Research Collection Doctoral Thesis Die Verwendung neuer Austausch-Adsorbentien auf Harzbasis zur Bestimmung und Gewinnung von Alkaloiden Author(s): Furrer, Ferdinand Publication Date: 1954 Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000090773 Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted This page was generated automatically upon download from the ETH Zurich Research Collection . For more information please consult the Terms of use . ETH Library
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Rights / License: Research Collection In Copyright - Non ... weiteren bin ioh Herrn Dr. U. Ao Corti und seinem Nachfolger, Herrn Prof. Dr. 0 Jaag, Direktoren der Eidg. Anstalt für
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Research Collection
Doctoral Thesis
Die Verwendung neuer Austausch-Adsorbentien auf Harzbasiszur Bestimmung und Gewinnung von Alkaloiden
3o Arbeitsvorsohrift für die Bestimmungdes Gesamtalkaloid-Gehaltes von Cor¬
tex Cinohonae Pharm. Helv. V 83
Do Die Gewinnung vonTotaquina durch Kationen-
Austausch 85
I* Tergleichende Uebersieht über die wich¬
tigsten Methoden zur Gewinnung von To-
taquina 85
IIo Versuche 87
Perkolations-Verfahren
1« Einleitung, Arbeitsplan 87
2o Charakterisierung der verwendeten
Drogen 90
3o Durchführung der Versuche 91
4» Versuchsergebnisse 96
5« Vorreinigung der Perkolate mit Farb-
adsorbern 124
6o Versuche grösseren Masstabes 141
Kontaktaustausoh-Verfahren
1. Einleitung, Arbeitsplan 145
2o Durchführung und Ergebnisse der Ver¬
suche 149
LITERATUR 163
ALLGEMEINER TEIL.
Ao Einleitung.
Die Verwendung von Alkaloidon als Heil- und Ge¬
nussmittel, als Gifte zur Schädlingsbekämpfung usw.
kann sehr weit zurück verfolgt werden, sodass auch
deren Gewinnung eine relativ alte Kunst ist. In der
technischen Literatur und vor allem in den Patentak¬
ten sind bis anhin zahllose Verfahren zur Gewinnungvon Alkaloiden beschrieben worden. Grösstenteils
handelt es sich dabei jedoch nicht um grundlegendneue Gewinnungsmethoden, sondern um Variationen
längst bekannter Grundverfahren. Die Gewinnung von
Alkaloiden basiert praktisch ausnahmslos auf der
Lösliohkeits-Charakteristik der Alkaloidbasen und
deren Salze, indem die meisten freien Alkaloidbasen
in organischen Lösungsmitteln leicht, in Wasser da¬
gegen schwer oder praktisch unlöslich sind, wogegensioh die Alkaloidsalze umgekehrt verhalten. Die ge¬
genwärtig gebräuchlichsten Verfahren zur Alkaloid-
gewinnung sind einerseits die Extraktion der Alka¬
loidbasen aus der alkalisch aufgeschlossenen Drogemit einem organischen Lösungsmittel und anderseits
die direkte Extraktion der Drogen mit verdünnten Mi¬
neralsäuron. Zur Bestimmung des Alkaloidgehaltesvon Drogen werden die Alknloide in analoger Weise
isolierte
Mit Wasser nicht mischbare organische Lösungs¬mittel wirken in hohem Masse selektiv lösend auf Al¬
kaloidbasen und eignen sich deshalb sehr gut zur
Trennung derselben von Eiweissen und Kohlehydraten.Vorgängig der Extraktion müssen jedoch die in der
- 2 -
Droge in Salzform (Tannate, Chinatannate etc.) ent¬
haltenen Alkaloido durch alkalischen Aufschluss in
die freie Basenform übergeführt werden. Durch Ver¬
dampfen des Lösungsmittels des Alkaloidextraktes
oder duroh Extraktion desselben mit einer Mineralsäu¬
re worden konzentrierte sekundäre Extrakte gewonnen,
aus denen die Alkaloidbasen durch alkalische Fällungisoliert werden können. Da mit Wasser nicht misch¬
bare Lösungsmittel eine feuchte Droge nur schlecht
durchdringen, muss dieselbe vor der Extraktion ge¬
trocknet wordene Der alkalische Aufschluss und das
Trocknen der aufgeschlossenen Droge können umgangen
werden durch Verwendung von Alkohol als Extraktions¬
mittel, da derselbe auch feuchte Gewebe rasch durch¬
dringt und sowohl Alkaloidbasen wie auch deren Salze
zu lösen vermag«, Anderseits besitzt er jedoch auch
ein grösseres Lösungsvermögen für nichtalkaloidische
Substanzen der Drogen, sodass die alkoholischen Ex¬
trakte im allgemeinen weniger rein sind als die mit
nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln gewonne¬
nen Auszüge.
Verdünnte Mineralsäuren sind ausgezeichnete Lö¬
sungsmittel für Alkaloidsalzoo Sie lösen aber auch
andere Pflanzenbestandteile gut, sodass ihr Anwen¬
dungsbereich oft duroh Schwierigkeiten bei der Tren¬
nung der Alkaloide von den mitextrahierten Begleit¬substanzen eingeengt wirdp Dazu kommt noch,dass in
vielen Drogen der Alkaloidgehalt unter 1% liegt,so¬dass bei der Säureextraktion nur verdünnte Alkaloid-
extrakte anfallen, aus welchen die Gewinnung der Al¬
kaloide sich unrentabel gestaltet. Bei Drogen mit
höheren Alkaloidgehalten (Chinarinde, Opium)gelingtes jedoch, relativ konzentrierte wässerige Säureex¬
trakte herzustellen, aus welchen die Alkaloidbasen
ohne Schwierigkeit durch alkalische Fällung isoliert
werden können0
Die Einbeziehung der Ionenaustauschtechnik in
den Gowinnungsprozess bietet nun die Möglichkeit,die Isolierung von Alkaloiden aus grossen Volumina
- 3 -
verdünnter wässeriger Lösungen trotz den obstehend
genannten Schwierigkeiten wirtschaftlich zu gestal-ten0 Die Alkaloide bilden nämlich in wässeriger Lö¬
sung vermöge ihres basischen Stickstoffatoms durch
Bindung eines Wasserstoffions (Hydroniura-Ion) grosse
Kationen» welche zum Ionenaustausch befähigt sind»
Ionenaustauscher stellen dreidimensionale lok-
kere Netzwerke mit einer riesigen inneren Oberflä¬
che dar, die durch dissoziierte Gruppen elektrisch
aufgeladen ist» Jedes Ionenaustauscherpartikel kann
demnach als Makro-Ion betrachtet werden, dessen Ge¬
rüst negative (Kationenaustauscher) oder positive(Anionenaustauscher) Ladungen trägt und zum Ladungs¬
ausgleich von einer äquivalenten Menge entgegenge¬setzt geladener Ionen umgeben ist, die im Idealfalle
rein elektrostatisch festgehalten werden. Die Ionen-
austauseh-Reaktion entspricht weitgehend der doppel¬ten Umsetzung oder Neutralisation zwischen niedermo¬
lekularen Elektrolyten; charakteristisch für den
lonenaustausch ist jedoch, dass eine der beteilig¬ten Ionenarten starr im Gerüst des Austauscherpar¬tikels fixiert ist0
Die Haftfestigkeit der verschiedenen Ionen am
Austauscher variiert sehr starke Für oinfache an¬
organische Ionen gilt in verdünnten wässerigen Lö¬
sungen und bei normalor Temperatur die lyotropeIonenroihc von Hofmeister (1, 2). Je höher ein Ion
geladen und je geringer es hydratisiert ist, desto
grösser ist seine Affinität zum Austauscher. Im Ge¬
gensatz zu den einfachen anorganischen Ionen nimmt
die Affinität zum Ionenaustauscher bei grossen or¬
ganischen Ionen mit zunehmendem Ionondurchmesser
zUo Diese Erscheinung ist auf die Wirkung von van
dor Waals*sehen Kräften zurüokzuführen, die an der
Bindung grosser Ionen mitwirken und die Coulomb'
Kräfte in ihrer Wirkung zurückdrängen (3).
