-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
1 od 27
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 50mg
Pakovanje: boca plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75mg
Pakovanje: boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih
boca, plastična, 1 x 120 kapsula, tvrdih
Proizvođač: GLAXO WELLCOME S.A.
Adresa: Avenida de Extremadura, 3, Aranda de Duero, Burgos,
Španija
Podnosilac zahteva:GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI
BEOGRAD) -PREDSTAVNIŠTVO
Adresa: Omladinskih brigada 88, Beograd
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
2 od 27
Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za
način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.
1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)
Tafinlar®, 50 mg, kapsula, tvrdaTafinlar®, 75 mg, kapsula,
tvrda
INN: dabrafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
50 mg:Svaka kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku
dabrafenib-mezilata.
75 mg:Svaka kapsula, tvrda sadrži 75mg dabrafeniba u obliku
dabrafenib-mezilata.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti Odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
50mg:Neprovidne kapsule tela i kape tamno crvene boje i sa
štampanom oznakom GS TEW i 50 mg.
75mg:Neprovidne kapsule tela i kape tamno ružičaste boje i sa
štampanom oznakom GS LHF i 75 mg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dabrafenib je indikovan kao monoterapija u lečenju odraslih
pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600
mutacijom (videti Odeljak 5.1).
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
3 od 27
4.2. Doziranje i način primene
Lečenje dabrafenibom treba da započne i prati kvalifikovani
lekar koji ima iskustva u primeni antitumorskih lekova.
Pre uzimanja dabrafeniba pacijentima mora, validnim testom, da
bude potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.
Efikasnost i bezbednost dabrafeniba nije utvrđena kod pacijenata
sa BRAF melanomom wild type, zbog čega se dabrafenib ne sme
koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type (videtiOdeljak
4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza dabrafeniba iznosi 150 mg (dve kapsule od 75
mg) dva puta dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg).
Dabrafenib se mora uzeti najmanje jedan sat pre ili barem 2 sata
nakon obroka, sa razmakom od približno 12 sati između doza. Kako bi
se povećala komplijansa, dabrafenib je potrebno uzimati u slično
vreme svakog dana.
Trajanje lečenja
Lečenje treba nastaviti sve dok pacijent od njega ima koristi
ili dok ne razvije neprihvatljivu toksičnost (videti tabelu 2).
Propuštene doze
Ako pacijent propusti da uzme određenu dozu, ne treba da je uzme
ako do sledeće doze ima manje od 6 sati.
Prilagođavanje doze
Kako bi se moglo vršiti prilagođavanje doze, na raspolaganju su
dve jačine kapsula dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.
Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno privremeno
prekinuti lečenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti lečenje
(videti Tabele 1 i 2).
Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne
preporučuju se kod neželjenih dejstava u obliku planocelularnog
karcinoma kože ili novonastalog primarnog melanoma (videti Odeljak
4.4).
Terapija se mora prekinuti u slučaju povećanja telesne
temperature pacijenta na ≥ 38,5ºC. Pacijente je potrebno
pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije (Videti Odeljak
4.4).
Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje
doze navedene su u Tabeli 1 i Tabeli2. Ne preporučuje se smanjenje
doze ispod 50 mg dva puta dnevno.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
4 od 27
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjivanja doze dabrafeniba
Dozni nivoi Odgovarajuća doza/rasporedPuna doza 150 mg dva puta
dnevnoPrvo smanjenje
100 mg dva puta dnevno
Drugo smanjenje
75 mg dva puta dnevno
Treće smanjenje
50 mg dva puta dnevno
Tabela 2: Prilagođavanje doze dabrafeniba prema stepenu bilo kog
neželjenog dejstva
Stepen (CTC-AE)* Preporučeno prilagođavanje doze dabrafeniba
Stepen 1 ili stepen 2 (podnošljiv)
Nastaviti sa lečenjem i praćenjem u skladu sa
kliničkomindikacijom.
Stepen 2 (nepodnošljiv) ili stepen 3
Prekinuti sa terapijom dok stepen toksičnosti ne bude 0-1, a po
nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni nivo
Stepen 4 Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok se
stepentoksičnosti ne smanji na 0-1, a po nastavku terapije dozu
smanjiti za jedan dozni nivo.
* Intenzitet kliničkih štetnih dejstava rangiran prema četvrtoj
verziji kriterijuma zajedničke terminologije za neželjena dejstva
(eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE)
v4.0)
Ako se neželjena dejstva pacijenata uspešno leče, može se
razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i
kod smanjenja. Doza ne sme biti veća od 150 mg dva puta na dan.
Pacijenti drugih rasa osim bele rase
Bezbednost i efikasnost dabrafeniba nisu potvrđeni kod
pacijenata drugih rasa osim kod bele rase. Nema dostupnih
podataka.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno
prilagođavanje početne doze.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
5 od 27
Oštećenje bubrega
Kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrega nije
potrebno prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe
sa teškim oštećenjem bubrega pa se moguća potreba za
prilagođavanjem doze ne može utvrditi (videti Odeljak 5.2).
Dabrafenib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno
prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa
umerenim do teškim oštećenjem jetre pa se moguća potreba za
prilagođavanjem doze ne može utvrditi (videti Odeljak 5.2).
Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi
eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita i kod pacijenata sa
umerenim do teškim oštećenjem jetre može doći do povećane
izloženosti. Dabrafenib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata
sa umerenim do teškim oštećenjem jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost dabrafeniba kod dece i adolescenata
(
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
6 od 27
slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice obično su se javljali
tokom prvog meseca terapije. Pacijentikod kojih se javila ozbiljna
neinfektivna groznica dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili
smanjenje doze i suportivnu negu.
Terapija dabrafenibom mora se prekinuti u slučaju porasta
telesne temperature pacijenta na ≥ 38,5ºC. Pacijente je potrebno
pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije. Dabrafenib se
može ponovo dati, nakon što se groznica povuče uz odgovarajuću
profilaksu nesteroidnim antiinflamatornim lekovima ili
paracetamolom. Ako je groznica povezana sa drugim teškim znacima
ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj
indikaciji dabrafenib se može ponovno uvesti u terapiju u smanjenoj
dozi (videti Odeljak 4.2).
Planocelularni karcinom kože
Kod pacijenata lečenih dabrafenibom zabeleženi su slučajevi
planocelularnog karcinoma kože (koji uključuju one klasifikovane
kao keratoakantom ili podtipove mešanog keratoakantoma) (videti
Odeljak 4.8). Savetuje se pregled kože pre započinjanja terapije
dabrafenibom, a tokom lečenja kao i tokom perioda do šest meseci
nakon završetka lečenja preporučuju se redovni mesečni pregledi
zbogplanocelularnog karcinoma kože. Praćenje nakon prekida terapije
dabrafenibom treba nastaviti tokomperioda od 6 meseci ili do
započinjanja terapije drugim antineoplastičnim agensom.
