 (125) dana.

Prevencija CMV bolesti kod tansplantacije:

Jedna dvostruko slepa, placebo-kontrolisana klinička studija sa aktivnim kontrolnim lekom, sprovedena je kod pacijenata kojima su transplantirani srce, jetra ili bubreg (u ovu studiju nisu uključeni pacijenti kojima su transplantirani pluća i gastrointestinalni organi). Ovi pacijenti, koji su bili izloženi visokom riziku od CMV bolesti (D+/R-) primali su ili Valcyte (900mg dnevno) ili oralni ganciklovir (1000mg tri puta dnevno) počevši u roku od 10 dana posle transplantacije, sve do 100 dana posle transplantacije. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom + invazivna bolest tkiva) tokom prvih 6 meseci po transplantaciji bila je 12,1% u grupi koja je primala Valcyte (n=239), u poređenju sa 15,2% u grupi koja je primala oralni ganciklovir (n= 125). Velika većina slučajeva zabeležena je po prestanku profilakse (posle 100 dana ) gde se ovo u proseku dešavalo kasnije u grupi koja je primala valganciklovir, nego u grupi koja je primala oralni ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 meseci iznosila je 29,7% kod pacijenata koji su randomizirani da primaju valganciklovir, u poređenju sa 36.0% u grupi koja je primala oralni ganciklovir, dok je incidencija gubitka grafta bila ista, po 0.8% pacijenata u obe grupe.

Duplo slepa, placebo kontrolisana stidija sprovedena je na 326 pacijenta sa transplantiranim bubregom i visokim rizikom od CMV bolesti(D+/R-), da bi se procenila efikasnost i bezbednost proširenja profilakse CMV lekom Valcyte sa 100 na 200 dan od transpalntacije. Pacijenti su randomizovani (1:1) da primaju tablete Valcyte (900 mg) počevši u roku od 10 dana posle transplantacije, zatim, ili do 200 dana odtransplantacije ili do 100 dana posle transplantacije, praćeno sa 100 dana placeba.

Procenat pacijenta koji su razvili CMV bolest u toku 12 meseci od transplantacije prikazan je u tabeli ispod:

Procenat pacijenata sa transplantiranim bubregom sa CMV bolešću1, 12 meseci ITT populacijaA

Valganciklovir

900mg100 dana (N=163)

Valganciklovir

900mg200 dana (N=155)

Razlika između tretiranih grupa

Pacijenti sa potvrđenom ili pretpostavljenom CMV bolešću2

71 (43.6%)[35.8 %:51.5 %]

36(23.2%)[16.8%; 30.7%]

20.3%[9.9%; 30.8%]

Pacijenti sa potvrđenom CMV

60 (36.8 %)[29.4 %; 44.7 %]

25(16.1%)[10.7%; 22.9 %]

20.7%[10.9%; 30.4%]


15 od 21

bolešću

1CMV bolest je definisana ili kao CMV sindrom ili tkivno invazivna CMV. 2Potvrđena CMV je klinički potvrđen slučaj CMV bolesti. Pacijenti za koje se pretpostavlja da imaju CMV bolest su oni za koje nije bilo 52 nedeljne procene ili potvrđivanja bolesti pre ovog vremenskog perioda .A Nađeni rezultati za 24 meseca su u skladu sa rezultatima za 12 meseci: Potvđivanje ili pretpostavka CMV bolesti bila je 48.5% u grupi koja je lečena 100 dana prema 34.2% u grupi koja je lečena 200 dana; razlika između lečenih grupa bila je 14.3% [3.2 %; 25.3 %]

Značajno manje visoko rizičnih pacijenata sa transplantiranim bubregom razvilo je CMV bolest posleprofilakse lekom Valcyte tokom 200 dana od trnsplantacije, u poređenju sa pacijentima koji su primali CMV profilaksu lekom Valcyte tokom 100 dana posle transplantacije.

Stopa preživljavanja grafta kao i incidenca akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je slična u obe grupe. Stopa preživljavanja grafta 12 meseci posle transplantacije bila je 98,2% (160/163) za 100-dnevni dozni režim i 98.1% (152/155) za 200-dnevni dozni režim. U periodu do 24 meseca nakon transplantacije, prijavljena su četiri dodatna slučaja gubitka grafta, svi u grupi sa doznim režimom od 100 dana. Incidenca akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 meseci posle transplantacije bila je 17.2% (28/163) za dozni režim od 100 dana i 11% (17/155) za dozni režim od 200 dana. U periodu do 24 meseci od transplantacije, prijavljen je jedan dodatni slučaj u grupi sa doznim režimom od 200 dana.