Die Austauschgeschwindigkeit nimmt mit zuneh¬
mendem Ionendurchmesser ab. Bei grossen Kationen
- 4 -
spielt für den Austauschvorgang neben der Art der
polaren Austauschgruppen und der Aktivität der aus¬
zutauschenden Ionen noch die Morphologie des Austau¬
schers eine Rolle0 Es ist leicht verständlich, dass
die Poren des Netzwerkes auf grosse Ionen wie ein
Sieb wirken können« Dies konnte durch Untersuchun¬
gen an Tonen (4) und Kunstharzen (5) nachgewiesenwerdeno
Bo Literaturübersicht.
Die ersten Versuche zur Anwendung des Ionen¬
austausches in der Alkaloid-Chemie dienten vor al¬
lem dem Bestreben, die Alkaloido aus verdünnten Lö¬
sungen anzureichern und die Gewinnung dadurch wirt¬
schaftlicher zu gestalten«. Als erste schlugenLloyd (6) und Waldbott (7) die Verwendung von Mag¬nesiumsilikat vor0 Fink (8) versuchte die Adsorp¬tion von Alkaloiden aus wässerigen Cinehona-Extrak-
ten mit einer Mischung von Kaolin und Asbest0
Als erster studierte Unserer (9) die Adsorptionvon Chinin, Cinchonin und Stryohnin aus der wässeri¬
gen Lösung ihrer Chlorhydrate an einem synthetischenCalcium-Aluminosilikato Seine Untersuchungen wurden
jedoch durch einen gleichzeitig verlaufenden Aus¬
tausch von Wasserstoffionen, die sich durch Hydro¬lyse aus den angewendeten Salzen bildeten, beein -
flusst, weshalb seine Resultate nicht überzeugendsind.
Da Iononaustausch in erheblichem Masse nur dann
eintritt, wenn die Maschenweite dos Netzwerkes des
Austauschers grösser ist als der Ionendurchmesser
des Alkaloid-Kations, der grösste Durohmesser des
Chinin-Ions aber (berechnet mit Hilfe der von Pau¬
ling (10) angegebenen Bindungslängen zwischen den
einzelnen Atomen) beispielsweise ca. 15 A beträgt,sind die natürlichen und synthetischen Silikat-Aus¬
tauscher infolge ihrer im allgemeinen geringen Po-
- 5 -
rengrösse von nur S bis 5 X (11) wenig geeignet für
die Ionenaustausch-Adsorption der grossen Alkaloid-
Kationen. Deshalb blieben die Versuche zur Anwen¬
dung der Silikat-Austauscher auf die oben beschrie¬
benen Untersuchungen beschränkt. Die Entwicklungder Ionenaustauscher auf Kohle- und Kunstharz-Basis
gab neuen Aufschwung, wobei wieder die präparativeAnwendung den Anfang machte. Die sulfonierten Koh¬
len sind mit ihren grossen Porendurchmessern und dem
beträchtlichen Quellungsvermögen für die Austausch-
Adsorption von grossen Kationen sehr gut geeignet.Als Nachteil ist dagegen zu bewerten, dass sie ver¬
schiedene saure Gruppen enthalten, sodass ihre Aus¬
tausch-Kapazität pH-abhängig ist (12).
Als erste begannen Nachod (13) und Applezweig
(14, 15) mit Versuchen, organische Ionenaustauscher
in den Gewinnungsprozess einzuschalten. Nach Apple¬
zweig (14:, 15) bestehen drei Möglichkeiten zur An¬
wendung der Ionenaustauscher bei der Gewinnung von
Cinohona-Alkaloiden, nämlich:
a) Gewinnung von Alkaloiden aus den Mutterlaugendes sauren Extraktes, nachdem der Grossteil du roh
alkalische Fällung gewonnen ist,
b) Reinigung der durch alkalische Fällung erhalte¬
nen rohen Cinchona-Alkaloide,
o) Einschalten der Ionenaustauscher in den Säure-
kreislauf bei der Extraktion der Alkaloide aus
der Rinde.
Als Austauscher verwendete Applezweig (14) bei sei¬
nen orientierenden Versuchen den sulfonierten Kohle-
austauscher Zeo-Karb und als repräsentatives Alka¬
loid Chinin in l&ger schwefelsaurer Lösung. Die
nutzbare Kapazität wurde zu 35 - 40 mg Chinin/cm3Austau&cher bestimmt, entsprechend ca. 20% der tota¬
len Austausch-Kapazität von Zeo-Karb. Die Elution
des Chinins vom Austauscher gelang mit ammoniakali-
8chem Alkohol als kombiniertem Regenerations- und
Elutionsmittel praktisch quantitativ. Ferner gelang
- 6 -
es Applezweig (14), aus rohem Totaquina ein weisses
kristallisiertes Alkaloidpräparat mit 94$ Alkaloid
und 100#iger Löslichkeit in Säure und Chloroform her-
zustelleno Gleiche Erfolge wurden mit Atropin, Soo-
polamin und Morphin erzielt (16).
Die Untersuchungen von Applezweig und Ronzone
(17) an einer technischen Versuchsanlage bewiesen
die Möglichkeit, die Ionenaustauscher direkt in den
Säure-Extraktionsprozess einzuschalten,, Als Ionen¬
austauscher wurde wieder Zeo-Karb in der Wasserstoff-
Form verwendet. Als Extraktionsmittel diente eine
0,1 n-Schwefelsäure,, Die aus dem Perkolator abflies¬
sende alkaloidhaltige Säure passierte eine Ionenaus¬
tauschersäule, welche das Alkaloid aufnahm und die
freie Säure zurückbildete,welche dann in den Porko¬
lator zurückgeleitet wurde» Zur Regeneration des
Austauschers wurde dieser zuerst mit 0,5 n-Natron-
lauge behandelt, welche einerseits das Alkaloid als
Base vom Austauscher weglöste und auf der Austau¬
scheroberfläche niederschlug,anderseits einen Gross¬
teil der mitadsorbierten gefärbten Begleitstoffeentfernte« Nachfolgend wurde das Alkaloid mit Alko¬
hol aus der Säule herausgelöst. Mittels dieses Ar¬
beitsverfahrens gelang es, über 90 % des Alkaloides
aus der angewendeten Rinde zu gewinnen. Die Entfer¬
nung des Alkaloides vom Austauscher war praktisch
vollständige Dasselbe Arbeitsverfahren wurde mit
gleichem Erfolg von Applezweig (18) zur Gewinnungvon Atropin aus Datura stramonium und von Sussman»
Mind1er und Wood (19) zur Gewinnung von Scopolamin.aus der gleichen Pflanzengattung verwendet. Vota
und Yufera(20. 21) berichten über die Anwendung von
Ionenaustauschern zur Gewinnung von Alkaloiden aus
Atropa belladonna.