U slučaju pojave planocelularnog karcinoma kože potrebno je
učiniti dermatološku eksciziju, a lečenje dabrafenibom nastaviti
bez prilagođavanja doze. Pacijente je potrebno savetovati da o
pojavi novih lezija odmah obaveste svog lekara.
Novi primarni melanom
U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su slučajevi novih
primarnih melanoma. Ti slučajevi su identifikovani tokom prvih 5
meseci terapije, odstranjeni su ekscizijom i nisu zahtevali
prilagođavanje lečenja. Praćenje kožnih lezija potrebno je
sprovoditi prema preporukama navedenim za planocelularni karcinom
kože.
Ne-kožni sekundarni/rekurentni tumori
In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju
signalnog puta mitogen-aktivirane proteinkinaze (MAP kinaza) u
ćelijskim linijama BRAF wild type sa RAS mutacijama nakon izlaganja
BRAF inhibitorima. Izlaganje dabrafenibu kada su prisutne RAS
mutacije može dovesti do povećanog rizika od razvoja ne-kožnih
malignih bolesti. Razvoj malignih bolesti povezanih s RAS-om
prijavljen je i uz primenu drugog BRAF inhibitora (hronična
mijelomonocitna leukemija i ne-kožni planocelularni karcinom glave
i vrata), kao i sa dabrafenib monoterapijom (adenokarcinom
pankreasa) kao i u slučajevima kombinacije dabrafeniba sa MEK
inhibitorom, trametinibom (kolorektalni karcinom, karcinom
pankreasa). Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike pre primene
dabrafeniba kod pacijenata sa prethodnim ili istovremeno prisutnim
karcinomom povezanim sa RAS mutacijama.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
7 od 27
Pre početka lečenja pacijenti moraju biti podvrgnuti pregledu
glave i vrata sa najmanje vizuelnominspekcijom sluznice usne duplje
i palpacijom limfnih čvorova, kao i snimanju grudnogkoša/abdomena
kompjuterizovanom tomografijom (CT). Tokom lečenja pacijente je
potrebno klinički pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu
uključivati pregled glave i vrata svaka 3 meseca i CT grudnog
koša/abdomena svakih 6 meseci. Preporučuju se analni pregledi i
pregledi male karlice (kod žena) pre i na kraju lečenja ili ako
postoji klinička indikacija. U slučaju kliničke indikacije potrebna
je kontrola kompletne krvne slike.
Nakon prekida primene dabrafeniba, potrebno je nastaviti sa
praćenjem ne-kožnih sekundarnih/rekurentnih malignih bolesti u
periodu do 6 meseci ili do početka terapije drugim
antineoplasticima. Sa patološkim nalazima se mora postupiti u
skladu sa važećim kliničkim smernicama.
Oštećenje bubrega
Oštećenje bubrega je zabeleženo kod < 1% pacijenata lečenih
dabrafenibom. Zabeleženi slučajevi su obično bili povezani sa
pireksijom i dehidratacijom, i dobro su reagovali na prekid primene
leka i opšte suportivne mere. Prijavljen je granulomatozni nefritis
(videti Odeljak 4.8). Tokom lečenja,bolesnicima je potrebno redovno
kontrolisati koncentraciju kreatinina u serumu. U slučaju porasta
serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti lečenje
dabrafenibom ako je to kliničkiindikovano. Dabrafenib nije
ispitivan kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom (definisana
kao kreatinin >1,5 x GGN-gornja granica normalne vrednosti), pa
je potreban oprez u ovakvim slučajevima (videti Odeljak 5.2).
Uveitis
Zabeležene su oftalmološke reakcije koje uključuju uveitis i
iritis. Tokom terapije pacijente treba rutinski pratiti zbog
znakova i simptoma povezanih sa vidom (poput promena vida,
fotofobije i bola u oku).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabeležen kod < 1% pacijenata koji su primali
dabrafenib. Jedan od događaja zabeleženje prvog dana doziranja i
ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. Neobjašnjive
bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja treba
da uključe merenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode
pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom
uvođenju dabrafeniba.
Produženje QT intervala
Najteži slučaj produženja QTc od > 60 milisekundi (ms)
zabeležen je kod 3% pacijenata koji su primali dabrafenib (jedan
> 500 ms u integrisanoj sigurnosnoj populaciji). Lečenje
dabrafenibom se ne preporučuje kod pacijenata sa nepopravljivim
poremećajima elektrolita (uključujući magnezijum), sindromom
produženog QT intervala i kod onih koji uzimaju lekove za koje je
poznato da produžuju QT interval.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
8 od 27
Elektrokardiogram (EKG) i nivo elektrolita (uključujući
magnezijum) se moraju pratiti kod svih pacijenata pre započinjanja
lečenja dabrafenibom, mesec dana po prekidu terapije, kao i posle
prilagođavanja doze. Dalje mesečno praćenje tokom prva 3 meseca
terapije preporučuje se kod pacijenata sa umerenim do teškim
oštećenjem jetre, a nakon toga svaka 3 meseca ili češće prema
kliničkoj indikaciji. Započinjanje terapije dabrafenibom ne
preporučuje se kod bolesnika sa QTc > 500 ms. Ako za vreme
terapije vrednost QTc pređe 500 ms, terapiju dabrafenibom treba
privremeno prekinuti, korigovati abnormalnosti elektrolita
(uključujući magnezijum) i kontrolisati kardiološke rizične faktore
za produženje QT intervala (npr. kongestivno oštećenje srca,
bradiaritmije). Ponovno uvođenje terapije treba započeti nakon što
se dužina QTc smanji ispod 500 ms i to u smanjenoj dozi, kako je
opisano u Tabeli 2. Ako su vrednosti produženja QTc > 500 ms, i
ako je promena u odnosu navrednosti pre lečenja > 60 ms,
preporučuje se trajni prekid terapije dabrafenibom.
Uticaj drugih supstanci na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to
moguće, potrebno je izbegavati snažne
induktore tih enzima pošto mogu smanjiti efikasnost dabrafeniba
(videti Odeljak 4.5).
Faktori koji povećavaju vrednosti pH u želucu mogu smanjiti
bioraspoloživost dabrafeniba pa ih treba
izbegavati kada je to moguće (videti Odeljak 4.5).
Uticaj dabrafeniba na druge supstance
Dabrafenib indukuje metaboličke enzime što može dovesti do
gubitka efikasnosti mnogih lekova koji
se uobičajeno koriste (videti primere u Odeljku 4.5). Pri
započinjanju terapije dabrafenibom nužno je
proveriti pregled upotrebe leka (DUR-drug utilisation review).