Virusna rezistencija

Rezistencija virusa može nastati posle hroničnog doziranja valganciklovirom selekcijom mutacija u genu virusne kinaze (UL97) koji je odgovoran za monofosforilaciju ganciklovira i/ili genu virusne polimeraze (UL54). Virusi koji sadrže mutacije na genu UL97 rezistentni su na sam ganciklovir, dok su virusi koji imaju mutacije na genu UL54 rezistentni na ganciklovir, ali mogu da pokažu i unakrsnu rezistenciju sa drugim antivirusnim lekovima čije je ciljno mesto dejstvavirusna polimeraza.

Lečenje CMV retinitisa:Genotipska analiza CMV u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) dobijenih od 148 pacijenata sa CMV retinitisom uključenim u jednu klinmičku studiju pokazala je da 2.2%, 6.5%, 12.8%, i 15.3% sadrže UL97 mutacije posle 3, 6, 12 i 18 meseci na terapiji valganciklovirom.

Prevencija bolesti CMV kod transplantacije:Studija sa aktivnim komparatorom

Rezistencija je ispitivana genotipskom analizom CMV u uzorcima PMNL koji su uzeti (i) stotog dana (na kraju profilakse ispitivanim lekom) i (ii) u slučajevima sumnje na CMV bolest do 6 meseci po transplantaciji. Od 245 pacijenata randomizovanih da primaju valganciklovir, 198 uzoraka je bilo na raspolaganju za testiranje stotog dana i nisu zabeležene nikakve mutacije kao uzrok rezistencije na ganciklovir. T je bilo uporedivo sa 2 mutacije rezistencije na ganciklovir koje su otkrivene na 103 ispitivana uzorka (1,9%) kod pacijenata koji su primali oralni ganciklovir u komparativnoj grupi.

Od 245 pacijenata koji su randomizovani da primaju valganciklovir, uzorci od 50 bolesnika kod kojih se sumnjalo na bolest CMV su testirani i nisu otkrivene nikakve mutacije rezistencije. Od 127 pacijenata randomizovanih da primaju ganciklovir testirano je 29 bolesnika kod kojih se sumnjalo na bolest CMV,


16 od 21

otkrivene su dve mutacije rezistencije, što daje incidenciju rezistencije od 6.9%.

Proširenje studija profilakse od 100 do 200 dana posle transplantacijeGenotipska analiza izvedena je na genima UL54 i UL97 dobijenim iz virusa izdvojenih od 72 pacijenta koji su ispunili kriterijume za analizu rezistenciju: pacijenti koji su imali pozitivno virusno opterećenje (>600 kopija/mL) na kraju profilakse i/ili pacijenti koji su imali potvđenu CMV bolest do 12 meseci (52 nedelje) nakon transplantacije. Troje pacijenta u svakoj terapijskoj grupi imalo je poznatu mutaciju koja dovodi do rezistencije na ganciklovir.

Pedijatrijski pacijentiStudija faze II, koja je ispitivala farmakokinetiku i bezbednost kod pedijatrijskih pacijenata (starosti od 4 meseca do 16 godina, n=63) sa transplantacijom solidnog organa, koji su primali valganciklovir jednom dnevno tokom 100 dana prema algoritmu doziranja, pokazala je da je izloženost leku slična kao kod odraslih (videti deo 5.2). Praćenje nakon terapije trajalo je 12 nedelja. CMV serološki status davalaca/primalaca pri uključivanju u studiju bio je D+/R- kod 40%, D+/R+ kod 38%, D-/R+ kod 19% i D-/R- kod 3% slučajeva. Prisustvo CMV virusa prijavljeno je kod 7 pacijenata. Zabeleženi neželjeni efekti bili su slične prirode kao i kod odraslih (videti deo 4.8). Ovi podaci su suviše ograničeni da bi se izveo zaključak o efikasnosti ili preporukama u vezi sa doziranjem kod pedijatrijskih pacijenata.