In Anlehnung an die Gewinnung von Alkaloiden
mit Hilfe von Ionenaustauschern schlugen Tiger und
Dean (22) vor, mit Nikotin beladene pulverisierteAustauschmasse als festes Insektizid zu verwenden.
Eine Anlage zur Gewinnung von Nikotin aus der
- 7 -
Abluft einer Tabak-Trocknungsanlage wird von Kings¬
buryt Mindler und Gilwood (23) beschrieben. Die Ab¬
luft wird in einein »Vnschturm nikotinfrei gewaschenund das Waschwasser durch eine Ionenaustauschersäu-
le mit Zeo-Karb-Wasserstoffharz geleitet. Die nutz¬
bare Kapazität von Zeo-Karb für Nikotin beträgt, jenach dem Nikotingehalt des Wasohwassers,60 - 110 mg
Nikotin/cm^ Austauscher, entsprechend einer Ausnut¬
zung der totalen Austausch-Kapazität von 37 - 68/S »
Die Gewinnung des Nikotins vom Austauscher erfolgtemit Ammoniak in alkoholischer Lösung,,
Da grosse Kationen durch die van der Waals '
sehen Kräfte sehr stark gebunden werden (3), lassen
sich die Alkaloide mit den für anorganische Ionen üb¬
lichen Methoden nur sehr schwer und unvollständigvon der Austauschermatrix wieder ablösen (24), wes¬
halb bei allen vorstehend beschriebenen Versuchen
für die Elution der Alkaloide eine spezielle Tech¬
nik ausgearbeitet wurde (19): Regenerationsmittelist ein Alkali, welches das Alkaloid in Form seiner
Base von dor Bindung mit dem Austauscher befreit.In¬
folge ihrer geringen Löslichkeit bleibt die Alka-
loidbase jedoch in den Poren des Austauschers zu -
rück» Sie wird naoh dem Auswaschen des Alkalis in
einom zweiten Schritt mit einem spezifischen Lösungs¬mittel herausgelöste Durch Verwendung eines alkali¬
schen organischen Lösungsmittels (ammoniakalischerWeingeist) gelingt es, die beiden Schritte in einen
einzigen zu vereinigen»
Nachdem einerseits die vorstehend beschriebenen
Vorsuche deutlich die Vorteile der Einschaltung von
Ionenaustauschern in den Alkaloid-Gewinnungsprozessgezeigt hatten und anderseits in der gleichen Zeit
die Herstellung von Kunstharz- Austauschern auf der
Basis der Phenol-Formaldehyd-und Polystyrol-Konden¬sation ein bedeutendes Ausmass angenommen hatte,
ging die Entwicklung dahin, die bisher verwendeten
den für Zeo-Karb erhalten,das zudem alkalibeständig
war. Huyok (30) untersuchte die Adsorption von Ephe-
- 9 -
drin aus alkoholischer Lösung an Dowex 50 (Sulfosäu-re-Polystyrol-Austauscher) und Amberlite IRC-dO (Kar-boxylsäure-Austauscher) und fand, bei beiden Harzen
Austausohveraögen.Die Austausch-Adsorption von Atro-
pin an Anionen- und Kationen-Austauschern wurde von
Sullivan und Martin (31) geprüft. Am Beispiel des
Atropinsulfates studierten sie die Entfernung dieses
und ähnlicher Alkaloide aus dem Magen- und Darmin¬
halt, wodurch die akute Toxizität reduziert werden
kann0 Ferner sehlugen sie vor (32),einen mit Atropinbeladenen, durch Kondensation von Phenol und Formal¬
dehyd mit einem Alken-Polyamin hergestellten Anionen-
austauscher als Therapeutikum zu verwenden« Mclntodi.Kelsey & Geiling (33) verwendeten die Ionenaus tausch-
Methode zur Isolierung von radioaktivem Morphin und
verwandten Alkaloiden. Setzt man Papaver somniferum
während 21Tagen einer Atmosphäre von C1402 und einer
Liehtintensitat von 200 Normallampen aus,so wird das
C1* in das Morphin-Molekül eingelagerte Zur Isolie¬
rung wird das Morphin mit dem C14: aus 50 Jßiger irein-
geistiger Lösung an Permutit adsorbiert und dann mit
einem Lösungsmittel mit einer Ionisations-Konstante
über 7,4 x 10~7 eluiert»
Ueber den Austausch organischer Kationen wurden
bis anhin nur vereinzelte quantitative Verteilungs¬studien durchgeführt,trotzdem solche im Hinblick auf
die Trennung von Alkaloiden, Vitaminen und basischen
Aminosäuren von praktischem Interesse wären, Herr
(24) verwendete die Freundlich'sehe Adsorptions-Iso-therme um den Austausch von Thiamin mit der Konzen¬
tration der Lösung in Beziehung zu setzen« Kressman
und Kitchener (3) untersuchten im Rahmen ihrer Stu¬
dien über das Gleichgewicht zwischen grossen organi¬schen Kationen uni der Ammonium-Form eines Phenolsul-
fosäure-Harzes auch das Vorhalten von Chinin-Hydro-ohlorid und fanden,dass in ihrem Falle das Gleichge¬wicht infolge zu geringer Poronweite des Harzes auch
nach zwanzigwöchiger Kontaktdauer nicht erreicht wur-
de0 Von Saunders und Srivastara (34) durchgeführteGleichgewichts- und Kolonnen-Versuche warem dem Stu-
- 10 -
dium der Adsorptions-Kinetik von Chinin aus alkoho¬
lischer Lösung am Karboxylsäure-Austauscher Amborli-
te IRC-50 in der Säureform gewidmet.Die Versuche er-
gaben,dass sich der Austausch nur sehr langsam voll¬
zieht - der Gleichgewichtszustand wurde frühestens
nach 120-stündiger Kontaktzeit erreicht - und dass
die totale Austausch-Kapazität des Harzes unter gün¬stigsten Bedingungen nur zu ea0 20 % ausgenutzt wer¬
den kanno
Die Verwendung von Ionenaustauschern zur analyti¬schen' Bestimmung von Alkaloiden nahm ihren Anfangerst mit der Entwicklung der synthetischen Austau¬
schenAls erster verwendete Oberst (35) einen Permu-
tit zur Bestimmung von Morphin im Harn von Morphin-Süchtigen» Zur ohromatogçaphischen Trennung von Mor¬
phin, Heroin, Codein und Barbituriaten verwendeten
Stolman und Stewart (36) das synthetische Magnesium¬silikat Florisilo Das gleiche Adsorbens eignet sich
nach Lasslo und Webster (37) auch zur Bestimmung von
Emetin»Die Rinde wird in ammoniakalischer Aufschwem¬
mung ausgeäthert, die Aetherlösung mit Schwefelsäure
versetzt und der Aether vollständig verdampft» Die
schwefelsaure Emetinlösung wird filtriert und dann
durch eine Florisil - Säule passiert, wodurch eine
weitgehende Abtrennung des Emetins von den aus der
Rinde mitextrahierten gefärbten Begleitstoffe er¬
reicht wirdo Das am Florisil adsorbierte Alkaloid
wird mit einer alkoholischen 10 /oigen Ammoniaklösungeluiertp das Lösungsmittel zur Trockne verdampft und
das Alkaloid titrimetrisch bestimmt» Die Verfasser
prüften neben dem ausgewählten Magnesiums!likat-Ad-sorbens noch die Kationen-Austauscher Amberlite IR-
100 und Zeo-Karbe Beide waren unbrauchbar, da sie ge¬
genüber dem alkalischen organischen Lösungsmittelnicht beständig waren und gefärbte Eluate ergaben«Vergleichende Untersuchungen zwischen der Methode der
U.SoPo XIII und der Adsorptions-Methode ergaben voll¬
kommene Uebereinstimmung der Resultate» Das gleicheArbeitsverfahren,ebenfalls unter Verwendung von Flo¬
risil,wurde von Mendez (38) zur Bestimmung von Hydm-
- 11 -
stin aus Hydrastis canadensis angewendet.
