Rob Moormann - WUR...Conclusies/spin off Eenmalige vaccinatie met subunit Gne, NDV-GnGc, of NSR beschermt jonge schapen tegen infectie met RVFV. Kortekaas et al., 2012. Vaccine 30:3423-3429.

Ongenode gasten uit verre streken

WUR Business café, Wageningen 18-10-2012

Rob Moormann

Vector-borne = overgedragen door insecten zoonotic = zoönotisch; van dier naar mens

Door insecten overgebrachte (zoönotische) virale ziekten

● Ongeveer 75% van de (her)-opkomende virale ziekten bij de mens komt

uit dieren.

● Dreiging neemt toe door: Klimaatverandering, globalisering, reisgedrag

● Impact: meer dan 500 “vector-borne” virussen. Toga-, Flavi-, Rhabdo-, Reo-, Bunyaviridae. Daarvan zijn er ongeveer 100 van veterinair en/of humaan belang.

● Gebrek aan kennis en ervaring met deze veelal exotische virus-vector combinaties

● Effectieve en veilige vaccins en diagnostiek ontbreken

Culex pipiens Aedes Albopictus

Hyalomma marginatum Culicoides obsoletus

Belangrijke door insecten overgebrachte virale ziekten

Virale ziekte Insect-vector Soort

Dengue koorts Aedes aegypti mens

Chikungunya koorts Aedes albopictus mens

West Nile koorts Aedes sp.; Culex sp. mens/paard

Rift Valley koorts Aedes sp.; Culex sp. mens/evenhoevigen

Crimean Congo koorts Hyalomma margin. mens/evenhoevigen

Schmallenberg virus Culicoides sp./ Mosq.? evenhoevigen

Blauwtong Culicoides sp. evenhoevigen

Dengue koorts: Knokkelkoorts - Na malaria belangrijkste tropische ziekte - Sterk opkomend laatste 50 jaar vooral in

stedelijke gebieden - Endemisch in meer dan 110 landen - 50-100 miljoen mensen/jaar geϊnfecteerd - ca ½ miljoen ziekenhuisopnames/jaar - Ongeveer 12,5-25 duizend doden/jaar

Aedes Aegypti

SOURCE: Reprinted from Gubler (2007).

Introductie in de VS in 1999 via vogels. Binnen 6 jaar van ecxotisch naar endemisch Tot eind 2011: > 31,000 gediagnosticeerde klinische humane gevallen. > 1250 doden. Sinds 2004 vaccin voor paarden beschikbaar. Tot dan toe 15,000 paarden dood door WNV

Verspreiding van het West Nile virus

2005

Aedes spp.

februari 2007

Spreiding van BTV 8

Economische verliezen in Nederland t.g.v. BT in 2007, 175 million €

januari 2010

Culicoides spp

Bunyaviridae

Grootste virusfamilie: ~300 leden, 60 zoonoötisch.

5 takken (genera): Tospo- (plant), Hanta- (mensen), Orthobunya- (zoogdieren), Phlebo- (zoogdieren), en Nairovirus (zoogdieren)

Veel ernstig: Belangrijke voorbeelden ● Rift Valley koorts virus (Phlebovirus, muggen)

● Crimean-Congo hemorrhagische koorts virus (Nairovirus, teken)

● Dobrava-, Sin Nombre virus (Hantavirus, knaagdieren)

● Schmallenberg-, Akabane, (Orthobunya, (steek)muggen)

Spreiding van het Schmallenberg virus

22-02-2012

25-07-2012

Culicoides spp

Schade ??

Noordgrens Hyalomma teek

Crimean Congo hemorrhagische koorts virus: Verspreiding

Virus aangetoond

Hoog risico

Laag risico

RVFV voorbeeld van de “ONE HEALTH” benadering

1930 Kenya→ Every 3 to 10 years outbreak South Africa 1950-1953

Zimbabwe, Namibia 1955

Zimbabwe 1957, ‘69-70 en ’78.

Namibia 1974-’76

Mozambique 1969

Egypt 1977-’78

Sudan 1973

Madagascar 1979, 1990-’91 Mauretania, 1987, ’98-’99

Tanzania, Somalia 1997-’98

Saudi Arabia, Yemen, Senegal, Gambia , Egypt all 2000-2003

RVFV: Ontdekking/Belangrijke uitbraken

Aedes spp.

Culex spp.