Ako nije moguće praćenje efikasnosti i
prilagođavanje doze, treba izbegavati istovremenu primenu
dabrafeniba i lekova koji su osetljivi supstrati određenih
metaboličkih enzima ili transportera (videti Odeljak 4.5).
Istovremena primena dabrafeniba sa varfarinom može dovesti do
smanjene izloženosti varfarinu. Potreban je oprez i preporučuju se
dodatne kontrole INR-a (International Normalized Ratio), kod
istovremene primene dabrafeniba i varfarina, kao i nakon prekida
primene dabrafeniba (videti Odeljak 4.5).
Istovremena primena dabrafeniba sa digoksinom može dovesti do
smanjene izloženosti digoksinu. Potreban je oprez i preporučuje se
dodatno praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera)
primjenjuje istovremeno sa dabrafenibom, kao i nakon prekida
primene dabrafeniba (videti Odeljak 4.5).
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
9 od 27
4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija
Uticaj drugih lekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4,
dok su aktivni metaboliti, hidroksi-dabrafenib i
desmetil-dabrafenib supstrati CYP3A4. Lekovi koji su snažni
inhibitori ili induktori CYP2C8 ili CYP3A4 verovatno će povećati
ili sniziti koncentracije dabrafeniba. Kada je to moguće, za vreme
primene dabrafeniba treba razmotriti alternativne faktore. Potreban
je oprez pri istovremenoj primeni snažnih inhibitora (npr.
ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir,
sakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol,
atazanavir) sadabrafenibom. Izbegavajte istovremenu primenu
dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin, fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum))
enzima CYP2C8 ili CYP3A4.
Primena ketokonazola (inhibitor CYP3A4 ) od 400 mg jednom dnevno
sa dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je porastom
AUC-a dabrafeniba od 71% i porastom Cmax dabrafeniba od 33% u
odnosu na primenu samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno.
Istovremena primena rezultirala je porastom AUC-a hidroksi- i
desmetil-dabrafeniba (porast od 82% odnosno 68%). Uočeno je
smanjenje AUC-a karboksi-dabrafeniba od 16%.
Primena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600mg dva puta dnevno
sa dabrafenibom od 75mg dva puta dnevno, rezultirala je u povećanju
AUC-a dabrafeniba od 47%, ali nije uticala na Cmaxdabrafeniba u
poređenju sa primenom samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno.
Gemfibrozil nije imao klinički značajan uticaj na sistemsku
izloženost metabolitima dabrafeniba (≤13%)
Rastvorljivost dabrafeniba zavisi od pH vrednosti i to tako da
je niža pri višim pH vrednostima. Lekovi poput inhibitora protonske
pumpe koji inhibiraju lučenje želudačne kiseline kako bi povećali
pH želuca mogu smanjiti rastvorljivost dabrafeniba i smanjiti
njegovu bioraspoloživost. Nisu se sprovodila klinička ispitivanja
za procenu uticaja pH na farmakokinetiku dabrafeniba. Zbog
teoretskog rizika da bi faktori koji povećavaju pH mogli smanjiti
oralnu bioraspoloživost i izloženost dabrafenibu, lekove koji
povećavaju pH želuca, kada je to moguće, treba izbegavati za vreme
terapije dabrafenibom.
Uticaj dabrafeniba na druge lekove
Dabrafenib indukuje enzime i povećava sintezu enzima za
metabolisanje lekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može
povećati sintezu transportera. To rezultira smanjenim plazma
nivoima lekova koji se metabolišu putem tih enzima, a može uticati
i na neke lekove koji koriste transportere. Smanjenje koncentracija
u plazmi može dovesti do gubitka ili smanjenog kliničkog dejstva
tih lekova. Postoji takođe i rizik od povećanog stvaranja aktivnih
metabolita navedenih lekova. Enzimi koji mogu biti indukovani
uključuju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
i UGT enzime (glukuronid konjugujući enzimi). Prenosni protein Pgp
takođe može biti indukovan, kao i drugi transporteri, npr. MRP-2,
BCRP i OATP1B1/1B3.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
10 od 27
In vitro, dabrafenib je uzrokovao dozno zavisna povećanja CYP2B6
i CYP3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije lekova, smanjile su
se vrednosti Cmax i AUC za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za
61% i 74%, pri ponavljanom doziranju dabrafeniba sa formulacijom
koja ima nižu bioraspoloživost.
Primena dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i varfarina
rezultirala je smanjenjem AUC-a S- i R-varfarina od 37 % odnosno 33
% u poređenju sa primenom samog varfarina. Cmax S- i R-varfarina je
porastao za 18 % odnosno 19 %.
Očekuju se interakcije sa brojnim lekovima koji se eliminišu
kroz metabolizam ili aktivnim transportom. Ako je terapijsko
delovanje tih lekova jako važno za pacijenta, a prilagođavanja doze
nisu jednostavna na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u
plazmi, te lekove treba izbegavati ili ih primjenjivati sa oprezom.
Sumnja se da je rizik od oštećenja jetre nakon primene paracetamola
veći kod pacijenata koji istovremeno primaju induktore enzima.
Očekuje se da je broj lekova na koji se to odnosi veliki; iako
jačina interakcije može da varira. Grupe lekova na koje se to
odnosi uključuju, ali nisu ograničene na:
Analgetike (npr. fentanil, metadon)
Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
Antitumorske lekove (npr. kabazitaksel) Antikoagulanse (npr.
acenokumarol, varfarin (videti Odeljak 4.4))
Antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon,
valproinska kiselina) Antipsihotike (npr. haloperidol)
Blokatore kalcijumovih kanala (npr. diltiazem, felodipin,
nikardipin, nifedipin, verapamil)
Glikozide digitalisa (npr. digoksin, videti Odeljak 4.4)
Kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon) HIV
antivirusne lekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir,
delavirdin, efavirenz,
fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir,
tipranavir) Hormonske kontraceptive (videti Odeljak 4.6)
Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
Imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)
Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin,
simvastatin)
Do početka indukcije verovatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih
doza dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje
indukcije nastupa postupno, koncentracije osetljivih CYP3A4,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze
(UGT) i transportera supstrata mogu se povećati, pa je pacijente
potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih lekova možda
treba prilagoditi.