Fahrend bei den vorstehend beschriebenen Metho¬
den das Alkaloid zur Abtrennung von den Begleitstof¬fen an einem Kationenaustauscher adsorbiert und an¬
schliessend als Base eluiert wird, entwickelten Jinr
dra und Pohorsky (39, 40, 4:1) eine Methode, bei wel¬
cher das Alkaloidsalz in alkoholischer Lösung durch
den Anionenaustauscher Amberlite IR-4B filtriert
wird.Der Austauscher spaltet das Alkaloidsalz in die
Base und die freie Säure und bindet die letztere ad-
sorptiVo Im Filtrat erscheint die freie Alkaloidbase,welche potentiometrisch titriert wird. Die Methode
eignet sich sehr gut für relativ reine Alkaloidsalz-
Lösungeno In stark verunreinigten Alkaloidlösungenkönnen dagegen bei direkter Bestimmung der Alkaloide,ohne vorhergehende Entfernung der mitextrahierten Be-
gleitsubstanzen, höhere, teilweise sogar mehrfache
Werte erhalten werden,. Dies wird verursacht einer¬
seits durch die Gegenwart von Aminen in der Droge,welche ebenfalls titriert werden, anderseits durch
die teilweise Spaltung von Mineralsalzen, die in der
Droge enthalten sein können. Bei einigen Alkaloidsal-
zen (z.B. Ephedrin-Hydrochlorid, Cotarnin-Hydrochlo-rid) reichte dagegen das Salzspaltungsvermögen des
nicht aus, um sie vollständig zu spalten, sodass zu
niedrige Resultate erhalten wurden. Für eine ganze
Reihe von Alkaloidsalzen wurden Standard-Methoden für
die Bestimmung mit Amberlite IR-4B ausgearbeitet.D'Ans und Mitarb. (42) verwendeten für die gleicheBesticunungs-Methode an Stelle eines schwach basischon
Anionennustauschers das stark basische Austauschharz
Permutit ES* Sie fanden in Testversuchon mit reinen
Alkaloidsalzen wesentlich genauere Resultate als mit
dem schwach basischen Amberlite IR-4B0 Der Alkaloid-
gehalt galenischor Zubereitungen,z.B. von Tinkturen,konnte ebenfalls mit Erfolg bestimmt werden.
- 12
C. Problemstellung» Arbeitsplan.
Aus den in der Literaturübersieht zusammenge¬
stellten Veröffentlichungen folgt, dass sieh die Me¬
thode des Ionenaus tauschs zur Gewinnung und Aufarbei¬
tung von Alkaloiden durchaus eignet. Die Alkaloide
bilden in wässeriger Lösung für den Ionenaustausch
geeignete Kationen, die jedoch infolge ihrer Grösse
an den Aufbau des Austauschore gewisse AnforderungenstellenoDie in neuerer Zeit in den Handel gebrachten
Spezialharze für den Austausch grosser Kationen rük-
ken das Problem der Anwendung des Ionenaustausches
im Gebiet der Alkaloidchomie in den Vordergrund. Ge¬
eignet wäre der Ionenaustausch vor allem:
a) für den Aufbau von Mothoden zur Alkaloidbestim-
mung,
b) für die Gewinnung von Alkaloiden aus Drogen und
deron Aufarbeitung zu Arzneidrogen - Präparatenund Zubereitungen mit isolierten Wirkstoffgrup-pen von Alkaloiddrogen»
Gemäss dem dieser Arbeit zu Grunde liegendenLeitgedanken sollten sich die Untersuchungen wonigermit der Anwendung des Ionenaustauschs zur Bestimmungund Gewinnung der Alkaloide einer bestimmten Drogebefassen;die mit einer Droge erhaltenen Befunde soll¬
ten vielmehr als allgemeine Grundlagen für die Anwen¬
dung des Ionenaustausches in der Alkaloidchemie die¬
nen. Es handelte sich somit darum; die Versuche mit
einer Droge durchzuführen, für welche die Alkaloid-
Bestimmungs- und Gewinnungs-Methoden von denjenigenanderer Alkaloiddrogen nicht allzu stark abweichen
und deren Verhalten bei der Bestimmung und Gewinnungder Alkaloide möglichst weitgehend bekannt isto Wei¬
terhin musste die Droge in grösserer Menge solche 1h-
haltstoffe enthalten, die sich mit einem analytischeinwandfreien Verfahren mit hinlänglicher Genauigkeitbestimmen lassen. Die Wahl fiel auf die offizielle
Chinarinde, da diese den gestellten Anforderungen
- 13 -
sehr gut entsprechen dürfte. Die Hauptbestandteileder Chinarinde sind wohlbekannte Alkaloide, für die
eine genaue und einfache Bestiramungs-Methode in der
Pharm,, Helv» V existiert. Als weiterer Vorteil der
Chinarinde ist zu nennen, dass sowohl sie, wie auch
der China-Trockenextrakt und die einzelnen China-Al-
kaloide im Handel in guter und einheitlicher Quali¬tät erhältlich sind«
Als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungenstellte sich als erste Aufgabe, einige ausgewählte,in letzter Zeit neu entwickelte synthetische Katio¬
nenaustauscher am Beispiel des Chinin-Hydrochloridesauf ihr Verhalten gegen die China-Alkaloide näher zu
prüfen»
Auf Grund der Ergebnisse der mit dem Chinin-Hy-drochlorid durchgeführten Testversuche wurde im fol¬
genden dann die Möglichkeit einer Anwendung des
Ionenaus tausches
a) zur quantitativen Bestimmung der China-Gesamtal-
kaloide von Drogen (Extrakt, Rinde),
b) zur Herstellung von China-Gesamtalkaloid-Präparct-ten (Totaquina)
untersucht»
- 14 -
SPEZIELLER TEIL.