Angola Zambia

Congo

Ethiopia Nigeria

Niger Chad

Libya Algeria

Morocco

Mali

Iraq Iran

Turkey Spain

South Africa

Zimbabwe

Mozambique

Sudan

Namibia

Egypt

Madagascar

Mauritania

Botswana

Tanzania

Kenya

Somalia

Yemen

Saudi Arabia

Senegal Gambia

Daubney

RVFV: Gevoelige soorten

Mortaliteit

< 2 Weken oud

100% 70% 48% 20%

Mortaliteit Abortus

Seroconversie

30% 10% 100% ja ja ja hoog hoog >70% 20%

Volwassen dieren

laag laag

Evenhoevigen Wilde dieren

Seroconversie

Mensen Merendeel der gevallen snel voorbijgaand ziektebeeld met milde griepachtige verschijnselen (hoofdpijn misselijkheid)

Acute lever necrose, hepatitis, hersenonsteking, oog-ontsteking, hemorrhagische koorts, dood (0,1-10%)

Rift Valley koorts virus: spreiding

Detectie en Controle

Geϊntegreerde benadering Vroegtijdige waarschuwing: Modellering; Combinatie van

geografische informatie (GIS) met pathogeen-epidemiologie; risico-inschatting. CIb-RIVM, CVI-Wageningen UR, GD, FD-UU

Monitoring: Diagnostiek op dieren, mensen en vectoren CVI-Wageningen UR, GD; CIb-RIVM

Competentie van vector. CMV-Wageningen, CVI-Wageningen UR, FD-UU, CIb-RIVM

Vaccin (DIVA) ontwikkeling; CVI-Wageningen UR-focal point; FD-UU, CIb-RIVM, Farmaceuten

Vaccin- en diagnostiekontwikkeling

Welk Vaccin ?

Conventionele vaccins ● Afgedood virus (inactivering door chemische behandeling bijv.

formaline)

● Levend verzwakt virus (verzwakking door seriële passage, chemische behandeling of temperatuur)

Welk Vaccin ?

Nieuwe vaccins (gebaseerd op rec. DNA technologie)

● Expressie van oppervlakte-eiwitten

● Eiwit (E.coli, Gist, Insect-, Zoogdier cellen)

● Vector (gebaseerd op plasmide of virus )

● Levend gemodificeerd (verzwakking door gerichte modificering van virale genen betrokken bij virulentie)

● Niet-spreidend levend gemodificeerd (gelimiteerd infectieuse virusdeeltjes)

● DIVA eigenschap (onderscheid tussen gevaccineerde en geϊnfecteerde dieren; voor veterinaire vaccins)

L S L M S

Huidige status

Veterinaire vaccins in Afrika:

● Geϊnactiveerd - veilig, meerdere toedieningen, duur

● Levend afgezwakt - effectief, niet veilig in drachtige dieren

● Clone 13 – effectief, veiligheid onder veldomstandigheden?

Humane vaccins – Geen

Ons Doel

Veterinair vaccin

● Veilig en effectief ● Eenmalige toediening ● Goedkoop

Handelingen met RVFV vereist Bio-Safety-Level3 (BSL3) inperking

RVFV: Zoönotisch; geen humaan vaccin of antivirale therapie beschikbaar

Handelingen met RVFV geϊnfecteerde dieren

80-120nm

N proteine

Polymerase

Gn glycoproteine

Gc glycoproteine

Rift Valley koorts virus

L M S

Genoom: 3 – strengige RNA segmenten, L, M, S

EM foto

Vaccin ontwikkelings benaderingen:

VLPs

Gn-ecto

Newcastle disease virus vector vaccin

Non-spreidend RVFV (Reverse Genetics) L S

RVFV infectie modellen bij het CVI

Lethaal infectie model in muizen

Infectie model in drachtige schapen op verschillende tijdstippen van de dracht ● Abortus

Infectie model in jong volwassen schapen (9-16 weken) ● Niet-lethaal; gebaseerd op viremie en koorts

Diagnostiek: testontwikkeling

Primair voor vaccinanalyse ● Virusisolatie,

● qPCR

● Virus neutralisatie

● IgM; IgG ELISA’s;

● Eiwit specifieke ELISA’s (N. Gn, Gc)

Spin-off: monitoring (diagnostiek bedrijven)

Conclusies/spin off Eenmalige vaccinatie met subunit Gne, NDV-GnGc, of NSR beschermt jonge

schapen tegen infectie met RVFV. Kortekaas et al., 2012. Vaccine 30:3423-3429.

Registratie van NDV-GnGc in Zuid-Afrika.

Castellum (EL&I financier; UU coordinator, MSD-AH is dirigent):

● Registratie van een RVFV vaccin kandidaat. CVI/UU en MSD vaccin kandidaten worden vergeleken. Beste wordt ontwikkeld tot een markt klaar vaccin.

● Ontwikkeling van een subunit vaccin for CCHFV (CVI-UU-UTMB-MSD-AH)

Schmallenberg virus vaccin ontwikkeling (3 farma bedrijven).

2 patentaanvragen.

10-tal publicaties in hoogstaande wetenschappelijke tijdschriften.

Samenwerking/Opdrachtgevers

Universiteit Utrecht

Universiteit/Instituut Overheid/EU Farma-veterinair

Acknowledgements

CVI – Lelystad, The Netherlands

University of Utrecht, The Netherlands

Peter Rottier Berend Jan Bosch

OVI/Deltamune, South Africa

Christiaan Potgieter