In vitro, dabrafenib je inhibitor sa delovanjem na mehanizam
CYP3A4. Stoga se tokom prvih nekoliko dana terapije može primetiti
prolazna inhibicija CYP3A4.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
11 od 27
Uticaj dabrafeniba na transportni sistem supstanci
Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog organskog anjonskog
transportnog polipeptida (OATP) 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 pa se
klinički značaj ne može isključiti. Stoga se preporučuje oprez pri
istovremenoj primeni dabrafeniba i OATB1B1 ili OATP1B3 supstrata
poput statina.
Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksi-dabrafenib,
karboksi-dabrafenib i desmetil-dabrafenib, bili inhibitori humanog
organskog anjonskog transportera (OAT) 1 i OAT3 in vitro, na osnovu
kliničke izloženosti rizik od interakcije leka sa drugim lekom je
minimalan. Pokazalo se da su dabrafenib i desmetil-dabrafenib
umereni inhibitori proteina rezistencije humanog karcinoma dojke
(BCRP); međutim, na osnovu kliničke izloženosti, rizik od
interakcije leka sa drugim lekom je minimalan.
Uticaj hrane na dabrafenib
Zbog delovanja hrane na resorpciju dabrafeniba, pacijenti moraju
uzimati dabrafenib barem jedan sat pre ili dva sata nakon obroka
(videti Odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.
4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Tokom terapije, kao i 4 nedelje nakon prekida terapije, žene u
reproduktivnoj dobi moraju koristitiefikasne metode kontracepcije.
Dabrafenib može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva pa je
potrebno koristiti alternativne metode kontracepcije (videti
Odeljak 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi dabrafeniba kod trudnica. Ispitivanja
sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao
i embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogena dejstva
(videti Odeljak 5.3). Dabrafenib se ne sme davati trudnicama osim
ako potencijalna korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus.
Ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vreme
terapijedabrafenibom, treba je obavestiti o mogućim štetnim
delovanjima na fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se dabrafenib izlučuje u majčino mleko.
Budući da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko, ne može se
isključiti rizik za odojče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije
dabrafenibom treba doneti uzevši u obzir korist dojenja za dete i
korist terapije za ženu.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
12 od 27
Plodnost
Ne postoje podaci za ljude. Dabrafenib može štetno delovati na
plodnost muškarca ili žene, s obzirom da su neželjena dejstva
dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe primećena kod
životinja (videti Odeljak 5.3). Pacijente muškog pola je potrebno
obavestiti o potencijalnom riziku oštećenja spermatogeneze koje
može biti ireverzibilno.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama
Dabrafenib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom
i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za
izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili
kognitivne veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta
kao i profil neželjenih dejstavadabrafeniba. Pacijente treba
obavestiti o mogućem umoru i poteškoćama sa očima koji mogu uticati
na navedene aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil temelji se na podacima dobijenim iz pet
kliničkih ispitivanja monoterapije u kojima je učestvovalo 578
pacijenata sa melanomom. Najučestalija neželjena dejstva (≥ 15%)
prijavljena na dabrafenib bila su hiperkeratoza, glavobolja,
pireksija, artralgija, umor, mučnina, papilom, alopecija, osip i
povraćanje.
Tabelarni sažeti prikaz neželjenih dejstavaPrijavljena neželjena
dejstva na lek u nastavku su navedena prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema i učestalosti. Za klasifikaciju učestalosti
primenjene su sledeće dogovorene vrednosti:
Vrlo česta ≥ 1/10Česta ≥ 1/100 do < 1/10Povremena ≥ 1/1000 do
< 1/100Retka ≥ 1/10 000 do < 1/1000Nepoznata (ne može se
proceniti na osnovu raspoloživih podataka)
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
13 od 27
Tabela 3: Neželjena dejstva koja su prijavljena u ispitivanjima
melanoma
Klasa sistema organa
Učestalost (svi stepeni)
Neželjena dejstva
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Vrlo česta Papilom
Česta Planocelularni karcinom kože
Česta Seboroična keratoza
Česta Akrohordoni (kožne izrasline)
Česta Bazocelularni karcinom
Povremena Novi primarni melanom
Imunološki poremećaji
Povremena Preosetljivost
Povremena Panikulitis
Poremećaji metabolizma i ishrane
Vrlo česta Smanjen apetitČesta Hipofosfatemija
Česta HiperglikemijaPoremećaji nervnog sistema
Vrlo česta Glavobolja
Poremećaji na nivouoka
Povremena Uveitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Vrlo česta Kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Vrlo česta Mučnina Vrlo česta PovraćanjeVrlo česta ProlivČesta
KonstipacijaPovremena Pankreatitis
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Vrlo česta HiperkeratozaVrlo česta AlopecijaVrlo česta OsipVrlo
česta Sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije Česta Suva kožaČesta PruritusČesta Aktinična
keratozaČesta Kožne lezijeČesta Eritem
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
14 od 27
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Vrlo česta Artralgija
Vrlo česta MialgijaVrlo česta Bolovi u ekstremitetima
Poremećaji na nivoububrega i urinarnog sistema
Povremena Bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna
insuficijencija
Povremena Nefritis
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Vrlo česta PireksijaVrlo česta UmorVrlo česta JezaVrlo česta
AstenijaČesta Bolest slična gripu
Laboratorijska ispitivanja
Česta Smanjenje LVEF Povremena Produženje QT intervala
Opis određenih neželjenih dejstava
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima zabeležena je povišena temperatura.
Kod 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima identifikovani su
slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice, koji su bili definisani
kao groznica praćena teškom drhtavicom, dehidratacijom,
hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom
kod pacijenata čije su početne vrednosti bubrežne funkcije bile
normalne. Navedeni slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice tipično
su se javljali u prvom mesecu uzimanjaterapije. Pacijenti kod kojih
se javila ozbiljna neinfektivna groznica, dobro su reagovali na
prekid doziranja i/ili smanjenje doze i potpornu terapiju (videti
Odeljak 4.2 i 4.4).
Planocelularni karcinom kože
Kod 9% pacijenata lečenih dabrafenibom zabeleženi su slučajevi
planocelularnog karcinoma kože (koji obuhvataju one koji su
klasifikovani kao keratoakantom ili podtipove mešanog
keratoakantoma). Oko 70% događaja zabeleženo je tokom prvih 12
nedelja lečenja, sa medijanom vremena prvog javljanja od 8 nedelja.
Devedeset i šest procenata pacijenata kod kojih se razvio
planocelularni karcinom kože nastavilo je da prima terapiju bez
prilagođavanja doze.
Novi primarni melanom
U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba zabeleženi su slučajevi
pojave novih primarnih melanoma. Slučajevi su rešeni ekscizijom i
nisu zahtevali prilagođavanje terapije (videti Odeljak 4.4).