A» Allgemeines über die Charakterisierung von Ionen¬
austauschern und die Durchführung von Ionenaus¬
tausch-Versuchen 0
lo D5E_èuË2-*S5_5îiî Ionenaus tauschern»
Ionenaustausch-Reaktionen können nach zwei ver¬
schiedenen Methoden studiert werden. Nach einer er¬
sten Technik wird der Ionenaustauscher portionenwei¬se sukzessive mit der Gesamtmenge der zu behandeln¬
den Elektrolytlösung in Kontakt gebracht» Die Tren¬
nung der zwei Phasen erfolgt durch Filtrieren,Dekan-
tieren, Zentrifugieren oder ein ähnliches Verfahren
("Batchwise Operation")„ Das zweite Verfahren arbei¬
tet mit der Austauschersäule, in welche die Gesamt¬
menge des Ionenaustauschers eingefüllt und dann von
der zu behandelnden Elektrolytlösung durchflössen
wird ("Columnar Operation")» Die Wahl der Methode
wird im wesentlichen durch die Natur der in Fragestehenden Austausch-Reaktion bestimmt. Die Kolonnen-
Methode ist im allgemeinen gebräuchlicher, da einer¬
seits pro Zeiteinheit grössere Flüssigkeitsvoluminabehandelt werden können und da anderseits die Regene¬rations-Lösungen bedeutend besser ausgenützt werden,,
Die Teclinik des wiederholten Schütteins mit frischem
Ionenaustauscher wird im allgemeinen nur in Spezial¬fällen angewendet,z„Bo wenn während der Austausch-
- 15 -
Reaktion ein bestimmter pH-Wert eingehalten werden
soll oder trenn die zu behandelnde Lösung zu viskos
ist, um unter normalen Druckverhältnissen durch eine
Kolonne zu fliessen.
a) "Batchwise Operation".
Die "batchwise operation" ist die einfachste
Technik der Anwendung von Ionenaus tauschern,, Sie be¬
steht darin,dass die Gesamtmenge der zu behandelnden
Elektrolytlösung in einem Mischgefäss mit dem Ionen¬
austauscher versetzt und einige Zeit in Kontakt ge¬
halten wird,worauf dann die beiden Phasen wieder ge¬
trennt werdenoDas Ausmass des mit dieser Methode er¬
reichbaren Austausches kann für ein gegebenes Reak¬
tionssystem aus der Gleichgewichtskonstante der Aus¬
tauschreaktion berechnet worden« Je ungünstiger das
Gleichgewicht liegt, umso grösser ist die Zahl der
zur Erreichung eines bestimmten Austausches notwen¬
digen Zyklen. Die "batchwise operation" wird in der
Praxis nur dann angewendet, wenn das Gleichgewichtder Austausch - Reaktion sehr günstig liegt und die
Durchführung der Kolonnen-Technik grosse Schwierig¬keiten bietet« Zur Regeneration wird das von der zu
behandelnden Elektrolytlösung abgetrennte, in seiner
Kapazität erschöpfte Austauschharz im allgemeinen in
eine Kolonne eingefüllt» Regeneration nach der
"batch" - Technik ist vom Standpunkt des Regenerier¬mittel- und Spülwasservorbrauches aus unrentabel«
b) "Columnar Operation"»
Austauschprozesse stellen im allgemeinen Gleich¬
gewichtsprozesse dar,weshalb mit der "batch"-Technik
kein vollständiger Reaktionsablauf erreicht werden
kann, da die Reaktion nach Erreichung des Gleichge¬wichtszustandes zum Stillstand kommt. Da bei der Ko¬
Kapazi tat als Funktion der Regenera¬tions^ ttel-Menge«
Um die Leistungsfähigkeit einer Austauschersäu¬
le darzustellen, wird das Verhältnis C/0o gegen die
Zeit, das Volumen der durch die Kolonne geflossenen
Lösung oder gegen die Milli-Aequivalento durchgehen¬der Stoffe ausgewertet und als Austausch - Isotherme
dargestellt. Die Austausch-Isotherme (C/C0) und die
Durchbruchskapazität einer Kolonne sind im wesentli¬
chen abhängig von der Regenerationsmittel-Menge, der
Natur des Gleichgewichtes, der Durchf luss-Gesehwin-
digkeit, der Elektrolyt-Konzentration,der Schütthöhe
des Austauschers und dessen PartikelgrösBe.
Bei Kolonnen-Studien wird der Austauscher in ei¬
ne vertikale Kolonne eingefüllt, welche von der zu
behandelnden Lösung durchströmt wird. Wenn eine be¬
stimmte Menge der austauschbaren Stoffe aus der auf¬
gegossenen Lösung adsorbiert ist, beginnt diese Sub¬
stanz im Abfluss zu erscheinen (Durchbruch). Die
nutzbare Austausch-Kapazität des Austausohers ist in
diesem Zeitpunkt erschöpft und derselbe muss regene¬
riert werden. Nach der Regeneration kann der Austau¬
scher für einen weiteren Zyklus verwendet werden.
Versuchs-Kolonnen;
Als Versuchs-Kolonnen werden im Laboratorium vorwie¬
gend Glasrohre verwendet. Für grössere Versuche sind
Kolonnen von 2,5-5 em Durchmesser und 120-150 cm zy¬lindrischer Höhe am gebräuchlichsten« Die Schütthöhe
des Ionenaustauschers soll in solchen Kolonnen min-
- 18 -
destens 40 cm betragen (43, 44)0 Wenn von der zu ad¬
sorbierenden Substanz nur geringe Mengen verfügbar
sind, so können auch sehr kleine Kolonnen mit nur
2-25 cur* Austauscher verwendet werden«, Die mit sol¬
chen Kolonnen erhaltenen Resultate sind durchaus ver¬
gleichbar mit don in grossen Kolonnen erhaltenen Be-
fundeo sofern sämtliche Betriebsdaten dem geringenMassevolumen angepasst werden (44,45)„ Bei Kolonnen-
Versuchen, insbesondere bei solchen mit kleinen Ko¬
lonnen*, ist es sehr wichtig, dass die Kolonne genau
lotrecht steht und dass die auf die Kolonne gegosse¬
ne Flüssigkeit über den ganzen Querschnitt der Kolon¬
ne gleichmässig verteilt wird und die Kolonne gleich-
massig durchströmt« In dieser Hinsicht kommt der Kon¬
struktion der Auflageflache am Boden der Kolonne be¬
sondere Bedeutung zu; (44)«,
Vorbereitung der Austauscher vor dem Einfüllon in
die Kolonne:
Frische Ionenaustauscher sollen vor dem Einfüllen in
die Kolonne zur Quellung in einem Becherglas mit Was¬
ser aufgeschwemmt und zur Verhinderung des Zusam¬
menballens öfters aufgerührt werden» Die Quellungs¬dauer beträgt bei Kunstharz-Austauschern mindestens
30-40 Minuten, wenn möglich soll sie länger ausge¬
dehnt werden (45)„ Nach dem Quellen wird der Austau¬
scher mit Wasser in die Kolonne eingeschwemrato
Rückspulen;
Im handelsüblichen Zustand enthält jeder frische Aus¬
tauscher eine geringe Menge sehr feinkörniger Antei¬
le, welche entfernt werden müssen, da sie den Durch-
fluss-Widerstand einer Kolonne beträchtlich erhöhen«.
