This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Carcinogenèse hépatique d’origine viraleCarcinogenèse hépatique d’origine viralescience et dépistagescience et dépistage
• Groups at high risk (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B)
• Using abdominal ultrasound every 6 months (evidence 2D; recommendation 1B)
• Shorter follow-up interval (every 3-4 months) recommended– Where a nodule of less than 1 cm has been detected– In the follow-up strategy after resection or loco-regional
therapies (evidence 3D; recommendation 2B)
• Patients on the waiting list for liver transplantation should be screened for HCC in order to detect and manage tumor progression and to help define priority policies
ADN du VHB 90 % 50 - 60 %dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell.
Associationau VHC faible 10 % forte 40 - 90 %
Incidence du CHC en fonction du Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHBstatus sérologique VHB
Marqueurs VHB
Sujets CHCIncidence
(cas/105-an)
AgHBs négatifAgHBe négatif
9532 2939,1
(26,2-56,1)
AgHBs positifAgHBe négatif
1991 50324.3
(240,7-427,5)
AgHBs positifAgHBe positif
370 321169,4
(799,9-1650,9)
Yang, N Engl J Med, 2002 Yang, N Engl J Med, 2002
Chen, JAMA 2006Chen, JAMA 2006
Incidence du CHC en fonction de la Incidence du CHC en fonction de la réplication virale Bréplication virale B
3653 patients Ag HBs +
Incidence du CHC %Incidence du CHC %
AnnéesAnnées
>10>1066
10105-5-101066
10104-4-101055
300300--101044
< 300< 300
Copies/mlCopies/ml2925 patientsAg HBe-Alat NAbsence de cirrhose (6 mois)
Incidence du CHC en fonction de l’évolution Incidence du CHC en fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminasesde la virémie B et des transaminases
Influence de la vaccination sur l’incidence du Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfantscarcinome hépatocellulaire chez les enfants
de 6 à 14 ans à Tade 6 à 14 ans à Taiwaniwan
Année du diagnostic
Incidence globale
Incidence garçons
Incidence fille
1981-1984* 0,67 1,08 0,24
1984-1990 0,61 0,87 0,32
1990-1996 0,26 0,49 0,26
* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984
Chang, JAMA 2000Chang, JAMA 2000
Prévention du CHC par l’interféronPrévention du CHC par l’interféronchez les patients cirrhotiques AgHBe +chez les patients cirrhotiques AgHBe +
Lin, J Hepatol 2007Lin, J Hepatol 2007Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %
nsns
Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe +chez les patients AgHBe +
Liaw, N Engl J Med, 2004Liaw, N Engl J Med, 2004
PlaceboLamivudine
Incidence du CHC chez les patients sous Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique Banalogues pour hépatite chronique B
Multiples intégrations de l’ADN du VHB Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoraldans le génome tumoral
Murakami, Gut 2005Murakami, Gut 2005
hHERTIRF2MUC16PDGFRBMGMTMLL2SERCA1…
Stress oxydatif et inhibition de la réparation Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le de l’ADN augmentent l’apoptose et le
nombre de sites intégration du VHBnombre de sites intégration du VHB
Dandri, Hepatology 2002Dandri, Hepatology 2002
ApoptoseApoptose
Témoins
H2O2
3AB
Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3ABSites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB
Altérations génétiques associées au Altérations génétiques associées au Carcinome HépatocellulaireCarcinome Hépatocellulaire
Séquences transactivatrices Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHCHBx et préS/S et CHC
• 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S.
• Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC.
• Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC.
• Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ?
Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulairesur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire
Effet mutagène de l’aflatoxine B1Effet mutagène de l’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques
• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.
• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B :
– Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase
– Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase
Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003
Induction de cytokines
TNFα et IL-1β
Activation des MAPK et AP1
Stress oxydatifROS sans
inflammation
Synergie core et alcool
Interactioncore
RXR et PPARα
Résistance à l’insuline
Stéatose par inhibition de MTTP
Inhibition des SOCS-1
Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ
CoreCore
Moriya, Cancer Research 2001Moriya, Cancer Research 2001
lysosomeslysosomes
lipofuschinelipofuschine
Témoins Transgénique Transgénique
Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHCtransgénique exprimant la protéine core du VHC
Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHCtransgénique exprimant la protéine core du VHC
Moriya, Cancer Research 2001Moriya, Cancer Research 2001
AlcoolCCl4
+
Localisation mitochondriale de la Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du transport protéine core et inhibition du transport
Kim, Hepatology 2004Kim, Hepatology 2004VHB, VHD et VHCVHB, VHD et VHC
Machida, PNAS 2004Machida, PNAS 2004
Coinfections et CHCCoinfections et CHC
• Réplication faible du VHB et du VHC
• Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB
• Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH)
Pontisso, Gastroenterology, 1993Pontisso, Gastroenterology, 1993Shih, J. Virol., 1993Shih, J. Virol., 1993Tsai, Br J. Cancer, 1997Tsai, Br J. Cancer, 1997Donato, Int. J. Cancer, 1998Donato, Int. J. Cancer, 1998