Ne-kožni maligni tumori
Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u ćelijama sa wild type
BRAF genom, koje su izložene BRAF inhibitorima, može dovesti do
povećanog rizika od ne-kožnih malignih tumora, uključujući i one sa
RAS mutacijama (videti Odeljak 4.4). Prilikom primene dabrafeniba
primećeni su slučajevi RAS-om
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
15 od 27
indukovanih malignih tumora. Pacijente je potrebno pratiti na
odgovarajući način zavisno od kliničke slike.
Produženje QT intervala
Jedan ispitanik u integrisanoj bezbednosnoj populaciji imao je
QTcB > 500 ms, a samo 3% je imalo najteži slučaj QTc produženja
od > 60 ms.
Smanjenje LVEF
Smanjenje LVEF prijavljeno je kod 1% pacijenata od čega je
većina slučajeva bila asimptomatska i reverzibilna. Pacijenti čija
je vrednost LVEF bila niža od donje granice normalnih vrednosti za
ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja sa
dabrafenibom.
Artralgija
Artralgija je prijavljivana vrlo često u kliničkim ispitivanjima
dabrafeniba (25%) i većinom se radilo o 1. i 2. stepenu težine dok
je 3. nivo primećen povremeno (< 1%), a događaji 4. nivoa nisu
bili zabeleženi.
Hipofosfatemija
U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba hipofosfatemija je
prijavljivana često (7%). Treba napomenuti da je oko polovine tih
slučajeva (4%) bilo 3. nivoa težine.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabeležen kod pacijenata koji su primali
terapiju dabrafenibom. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je
hitno ispitati, a pregledi treba da obuhvataju merenje nivoa
amilaza i lipaza u serumu. Posle epizode pankreatitisa, pacijente
je potrebno pažljivo pratiti pri ponovom uvođenju dabrafeniba
(videti Odeljak 4.4).
Bubrežna insuficijencija
Bubrežna insuficijencija zbog prerenalne azotemije povezane sa
pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila su povremena;
međutim, dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa inicijalnom
bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1,5 x
GGN). Potreban je oprez u takvim uslovima (videti Odeljak 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Od ukupnog broja ispitanika u kliničkim ispitivanjima
dabrafeniba (N = 578), 22% je imalo 65 i više godina, a 6% imalo je
75 godina i više. U poređenju sa mlađim ispitanicima (< 65),
više je ispitanika
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
16 od 27
od 65 godina ili starijih imalo neželjena dejstva koje su dovela
do smanjenja doze ispitivanog leka (22% prema 12%) ili prekid
lečenja (39% prema 27%). Osim toga, kod starije populacije javljalo
se više ozbiljnih neželjenih dejstava nego kod mlađih pacijenata
(41% prema 22%). Nije primećena ukupna razlika u efikasnosti između
ove grupe i mlađih ispitanika.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja
dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje
odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i
medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar
za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika
Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail:
[email protected].
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja
dabrafenibom. Ako dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti
suportivnu negu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01XE23
mailto:[email protected]://www.alims.gov.rs/
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
17 od 27
Mehanizam dejstva
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF
uzrokuju aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. BRAF mutacije su
identifikovane sa visokom učestalošću kod određenih karcinoma,
uključujući oko 50% melanoma. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja
predstavlja oko 90% BRAF mutacija koje se mogu videti kod
melanoma.Pretklinički podaci dobijeni u biohemijskim ispitivanjima
pokazali su da dabrafenib inhibira BRAF kinaze s aktiviranom
mutacijom koda 600 (tabela 4).
Tabela 4: Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema
RAF kinazama
Kinaze Koncentracija inhibicije 50 (nM)BRAF V600E 0,65BRAF V600K
0,50BRAF V600D 1,8
BRAF WT 3,2CRAF WT 5,0
Dabrafenib je pokazao nishodnu supresiju farmakodinamskih
biomarkera (fosforilisani ERK) i inhibiciju rasta ćelija u BRAF
V600 mutiranim ćelijskim linijama melanoma, in vitro kao i u
životinjskim modelima. Kod ispitanika sa melanomom pozitivnim na
BRAF V600 mutaciju, primena dabrafeniba dovela je do inhibicije
tumorskih fosforilisanih ERK prema početnim vrednostima.
Određivanje statusa BRAF mutacije
Pre uzimanja dabrafeniba, pacijenti moraju da imaju BRAF V600
mutaciju tumora potvrđenu validnim testom. U kliničkim
ispitivanjima II faze i III faze, odabir pacijenata za uključivanje
zahtevao je centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću BRAF
testa mutacije koji je obavljen na najnovijem raspoloživom uzorku
tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je pomoću
testa samo za istraživačke svrhe (IUO). IUO je alel-specifičan test
lančane reakcije polimerazom (PCR) koji se radi sa DNK izolovanom
iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i utopljenog u parafin
(engl. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je posebno
osmišljen kako bi se napravila razlika V600E i V600K mutacije. Za
učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici sa
tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.
Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću
bioMerieux (bMx) THxID BRAF validnog testa koji ima CE oznaku. bMx
THxID BRAF test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK
izolovanoj iz FFPE tumorskog tkiva. Test je dizajniran za detekciju
BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osetljivošću (manje od 5%
V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci wild type pomoću DNK
koja je izolovana iz FFPE tkiva). Pretklinička i klinička
ispitivanja saretrospektivnom dvosmernom Sanger sekvencionirajućom
analizom pokazala su da test sa manjom osetljivošću takođe otkriva
ređe BRAF V600D mutacije i V600E/K601E mutacije. Iz
uzorakanekliničkih i kliničkih ispitivanja (N=876), koji su bili
pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su
sekvencionirani primenom referentne metode, specifičnost testa je
iznosila 94%.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
18 od 27
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost dabrafeniba za lečenje odraslih pacijenata sa
inoperabilnim ili metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600
mutaciju procenjena je u 3 ispitivanja (BRF113683 [BREAK-3],
BRF113929 [BREAK-MB], i BRF113710 [BREAK-2]) uključujući pacijente
sa BRAF V600E i/ili V600K mutacijama. U ova ispitivanja je ukupno
bilo uključeno 402 ispitanika sa BRAF V600E i 49 ispitanika sa BRAF
V600K mutacijom. Pacijenti sa melanomom sa drugim BRAF mutacijama,
izuzev mutacije V600E, bili su isključeni iz ispitivanja
efikasnosti, a ispitivanja sa jednom grupom pokazala su manju
aktivnost kod tumora sa mutacijom V600K nego kod onih sa mutacijom
V600E.
Nema podataka o pacijentima sa melanomom koji nose BRAF V600
mutacije osim onih sa V600E i V600K. Efikasnost dabrafeniba kod
pacijenata koji su prethodno lečeni inhibitorima protein kinaze
nije bila ispitivana.