Zu diesem Zwecke wird der Ionenaustauscher nach dem
Einfüllen in die Kolonne mit Wasser rückgespült (Was¬serstrom von unten nach oben). Die Rückspül-Geschwin-digkeit soll so gross sein,dass sich die Austauscher¬
säule um 50-70 % ihrer ursprünglichen Höhe ausdehnt
(43, 44)o Das Rückspulen muss so lange fortgesetztwerden, bis bei der genannten Ausdehnung der Austau¬
scher-Säule keine Partikel mehr ausgeschwemmt werden«.
- 19 -
Bei richtigem Rückspulen sind die Austauseher-Parti-
kel der ganzen SUule frei in der Schwebe» Durch die
aufsteigende Wasserbawegung werden die Austauscher¬
teilehen nach der Grösse klassifiziert, die grosstenPartikel bleiben in den untersten Schichten der Säu¬
le, fahrend die kleinsten Partikel nach oben geför¬dert werden,. Diese Klassifizierung verbessert die
Operations-Charakteristik der KolonnOo Das Rückspü¬
len muss nach jedem Erschöpfungs-Zyklus wiederholt
wordene
Bestimmung des Austauscher-Volumens in der Kolonne:
Das Austauscher-Volumen,auf welches die mit der Ter-
den, soll nach dem Rückspülen gemessen werden«, Ver¬
suche haben ergeben,dass reproduzierbare Volumenwer¬
te nur dann erhalten werden können,wenn vor der Mes¬
sung der Schütthöhe der Austauseher, der Wasserspie¬
gel über der Austauschersäule nach dem Rückspülen mit
einer bestimmten Geschwindigkeit bis' auf einen be¬
stimmten Wort (2-3 cm) über der Masse-Oberfläche ab¬
gesenkt wird» Bevor mit dem Absenken dos Wasserspie¬
gels begonnen wird, soll jedoch die durch das Rück¬
spülen in Schwebe gebrachte Austauscher-Masse voll¬
ständig abgesetzt sein,. Die Absenk-Geschwindigkeitdarf nicht beliebig gewählt werden«. Zu sohnclles Ab¬
senken vorursacht ein zu starkos Zusammenpressen des
Harzes» Am günstigsten ist nach den Angaben der Rohm
& Haas Co„(45) eine Geschwindigkeit von 0,25 oErVMin& on0 Austauscher, während in den von der American
Water Works Association herausgegebenen Normen für
die Prüfung von Kationen-Aus tauschorn (44) eine Ab¬
senk-Geschwindigkeit von 12 cm/Min bei einer Schütt¬
höhe des Austauschers von 76 cm vorgeschrieben wird«,
Beim Absenken muss darauf geachtet werden, dass das
Austauscherbott nicht trocken läuft, da sich daduroh
im Bett Luftblasen bilden würden,was den Kontakt der
anschliessend auf die Kolonne gegossenen Regenerier-und Beladungslösungen mit dem Austauschor beeinträch¬
tigen wurde«, Es ist vielmohr ratsam, über der Masse-
oberflache ständig ein kleines Flüssigkeits-Volumen
- 20
zu haben, damit beim Aufgiessen von Lösungen der
Flüssigkeits-Strahl gebrochen wird, sodass die ober¬
ste Austausehersehieht nicht ständig aufgewirbeltwirdo Sollte das Austanscherbett trocken laufen, so
nrnss es vor dem weiteren Gebrauch erneut riickgespUltwerden«
Erschöpfung der Austausch - Kapazität der Vcrsuchs-
Kolonne;
Ueblioherweise wird eine Kolonne bei der Erschöpfungvon oben nach unten durchf lossen»Eine allgemein gül¬
tige Rons fur die maximal zulässige DurchtrittszGe-
sehwindigkeit lässt sich nicht angeben, da dieselbe
durch verschiedene Faktoren wesentlich beeinflusst
wird, so durch die Natur der auszutauschenden Ionen
(lonengrösse,Wertigkeit, Natur des Gleichgewichtes),deren Konzentration, die Schütthöhe des Harzes, des¬
sen Partikelgrösse etc» In Spezialfällen wählt man
oft die umgekehrte Fliessrichtung. Dies ist bei¬
spielsweise der Fall, wenn die Viskosität der zu be¬
handelnden Lösung so gross ist, dass beim normal üb¬
lichen DurchfIuss von oben nach unten ein zu grosser
Druckverlust entsteht, oder wenn die zu behandelnde
Lösung getrübt ist, sodass beim AbwHrtsfHessen das
Austauscherbett stark verschlammt würde. Die Duroh-
flues - Geschwindigkeit muss dann so gewählt werden,dass sieh das Austauscherbett nicht zu stark aus-
dehntoAufwErts-Durchfluss ist im allgemeinen charak¬
terisiert durch einen grösseren lonen-Durohbruoh und
durch einen schleppenderen Anstieg der Austausch-Iso¬
therme bei der Erschöpfung der Austausch-Kapazität.In wässeriger Phase ist es mit begrenztem Erfolg mög¬lich« Lösungen mit Konzentrationen bis zu 100 Milli-
gramm-Aequivalenten pro Liter zu behandeln„Am besten
ist die Austatischleistung von Austausohharzen jedochbei Konzentrationen kleiner als 10 Milligramm-Aequi-valente (45)o
Regeneration und Spulen;
Die Regeneration des Austauschers ist der wichtigste
- 21 -
Sohritt des ganzen Prozesses, da durch die Wirksam¬
keit der Regeneration die Austausch - Kapazität, die
Rest-Konzentration der austauschbaren Ionen und der
totale Chemikalienverbrauch und damit die Rentabili¬
tät bestimmt werdeno
Anschliessend an die Regeneration muss das Regenera¬tionsmittel ausgespült werdeno Als Spülwasser wird
je nach dem Verwendungszweck der Ionenaustausch-Ko¬
lonne und der Art des Regenerationsmittels Leitungs¬wasser oder in irgendwelcher Form aufbereitetes Was¬
ser verwondetoRegenerations- und Spülgeschwindigkeitmüssen ebenfalls von Fall zu Fall ermittelt werden»
Nach dem Spülen ist das Harz für einen weiteren Zy¬klus verwendungsbereit.
2o^_ffahl_de£_Ionenaustauscher^
Die Alkaloide bilden in wässeriger Lösung vermö¬
ge ihres basischen Stickstoff-Atoms durch Bindung ei¬
nes Wasserstoff-Ions (Hydronium-Ion) grosse Kationen,welche zum Ionenaustausch befähigt sind,, Wie Kress-
man und Kitchener (2) im Rahmen ihrer Studien über
das lonenaustausch-Gleichgewicht zwischen grossen or¬
ganischen Kationen und der Ammonium-Form eines Phe¬
nolsulfosäure-Harzes am Beispiel des Chinin - Hydro¬chlorides zeigen konnten,tritt Ionenaustausch in er¬
heblichem Masse jedoch nur dann ein, wenn die Ma¬
schenweite des Netzwerkes des Austauschers grösserist als der Ionendurchmesser des Alkaloiä-Kations.Der gross te Durchmesser des unhydratisierten Chinin-
Ions, -berechnet mit Hilfe der von Pauling (10) ange¬
gebenen Bindungslängen zwischen den einzelnen Atomen,beträgt ca„ 15 Xo üebor dos Ausmass einer eventuel¬
len Hydratisierung der Alkaloid - Ionen konnten der
einschlägigen Literatur keine Angaben entnonmon wer¬
den.