Farmakokinetika i bezbednost pojedinačne doze valganciklovira (opseg doza 14-16-20 mg/kg/dozi) ispitivana je kod 24 novorođenčeta (starosti 8-34 dana) sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću (videti deo 5.2). Novorođenčad su 6 nedelja dobijala antivirusnu terapiju, pri čemu je 19 od 24 pacienta bilo do 4 nedelje na terapiji oralnim valganciklovirom, a preostale 2 nedelje dobijali su i.v. ganciklovir.Preostalih 5 pacijenata dobijalo je i.v. ganciklovir tokom najvećeg dela trajanja studije. Ova terapijska indikacija trenutno se ne preporučuje za valganciklovir. Dizajn studije i dobijeni rezultati su suviše ograničeni da se obezbede odgovarajući zaključci o efikasnosti i bezbednosti valganciklovira.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetički podaci za valganciklovir procenjivani su kod pacijenata koji su bili seropozitivni na HIV i CMV, pacijenata sa AIDS-om i CMV retinitisom, kao i kod pacijenata po transplantaciji solidnih organa.

Resorpcija

Valganciklovir je prolek ganciklovira. On se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i brzo i intenzivno metaboliše u intestinalnom zidu i jetri u ganciklovir. Sistemsko izlaganje valgancikloviru je prolazno i malo. Apsolutna biološka raspoloživost ganciklovira iz valganciklovira iznosi približno 60% u svim ispitivanim populacijama pacijenata i rezultujuće izlaganje gancikloviru je slično kao i posleintravenske primene (molimo pogledajte dole). Poređenja radi, biološka raspoloživost ganciklovira posleprimene 1000mg oralnog ganciklovira (u kapsulama) iznosi 6 - 8%.

Valganciklovir kod HIV+, CMV+ pacijenata:

Sistemsko izlaganje HIV+, CMV+ pacijenata posle primene ganciklovira i valganciklovira dva puta


17 od 21

na dan, tokom jedne nedelje iznosi:

Parametar Ganciklovir Valganciklovir (900mg, oralno)

(5mg/kg, i.v.) n = 25

n = 18Ganciklovir Valganciklovir

PIK (0 - 12 h) (g.h/ml) 28,69,0 32,810,1 0,370,22

Cmax (g/ml) 10,44,9 6,72,1 0,180,06

Pokazano je da efikasnost ganciklovira za produženje perioda do progresije CMV retinitisa korelira sa sistemskim izlaganjem (PIK).

Valganciklovir kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa:

Sistemsko izlaganje gancikloviru u stanju ravnoteže kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa, posle oralne primene ganciklovira i valganciklovira iznosi:

Parametar Ganciklovir(1000 mg tri puta

na dan)n = 82

Valganciklovir (900mg, jednom dnevno)n = 161

Ganciklovir

PIK(0 - 24 h) (g.h/ml)

28.0 10.9 46.3 15.2

Cmax (g/ml) 1.4 0.5 5.3 1.5

Sistemska izloženost primalaca transplantiranog srca, bubrega i jetre gancikloviru, bila je slična izloženosti valgancikoviru primenjenom per os, u skladu sa algoritmom doziranja prema renalnoj funkciji.

Dejstvo hrane:

Proporcionalnost doze sa PIK-om -ganciklovira posle primene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625mg pokazana je samo kada se uzima u stanju sitosti. Kada je valganciklovir uziman sa hranom u preporučenoj dozi od 900mg, beležene su veće vrednosti srednje PIK ganciklovira (približno 30%) i srednje vrednosti Cmax ganciklovira (približno 14%), nego kada se uzima na prazan stomak. Isto tako, inter-individualne varijacije izloženosti gancikloviru opadaju kada se Valcyte uzima sa hranom. Valcyte je u kliničkim studijama davan samo sa hranom. Prema tome, preporučuje se da se Valcyte daje uz obroke (videti odeljak 4.2).

Distribucija:Zbog brze konverzije valganciklovira u ganciklovir, vezivanje valganciklovira za proteine plazme nije određivano. Vezivanje ganciklovira za proteine plazme iznosilo je 1 - 2% za koncentracije od 0,5 and

5 1 g/mL. Volumen distribucije ganciklovira u stanju ravnoteže posle intravenske primene iznosio je 0,680 -0,161 L/kg (n=114).


18 od 21

MetabolizamValganciklovir se brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir; nisu otkriveni nikakvi drugi metaboliti. Ni na jedan metabolit oralno datog radioaktivno obeleženog ganciklovira (jedna doza od1000mg) nije otpadalo više od 1 - 2% radioaktivnosti izlučene fecesom ili urinom.