Pacijenti koji nisu ranije lečeni (Rezultati Faze III
ispitivanja [BREAK-3])
Efikasnost i bezbednost dabrafeniba procenjene su u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju III faze [BREAK 3] gde je
upoređivan dabrafenib sa dakarbazinom (DTIC) kod pacijenata
pozitivnih na BRAF V600E mutaciju sa uznapredovalim (inoperabilnim,
stadijum III) ili metastatskim (stadijumIV) melanomom, koji ranije
nisu bili lečeni. Pacijenti sa melanomom sa drugim BRAF mutacijama
osim mutacije V600E su bili isključeni.
Primarni cilj ispitivanja bio je da se proceni efikasnost
dabrafeniba u poređenju sa DTIC-om saobzirom na preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) prema proceni istraživača. Pacijenti DTIC
grane ispitivanja su smeli da pređu na lečenje dabrafenibom posle
nezavisne radiološke potvrde početka progresije. Početne
karakteristike su bile uravnotežene između terapijskih grupa.
Šezdeset procenata pacijenata su bili muškarci i 99,6% pacijenata
bele rase; medijana starosti je bila 52 godine sa 21% pacijenata ≥
65 godina, 98,4% je imalo ECOG status 0 ili 1, a 97% pacijenata je
imalo metastatsku bolest.
U prethodno određenoj analizi sa podacima zaključenim 19.
decembra 2011.godine, postignuto je značajno poboljšanje PFS kao
primarnog cilja (HR = 0,30; 95% CI 0,18, 0,51; p < 0,0001).
Rezultati efikasnosti iz primarne analize i post-hoc analize sa
dodatnim podacima o praćenju u toku 6 meseci, sažeto su prikazani u
tabeli 5. Podaci o ukupnom preživljavanju iz sledeće post-hoc
analize zasnovane na podacima sa zaključnim datumom 18. decembra
2012. prikazani su na slici 1.
Tabela 5: Efikasnost kod prethodno nelečenih pacijenata
(ispitivanje BREAK-3, 25. jun 2012.)
Podaci do 19. decembra 2011. Podaci do 25. juna 2012.
DabrafenibN=187
DTICN=63
DabrafenibN=187
DTICN=63
Preživljavanje bez progresije bolestiMedijana, meseci (95%
CI)
5,1 (4,9; 6,9) 2,7 (1,5; 3,2) 6,9 (5,2; 9,0) 2,7 (1,5; 3,2)
HR (95% CI) 0,30 (0,18; 0,51)P < 0,0001
0,37 (0,24; 0,58)P < 0,0001
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
19 od 27
Ukupni odgovora
% (95% CI) 53 (45,5; 60,3) 19 (10,2; 30,9) 59 (51,4; 66,0) 24
(14; 36,2)Trajanje odgovoraMedijana, meseci (95% CI)
N=995,6 (4,8; NR)
N=12NR (5,0; NR)
N=1108,0 (6,6; 11,5)
N=157,6 (5,0; 9,7)
Skraćenice: CI: interval poverenja; DTIC: dakarbazin; HR: hazard
ratio; NR: nije dostignutoa. Definisano kao potvrđeni potpuni +
delimični odgovor.
Prema podacima od 25. juna 2012.godine, 35 ispitanika (55,6%) od
63 randomizovanih na DTIC je prešlo na dabrafenib, dok je 63%
ispitanika randomizovanih na dabrafenib i 79% ispitanika
randomizovanih na DTIC imalo progresiju bolesti ili je umrlo.
Medijana PFS-a posle prelaska bila je 4,4 meseca.
Tabela 6: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc
analize
Zaključni datum
Terapija Broj smrti (%)
Hazard ratio (95% CI)
19.decembar 2011.
DTIC 9 (14%) 0,61 (0,25; 1,48)(a)
dabrafenib 21 (11%)
25.jun 2012.DTIC 21 (33%) 0,75 (0,44; 1,29)(a)
dabrafenib 55 (29%)
18. decembar 2012.
DTIC 28 (44%)
0,76 (0,48; 1,21)(a)
dabrafenib 78 (42%)
(a) Pacijenti nisu cenzurisani prilikom prelaska
Podaci o ukupnom preživljavanju iz naknadne post-hoc analize
zasnovane na podacima zaključno sa 18. decembrom 2012. godine,
pokazali su da dvanaestomesečno ukupno preživljavanje (OS) iznosi
63% za DTIC i 70% za dabrafenib.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
20 od 27
Slika 1: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (BREAK-3)
(18. decembar 2012.)
Pacijenti sa moždanim metastazama (Rezultati iz ispitivanja faze
II (BREAK-MB)
BREAK-MB je bilo multicentrično otvoreno ispitivanje faze II, u
dve kohorte dizajnirano radi procene intrakranijalnog odgovora na
dabrafenib kod ispitanika sa histološki potvrđenim melanomom sa
moždanim metastazama (stadijum IV) i pozitivnom BRAF mutacijom
(V600E ili V600K). Ispitanici su raspoređeni u Kohortu A
(ispitanici koji ranije nisu primali lokalnu terapiju za moždane
metastaze) ili Kohortu B (ispitanici koji su ranije primili lokalnu
terapiju za moždane metastaze).
Primarni cilj ispitivanja bila je ukupna stopa intrakranijalnog
odgovora (OIRR) u populaciji pacijenata sa V600E mutacijom, prema
proceni istraživača. Potvrđeni OIRR i ostali rezultati efikasnosti
prema proceni istraživača prikazani su u tabeli 7.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
21 od 27
Tabela 7: Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa moždanim
metastazama (ispitivanje BREAK-MB)
Populacija svih ispitanika koji su primali lekBRAF V600E
(Primarni) BRAF V600K
Kohorta AN=74
Kohorta BN=65
Kohorta A
N=15
Kohorta BN=18
Stopa ukupnog intrakranijalnog odgovora, % (95% CI)a
39% (28,0; 51,2)
P < 0,001b
31% (19,9; 43,4)
P < 0,001b
7% (0,2; 31,9)
22% (6,4; 47,6)
Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijana, meseci (95%
CI)N=29
4,6 (2,8; ND)N=20
6,5 (4,6; 6,5)N=1
2,9 (ND; ND)
N=43,8 (ND;
ND)Ukupni odgovor, % (95% CI)a
38% (26,8; 49,9)
31% (19,9; 43,4)
0 (0; 21,8) 28% (9,7; 53,5)
Trajanje odgovora, medijana, meseci (95% CI)N=28
5,1 (3,7; ND)N=20
4,6 (4,6; 6,5)NP N=5
3,1 (2,8; ND)Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana,
meseci (95% CI)
3,7 (3,6; 5,0) 3,8 (3,6; 5,5) 1,9 (0,7; 3,7)
3,6 (1,8; 5,2)
Ukupno preživljavanje, medijana, meseci (95% CI)Medijana,
meseci
7,6 (5,9; ND) 7,2 (5,9; ND)
3,7 (1,6; 5,2)
5,0 (3,5; ND)
Skraćenice: CI: interval poverenja; ND: nije dostignuto; NP:
nije primenljivo a - Potvrđen odgovorb – Ovo ispitivanje je
dizajnirano radi potvrde ili odbacivanje nulte hipoteze OIRR ≤10%
(zasnovano na ranijim podacima) u prilog alternativne hipoteze OIRR
≥30% kod ispitanika sa BRAF V600E mutacijom.