Für die Austausch-Adsorption von Alkaloiden eig¬nen sich demzufolge nur Kationon-Austauscher mit ei¬
nem genügend lockeren Netzwerk, sodass die Alkaloid-
:22 -
Kationen in das Austauscher-Partikel eindringen kön-
nen0Infolge der Verwendung eines Alkalis als Regene¬rations- und Elutionsnittel muss das Harz zudem al-
kaliboständig sein. Im Hinblick auf diese Forderun¬
gen wurden aus der grossen Zahl der in den letzten
Jahren in den Handel gebrachten Kationen-Austauscher
bei Versuchsbeginn die nachstehend aufgeführten und
kurz charakterisierten Produkte ausgewählt*) (Tabel¬le Do
a) Ambcrlite IR-120: Amberlite IR-120 ist ein mono¬
funktionelles Sulfosäure-Harz mit hoher Austausch¬
leistung, hervorragender chemischer Beständig¬keit gegen starke Säuren und Laugen» sowie gegen
Oxydations- und Reduktionsmittel und guter Tempe¬ratur-Beständigkeit bis 100 °C (45)» Die oben ge¬stellte Forderung der Alkalibeständigkeit wird al¬
so von diesem Harz erfüllt» In Bezug auf die er¬
ste Forderung des genügend lockeren Netzwerkes
orientiert Fig. 1, welche den Einfluss des Ionen-
Durchmessers auf die totale Austausch - Kapazitätvon Amberlite IR-120 darstellt (5). Aus der Fig. 1
ist ersichtlich» dass bei einem Ionen-Durohmesser
von 15 X nur noch ea0 35 % der totalen Austausch-
Kapazität verfügbar sind.Infolge des hohen Wertes
der letzteren von 2,3 Milli-Aequiv/cm5 Harz würde
bei voller Ausnützbarkeit dieser Restkapazität im¬
mer noch eine für den Alkaloid-Austausch genügen¬de Austausch-Kapazität von ca<> 0,8 Milli-Aequiv/cm3 (= 0,26 g Chinin/cm3 Harz) verbleiben«,
b) Dowex 50: Dowex 50 ist ein aromatisches Kohlen¬
wasserstoff-Polymer des von D'Alelio (46) im ILS.
Patent 2 366 007 beschriebenen Typs, mit kornge¬bundenen Sulfosäure - Gruppen als einzige aktive
Gruppen. Das Kohlenwasserstoff - Gerüst verleiht
dem Austauschharz eine sehr gute chemische Bestän-
*) Die Austauschharze wurden in freundlicher Weise
von der Firma Hydro-Chemie A.G«, Zürich, zur Ver¬
fügung gestellt.
- 23 -
digkeit gegen starke Säuren und Laugen (Alkalibe-
ständigkeit), sowie gegen Oxydations- und Reduk¬
tionsmittel und zwar auch bei höherer Temperatur(47, 48)o Ueber die Abhängigkeit der Austausch-
Leistung vom Ionen-Durchmesser der auszutauschen¬
den Ionen können der einschlägigen Fachliteratur
keine Angaben entnommen werden.
c) Amberlite IHC-50; Die Ionenaustausch - Fähigkeitdes schwach sauren Kationen - Austauschers Amber¬
lite IRC-50 basiert auf einem Gehalt an Karboxyl-
gruppon als einzige aktive Gruppono Amberlite
IRC-50 hat eine sehr hohe Austauschleistung, die
jedoch nur in alkalischen pH-Bereich voll wirksam
ist. Es weist ferner eine gute chemische Bestän¬
digkeit auch im alkalischen pH - Bereich und bei
Temperaturen bis zu 100 °C auf (45)c Als schwach
saures Karboxylsäure-Harz ist seine Salzspaltungs-Kapazität im Gegensatz zu den Sulfosäure - Harzen
jedoch geringo Die Säuro-Base-Charakteristik der
Karboxylgruppo erfordert eine Anpassung des Aus¬
tauschors an die Zustandsform dos zu adsorbieren¬
den Kations. Liegt das Kation in der Salzform vor,
so ist auch der Austauscher in der Salzfonn zu
vorwenden, liegt das Kation dagegen als Base vor,
so ist die Säureform des Austauschors anzuwenden0
Für schwache Basen (pKß 10) wird die Adsorptionin jedem Falle vornachlässigbar klein (25). Ueber
die Abhängigkeit der Austauschkapazität vom Ionen-
Durchmesser orientiert Figo 1. Daraus folgt, dass
Amberlite IRC-50 für den Austausoh grosser Katio¬
nen besser geeignet ist als Amberlite IR-120. Bei-
15 X Ionendurchmesser (Chinin-Ion) resultiert bei¬
spielsweise noch eine Rest-Kapazität von ca0 50 %der totalen Kapazität, entsprechend ca0 2,7 Mil-
li— AequiVo/cm3 Wasserstoff - Amberlite IRC-50
(= 0,88 g Chinin/cm3) (5).
d) Duolite C-10: Duolite C-10 wird in einem Prospektdor Hersteller-Firma als Spezialharz für den Aus¬
tausch grossor Kationen deklariert. Weitere De-
- 24—
tailangaben über Austausoh-Leistung,Natur der ak¬
tiven Gruppen etc« standen bei Versuchsbeginn lei¬
Die Austauscher wurdon im Anlieferungszustandim Mörser zerkleinert und auf die dem Pharmakopöe-Sieb V entsprechende Fraktion von 0,17-0,22 mm Korn-
grösse ausgesiebte Zur Entfernung der feineren Antei¬
le wurde das zerkleinerte Harz durch mehrmaliges De¬
kantieren mit destilliertem Wasser gewaschen, dann
- 25 -
mit 10 /Siger Salzsäure vollständig in die SHurefora
übergeführt, mit destillierten ïïasser säurefrei ge¬
spült und auf einer Glasnutsche bei Zimmertemperaturin Luftstrom getrocknet. Der Feuchtigkeitsgehalt der
lufttrockenen Harae betrug 35 - 40 $£.