Eliminacija

Posle oralnog doziranja tableta Valcyte, renalno izlučivanje u vidu ganciklovira glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom predstavlja glavni način eliminacije valganciklovira. Renalni klirens odgovoran je za 81,5% ± 22% (n=70) sistemskog klirensa ganciklovira. Poluvreme eliminacijeganciklovira dobijenog iz valganciklovira iznosi 4,1 ± 0,9 časova kod HIV i CMV seropozitivnih pacijenata.

Farmakokinetika kod posebnih grupa bolesnika

Pacijenti sa renalnim oštećenjemOslabljena funkcija bubrega dovodila je do smanjenja klirensa ganciklovira dobijenog iz valganciklovira,sa odgovarajućim produženjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zato je kod pacijenata sa renalnim oštećenjem potrebno podešavanje doze (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Pacijenti na hemodijalizi

Za pacijente na hemodijalizi preporučena doza leka Valcyte 450mg tableta ne može se dati. To je zato što je pojedinačna doza leka Valcyte koja je potrebna ovim pacijentima manja od 450mg kolika je jačina ove tablete. Prema tome, Valcyte se ne sme koristiti kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem

Bezbednost i efikasnost tableta Valcyte nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Oštećenje jetre ne bi trebalo da utiče na farmakokinetiku ganciklovira jer se on izlučuje preko bubrega, pa stoga i nema posebnih uputstava za doziranje.

Pedijatrijski pacijenti

U farmakokinetskoj i studiji bezbednosti faze II kod pedijatriskih pacijenata kojima je transplantiran solidni organ (uzrasta 4 meseca do 16 godina, n = 63) valganciklovir je davan jednom dnevno do 100 dana. Farmakokinetski parametri bili su slični za sve transplantirane organe i uzraste dece, i uporedivi sa onim kod odraslih. Populacioni farmakokinetski model ukazuje da je biološka raspoloživost bila oko 60%. Na klirens pozitivno utiču i površina tela i bubrežna funkcija. Srednji ukupni klirens bio je 5.3 L/čas(88.3 mL/min) za pacijenta sa klirensom kreatinina od 70.4 mL/min. Sledeća tabela pokazuje srednju Cmax

(maksimalnu koncentraciju), t½ (poluvreme eliminacije) i PIK vrednosti uključujući standardne devijacije za relevantne pedijatrijske starosne grupe, u poređenju sa podacima za odrasle:

PK Parametar Odrasli* Deca≥ 18 godina

(n=160)≤ 2 godine

(n=17)> 2 - < 12 godina

(n=21)≥ 12 godina

(n=25)PIK0-24h (g.h/mL) 46.3 15.2 64.3 ± 29.2 59.2 ± 15.1 50.3 ± 15.0

Cmax (g/mL) 5.3 1.5 10.3 ± 3.3 9.4 ± 2.7 8.0 ± 2.4


19 od 21

Klirens (L/h) 12.7 ± 4.5 2.5 ± 2.4 4.5 ± 2.9 6.4 ± 2.9

t1/2 (h) 6.5 ± 1.4 3.1 ±1.4 4.1 ± 1.3 5.5 ± 1.1

* Izvučeno iz izveštaja za studiju PV 16000

Doza leka Valcyte jednom dnevno zasnovana je na površini tela (BSA) i klirensu kreatinina (CrCl) dobijenim iz modifikovane formule Schwartz-a i izračunata je korišćenjem donje jednačine:

Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x CrCl (računato korišćenjem modifikovane formule Schwartza)

3600

)()()( 2 kgWeightxcmHeight

mBSAMosteller

________________________________________________________________________

)dl/mg(CreatinineSerum

)cm(Heightxk)m73.1/min/ml(ClearanceCreatinineSchwartz 2

gde je k = 0.45 za pacijente uzrasta < 2 godine, 0.55 za dečake uzrasta 2 do < 13 godina i devojčice uzrasta 2 do 16 godina i 0.7 za dečake uzrasta 13 do 16 godina.Doza ne treba da pređe dozu od 900 mg za odrasle. Uz to, ako je izračunati klirens kreatinina po Schwartz-u prelazi 150 mL/min/1.73m2, onda u jednačini treba koristiti maksimalnu vrednost od 150 mL/min/1.73m2. Treba naglasiti da je algoritam za doziranje kod dece razvijen samo na osnovu farmakokinetičkih podataka i nije potvrđen u studijama efikasnosti i bezbednosti (videti deo 5.1).