Pacijenti koji ranije nisu lečeni ili posle neuspeha barem jedne
ranije sistemske terapije (Rezultati Faze II [BREAK-2])
BRF113710 (BREAK-2) je bilo multicentrično ispitivanje sa jednom
granom u koju je bilo uključeno 92 ispitanika sa metastatskim
melanomom (stadijum IV) sa potvrđenom BRAF V600E ili V600K
mutacijom melanoma.
Potvrđena stopa odgovora prema proceni istraživača kod
pacijenata sa BRAF V600E metastatskim melanomom (n=76) iznosila je
59% (95% CI: 48,2; 70,3), a medijana trajanja odgovora 5,2 meseca
(95% CI: 3,9; nije bilo moguće izračunati) na osnovu medijana
vremena praćenja od 6,5 meseci. Kod pacijenata sa BRAF V600K
pozitivnim metastatskim melanomom (n=16) stopa odgovora je bila
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
22 od 27
13% (95% CI: 0,0; 28,7), sa medijanom trajanja odgovora od 5,3
meseci (95% CI: 3,7; 6,8). Iako ograničeno malim brojem pacijenata,
medijana ukupnog preživljavanja je bila u skladu sa podacima o
pacijentima sa BRAF V600E pozitivnim karcinomom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja leka dabrafenib u jednoj ili više podgrupa
pedijatrijske populacije sa melanomom (videti Odeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Dabrafenib se resorbuje oralno pri čemu je medijana vremena
postizanja maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata posle primene
doze. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti dabrafeniba
primenjenog peroralno je 95% (90% CI: 81, 110%). Izloženost
dabrafenibu (Cmax i AUC) se povećavala proporcionalno dozi između
12 i 300 mg posle primene u jednoj dozi, ali je povećanje bilo
manje proporcionalno dozi posle ponovljene doze dva puta dnevno.
Smanjenje izloženosti bilo je primećeno sa ponovljenim doziranjem,
verovatno kao posledica indukcije vlastitog metabolizma. Srednja
vrednost odnosa nagomilavanja AUC dan 18/dan 1 bila je 0,73. Posle
primene 150 mg dva puta dnevno, geometrijska sredina Cmax, AUC(0--)
i koncentracije pre doze (C) bile su 1478 nanogram/mL, 4341
nanogram*h/mL i 26 nanogram/mL.
Primena dabrafeniba uz hranu smanjila je bioraspoloživost (Cmax
i AUC smanjeni za 51% odnosno 31%) i odložila je resorpciju
dabrafeniba u poređenju sa primenom na prazan stomak.
Distribucija
Dabrafenib se u proporciji od 99,7%, vezuje za proteine humane
plazme. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže posle
primene intravenske mikrodoze je 46 L.
Dabrafenib je in vitro supstrat humanog P-glikoproteina (Pgp) i
mišijeg BCRP. Međutim, ovi nosači imaju minimalno dejstvo na oralnu
bioraspoloživost dabrafeniba i eliminacija i rizik klinički
značajne interakcije lekova sa inhibitorima Pgp ili BCRP je
niska.
In vitro nije pokazano da su dabrafenib i njegova 3 glavna
metabolita inhibitori Pgp.
Biotransformacija
Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan sa CYP2C8 i
CYP3A4 kako bi nastao hidroksi-dabrafenib, koji se dalje oksidiše
putem CYP3A4 i stvara karboksi-dabrafenib. Karboksi-dabrafenib se
može dekarboksilirati kroz ne-enzimski proces pri čemu se stvara
desmetil-dabrafenib. Karboksi-dabrafenib se izlučuje u žuči i
urinu. Desmetil-dabrafenib takođe može da se stvara i reapsorbuje
u
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
23 od 27
crevima. CYP3A4 metaboliše desmetil-dabrafenib u oksidativne
metabolite. Terminalno poluvreme hidroksi-dabrafeniba paralelno je
sa onim kod matičnog jedinjenja koje ima poluvreme od 10 sati, dok
karboksi- i desmetil-metaboliti imaju duže poluvreme (21-22 sata).
Prosečni AUC odnosi metabolita i matičnog jedinjenja posle primene
ponovljenih doza bili su 0,9, 11 i 0,7 za hidroksi-, karboksi-, i
desmetil-dabrafenib. Zasnovano na izloženosti, relativnoj
potentnosti i farmakokinetičkim osobinama, oba jedinjenja,
hidroksi- i desmetil-dabrafenib verovatno doprinose kliničkoj
aktivnosti dabrafeniba; dok je značaj karboksi-dabrafeniba malo
verovatan.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije posle intravenske primene jedne mikrodoze
je 2,6 sati. Poluvreme eliminacije dabrafeniba posle jedne doze je
8 sati zahvaljujući eliminaciji koja je posle peroralne primene,
ograničena resorpcijom (flip-flop farmakokinetika). i.v. klirens
plazme je 12 L/h.
Posle oralne doze, glavni put eliminacije dabrafeniba je
metabolizam, posredovan CYP3A4 i CYP2C8. Jedinjenja koja potiču od
dabrafeniba se primarno izlučuju putem stolice, 71% oralne doze
pronađeno je u stolici i 23% u urinu samo u obliku metabolita.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje jetre
Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da blago
povišene koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu
klasifikacije National Cancer Institute [NCI]) ne utiču značajno na
klirens dabrafeniba posle peroralne primene. Osim toga, blago
oštećenje jetre definisano koncentracijom bilirubina i AST nije
imalo značajan uticaj na koncentracije metabolita dabrafeniba u
plazmi. Nisu dostupni podaci za pacijente sa umerenim i teškim
oštećenjem jetre. Kako su metabolizam u jetri i izlučivanje putem
žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita,
dabrafenib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim
do teškim oštećenjem jetre (videti Odeljak 4.2).