Farmakokinetika ganciklovira procenjivana je i kod 24 nedonoščeta starosti 8 do 34 dana sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću. Svi pacijenti dobijali su intravenski 6 mg/kg ganciklovira dvaput dnevno. Pacijenti su zatim lečeni oralnim valganciklovirom, pri čemu je doza valganciklovir praška za oralni rastvor iznosila od 14 mg/kg do 20 mg/kg dva puta dnevno. Doza od 16 mg/kg dva puta dnevno valganciklovir praška za oralni rastvor obezbedila je uporedivu izloženost gancikloviru, kao 6 mg/kg intravenskog ganciklovira dva puta dnevno kod nedonoščadi i takođe postigla izloženost gancikloviru sličnu kao pri primeni efektivne intravenske doze za odrasle od 5 mg/kg. Sledeća tabela prikazuje srednju vrednost PIK, Cmax, i t ½ uključujući standardnu devijaciju u odnosu na podatke za odrasle:

FK Parametar Odrasli Nedonoščad5 mg/kg GAN

Pojedinačna doza(n=8)

6 mg/kg GANDvaput dnevno

(n=19)

16 mg/kg VALDvaput dnevno

(n=19)PIK0-∞ (mg.h/L) 25.4 ± 4.32 - -PIK12h (mg.h/L) - 38.2 5 ± 42.7 30.1 ± 15.1Cmax (g/mL) 9.03 ± 1.26 12.9 ± 21.5 5.44 ± 4.04

t1/2 (h) 3.32 ± 0.47 2.52 ± 0.55 2.98 ± 1.26

GAN = Ganciklovir, i.v.


20 od 21

VAL = Valganciklovir, oralno

Farmakokinetičko modelovanje ukazuje na to da su tipične vrednosti klirensa (L/hr), volumena distribucije(L), i biološke raspoloživosti ganciklovira kod nedonoščadi, istim redosledom, bile 0.146 x Težina1.68, 1.15 x Težina, i 54%. Ovi podaci su suviše ograničeni da bi se izveo zaključak o efikasnosti ili preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa kongenitalnom CMV infekcijom.

5.3. Preklinički podaci o bezbednosti leka

Valganciklovir je prolek ganciklovira pa se zato dejstva zabeležena za ganciklovir jednako odnose i na valganciklovir. Toksičnost valganciklovira u prekliničkim studijama bezbednosti bila je ista kao i ganciklovira i indukovana je na nivoima izloženosti gancikloviru koji su slični ili niži nego oni koji se beleži kada se humanoj populaciji daju indukcione doze.

Ovi nalazi su pokazali gonadotoksičnost (gubitak testikularnih ćelija) i nefrotoksičnost (uremija, degeneracija ćelija), koje su bile ireverzibilne; mijelotoksičnost (anemija, neutropenija, limfocitopenija) i gastrointestinalnu toksičnost (nekroza mukoznih ćelija), koje su bile reverzibilne prirode.

Dodatne eksperimentalne studije su pokazale da je ganciklovir mutagen, karcinogen, teratogen, embriotoksičan, aspermatogen (t.j. smanjuje fertilnost mužjaka) i da suprimira fertilnost ženki.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista ekscipijenasa

Jezgro tabletePovidon K30 Krospovidon Celuloza, mikrokristalnaStearinska kiselina

Omotač tablete (film)„Opadry pink 15B24005“ koji sadrži: HipromelozuTitan-dioksid (E171)Polietilenglikol 400/makrogol 8%Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)Polisorbat 80

6.2. Inkompatibilnost

Nije relevantno.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju


21 od 21

Nema posebnih mera upozorenja pri čuvanju.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i jastučićem od vate.

60 tableta.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti posle primene leka

Svu neiskorišćenu količinu leka i otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Roche d.o.o.Milutina Milankovića 11a11070 Novi Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

1206/2008/12 3535/2008/12 515-01-6513-12-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

26.03.2008. 06.11.2008. 03.06.2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2013.

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · hematopoetskog faktora rasta i/ili prekid terapije (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.8). Biološka raspoloživost ganciklovira posle pojedinačne doze

Documents