Oštećenje bubrega
Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da umereno
oštećenje bubrega ne utiče na klirens dabrafeniba posle peroralne
primene. Iako su podaci za umereno oštećenje bubrega ograničeni,
oni mogu ukazivati da ne postoji klinički značajno dejstvo. Podaci
za osobe sa teškim oštećenjem bubrega nisu dostupni (videti Odeljak
4.2).
Stariji pacijenti
Na osnovu analize populacione farmakokinetike starost nije imala
značajan uticaj na farmakokinetiku dabrafeniba. Starost iznad 75
godina bila je značajan prediktor koncentracije karboksi- i
desmetil-dabrafeniba u plazmi sa 40% jačom izloženošću kod
ispitanika ≥ 75 godina starosti, u poređenju sa ispitanicima <
75 godina.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
24 od 27
Telesna masa i pol
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i telesna
masa su uticale na klirens dabrafeniba posle peroralne primene;
masa je takođe uticala na volumen distribucije i klirens. Ove
farmakokinetičke razlike nisu smatrane klinički značajnim.
Rasa
Nema dovoljno podataka za procenu potencijalnog uticaja rase na
farmakokinetiku dabrafeniba.
Pedijatrijska populacija
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje farmakokinetike dabrafeniba
kod pedijatrijskih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka
Nisu obavljena ispitivanja kancerogenosti sa dabrafenibom. U in
vitro testovima na bakterijama i kulturama ćelija sisara, i u in
vivo na mikronukleus testu na glodarima, dabrafenib nije pokazao
mutagenu ili klastogenu aktivnost.
U kombinovanom ispitivanju plodnosti ženki, ranog embrionalnog i
embriofetalnog razvoja kod pacova, broj ovarijumskih žutih tela se
kod skotnih ženki smanjio na 300 mg/kg/dan (približno 3 puta
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC), ali nije bilo efekta
na reproduktivni ciklus, parenje ni plodnost. Razvojna toksičnost,
uključujući smrtnost embriona i defekte ventrikularnog septuma,
nađena je pri 300 mg/kg/dan, uz odložen razvoj skeleta, kao i
smanjenje telesne mase fetusa na ≥ 20 mg/kg/dan (≥ 0,5 puta
kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na AUC).
Nisu obavljena ispitivanja plodnosti mužjaka sa dabrafenibom.
Međutim, u ispitivanjima sa ponovljenim dozama, kod pacova i pasa
uočena je testikularna degeneracija/deplecija (≥ 0,2 puta kliničke
ekspozicije kod ljudi zasnovano na AUC). Promene na testisima
pacova i pasa bile su još uvek vidljive posle perioda oporavka od 4
nedelje (videti Odeljak 4.6).
Dejstvo na kardiovaskularni sistem, uključujući
degeneraciju/nekrozu koronarne arterije i/ili krvarenje,
hipertrofiju/krvarenje atrioventrikularnog srčanog zaliska, kao i
fibrovaskularnu proliferaciju atrijuma uočeni su kod pasa (≥ 2 puta
kliničke ekspozicije zasnovano na AUC). Primećena je žarišna
arterijska/perivaskularna upala u različitim tkivima kod miševa kao
i povećana incidenca degeneracije hepatičke arterije i spontana
degeneracija kardiomiocita s upalom (spontana kardiomiopatija) kod
pacova (kod pacova je ekspozicija iznosila ≥ 0,5 puta, a kod miševa
≥ 0,6 puta kliničke ekspozicije). Kod miševa su primećeni dejstvo
na jetru, uključujući hepatocelularnu nekrozu i upalu (pri
ekspoziciji ≥ 0,6 puta kliničke ekspozicije). Kod nekoliko pasa je
nađena bronhoalveolarna upala pluća pri dozama ≥ 20 mg/kg/dan (≥ 9
puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na AUC) koja je bila
povezana s plitkim i/ili teškim disanjem.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
25 od 27
Kod pasa i pacova je posle aplikacije dabrafeniba uočeno
reverzibilno hematološko dejstvo. U ispitivanjima koja su trajala
do 13 nedelja, kod pasa i pacova je nađeno smanjenje broja
retikulocita i/ili crvenih krvnih zrnaca (≥ 10 odnosno 1,4 puta
kliničke izloženosti).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti na pacovima, uočeno je
dejstvo na rast (skraćena duga nožna kost), bubrežna toksičnost
(tubularni depoziti, povećana incidenca kortikalnih cista,
tubularna bazofilija i reverzibilno povećanje koncentracije uree
i/ili kreatinina), testikularna toksičnost (degeneracija i
dilatacija kanalića) a uočeno je i ranije otvaranje vaginalnog
otvora (bez pridruženih dejstava na masu jajnika ili morfološke
promene tkiva ženskih reproduktivnih organa).
Dabrafenib je bio fototoksičan u in vitro testu na mišjim
fibroblastima 3T3 Neutral Red Uptake (NRU).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
50mg:
Sadržaj kapsuleceluloza,
mikrokristalnamagnezijum-stearatsilicijum-dioksid, koloidni
Omotač kapsulegvožđe(III)-oksid, crveni (E172)titan-dioksid
(E171)hipromeloza (E464)
Mastilo za obeležavanje:gvožđe(III)-oksid, crni
(E172)šelakpropilenglikol
75mg:
Sadržaj kapsuleceluloza,
mikrokristalnamagnezijum-stearatsilicijum-dioksid, koloidni
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
26 od 27
Omotač kapsulegvožđe(III)-oksid, crveni (E172)titan-dioksid
(E171)hipromeloza (E464)
Mastilo za obeležavanje:gvožđe(III)-oksid, crni
(E172)šelakpropilenglikol
6.2. Inkompatibilnost
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: jedan mesec.
6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za rok upotrebe nakon prvog otvaranja videti Odeljak 6.3.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
50mg:
Gotov proizvod je pakovan u bele neprovidne boce od polietilena
visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i
silika gelom kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 kapsula. U kutiji
se nalazi jedna boca.
75mg:
Gotov proizvod je pakovan u bele neprovidne boce od polietilena
visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i
silika gelom kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 ili 120 kapsula.
U kutiji se nalazi jedna boca.
-
Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja:
515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule,
tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015.
za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)
27 od 27
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba
odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje
lekom)
Lek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)
-PREDSTAVNIŠTVO, Omladinskih brigada 88, Beograd
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg):
515-01-03216-14-001Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (75mg):
515-01-03219-14-001Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg):
515-01-03221-14-001
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg): 18.03.2015.Tafinlar®,
kapsule, tvrde, 28 x (75mg): 18.03.2015.Tafinlar®, kapsule, tvrde,
120 x (75mg): 18.03.2015.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2014.
Svaka kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku
dabrafenib-mezilata.Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti
Odeljak 6.1.