Zur Bestimmung dor totalen Austausch-Kapazität(Anzahl Aoquivalente an austauschbaren Kationen pro
g bozw. pro eia^ Austausoher) wurde je 1 g Harz in ei¬
ne Glass topfenflascho von 200 cnß Inhalt genau einge¬
wogen, mit 100 cm3 0,1 n-Natronlauge versetzt und
während 24 Stunden neohanisoh geschüttelt,, Anschlies¬
send wurde in einen aliquoten Teil der überstehenden
Lösung der Laugenliberschuss mit 0,1 n-Salzsäure ge¬
gen Methylorange titrierte Die Proben der Sulfosäure-
Harzo wurden dann alkalifrei gewaschen, bei 110 °C
getrocknet und gewogen« Da die Alkalisalze von Kar-
boxylsäure-Austausehern in neutralem Medium durch hy¬
drolytische Spaltung teilweise in die freie Austau-
schersüurc und Alkalihydroxyd zerlegt werden, wurde,um ein einheitliches Produkt zu erhalten, die Probe
des Amberlite IRC-50 vor den Trocknen mit Salzsaure
wieder in dio SHurefom übergeführt» Die Ergebnisseder Kapazitätsbostinraungen sind in der Tab. 1 aufge¬führt. -(Die Kapnzitäts-Angaben für Anberlite IR-120,Dowex 50 und Duolite C-10 beziehen sich auf das Na-
triunhnrz, diejenige für Anberlite IRC-50 auf die
Wasserstoff-Pom),
b) Charakterisierung der Kationenaustausoher durch
Titrations-Kurven.
Kationen-Austauscher in der Wasserstoff - Form
sind hochmolekulare Polysüuron, die in praktisch al¬
len Lösungsmitteln unlöslich sind0 Als sauer reagie¬rende Substituenten der Harzstruktur enthalten die
nommen» Eine solche Titrationskurve gibt einerseits
Aufschluss über die Natur der im Harz vorhandenen und
für den Ionenaustausch wirksamen Gruppen, anderseits
gestattet sie Aussagen zu machen über die Kapazität
des Austausc-hers und Über die Abhängigkeit derselben
vom pH-fferto Schliesslich bekommt man auch noch An¬
haltspunkte über die Geschwindigkeit, mit der sich
bei jedem Titrationspunkt, d„ ho beim entsprechenden
pH-Wert das Gleichgewicht einstellt,,
Experimente1les:
Vier, 1 g wasserfreiem Harz (Natrium-Harz bei Amber-
lite IR-120, Dowex 50 und Duolite C-10, Wasserstoff-
Harz bei Amberlite IRC-50) entsprechende Proben von
fein pulverisiertem Wasserstoff-Harz wurden genau
eingewogen und in 100 om3 Wasser bezw0 0,01 n-,
0,1 n-, 1 n-Kaliumchlorid-Lösung auf geschleimt 0 Die¬
se Proben wurden unter kräftigem Rühren mit einem
Magnet rührwerk mit 0,1 n-Natronlauge po ten ti ometriech
titriert» Zur Gewichtskontrolle wurden die titrierten
Proben, wie bei der unter a) beschriebenen Kapazi¬
täts-Bestimmung gewaschen, getrocknet und gewogen«
Beurteilung der Titratlons-Kurven (Figo 2):
Amberlite IR-120. Dowex 50: Beide Harze verhielten
ich bei der Titration analog, sodass sie zusammen
besprochen werden können» Im sauren Gebiet ging der
Austausoh sehr rasch vor sioho Zur Erreichung des
- 27
13-
70-
-
Hfl^
OJOIH-Ktt ',
Amberlite IR-120"
ln-KI _^s
-, ?v. .
Milliäquivalente Alkali/g Harz
Fig« 2; Titrationskurren der für die Test-Tersuohe
mit Chinin-Hydrochlorid ausgewählten Katio¬
nen-Austauscher.
- 28 -
Gleichgewichtszustandes wurden, nbgesehon von den
Punkten in unmittelbarer Nähe dos pH-Sprunges, nur
wenige Hinuten benötigt,, Selbst dicht vor dem pH-
Sprung war der Oleiohgowichts-pn-Wert nach längstenseinor Stunde erreicht» Nach dorn pH-Sprung blieb der
pH-Wert nach joder Lauge-Zugabe praktisch sofort kon¬
stant, d.hoos wurde kein Alkali mehr verbraucht» Der
pH-Wort stieg demzufolge auoh sofort so weit an, wie
es den über die Austausch-Kapazität hinaus zugegebe¬nen Hydroxyi-Ionon entsprach, ohne dass nachträglichein Absinken des pH-Wertes beobachtet werden konnte»
Dio durch Titration erhaltenen Kurven fielen dement¬
sprechend im alkalischen Boreich mit der berechneten
Kurve praktisch zusaraaen« Aus den Titrationskurven
für Amberlito IR-120 und Dowex 50 kann geschlossenwerden,dass beide Harze nonofunktionell sind und nur
S03H-Gruppen als austausehfähige Gruppen enthaltene
Dementsprechend ist ihre Kapazität weitgehend unab¬
hängig vou pll-Worto Die Titration ergab Kapazitätenvon 4:,45 Milli-Aequiv. / g Natrima-Harx (wasserfrei)bein Amberlite IR-120 und 4,55 Milli-AequiVo / g Na¬
trium-Harz (wasserfrei) beim Dowex 50. Beide Harze
wiesen soiuit praktisch die gleiche Austauschleistungauf«
Amborlite inc-50; Bein Amberlite inc-50 verlief die
Titration wesentlich anders. Während bei Titrations¬
beginn zur Einstellung des Gleichgewichtes nur weni¬
ge Minuten notwendig waren, wurde mit zunehmendem
Lauge-Verbrauch ininer mehr Zeit zur Erreichung eines
konstanten pH-Wertes benötigt. Erst nach einem Lauge-Einsatz entsprechend ea„ 10 Killi-Aequivo verbrauch¬
te das Harz kein Alkali mehr. Der pH-Wort stieg dann
sofort auf den berechneten Wert an, ohne dass nach¬
träglich ein Absinken beobachtet worden konnte. Aus
den Titrationskurvon kann geschlossen werden, dass
Amberlite IRC-50 ein monofunktionolles Karboxylsäure-Harz darstellte Die Titration ergab eine totale Aus¬
tausch - Kapazität von 10,2 Milli-Aequiv»/g Wasser¬
stoff-Harz (wasserfrei). Aus dem Verlauf der Titra¬
tionskurven ist ersichtlich, dass die Austausohlei-
- 29 -
stung von Amberlite IRC-50 pH-abhängig ist und daes
der oben erwähnte Wert nur bei einem pH-Wert der zu
behandelnden Lösung von über II erreicht werden kann»
Duolite C-10; Dieses Harz verhielt sieh im sauren Be¬
reich vor dem pH-Sprung gleich wie die beiden Poly-Btyrol-Harze Amberlite IB-120 und Dowex 50; der Aus¬
tausch ging rasch vor sich und benötigte nur wenigeMinuten» Die Geschwindigkeit des Austausches nahm mit
abnehmender Beladung an Wasserstoff - Ionen dauernd
etwas ab, benötigte jedoch noch unmittelbar vor dem
pH-Sprung zur Einstellung des Gleichgewichtes eben¬
falls nur längstens eine Stunde« üeberhalb pH 7 ver¬
hielt sich das Duolite-Harz ganz anders,indem es wet-
ter Alkali verbrauchte» Ware dies nicht der Fall ge¬
wesen, so wären die pH-Werte nach jedem Lauge-Zusatzsofort bis zur berechneten Kurve angestiegene Tat¬
sächlich erreichten die pH-Werte jedoch nie diese
Kurve und sanken zudem immer wieder ab«, Die Einstel¬
lung der Gleichgewichts-pH-Werte benötigte nach je¬der Lauge-Zugabe mehrere Stunden. Duolite C-10 ent¬
hält also zwei funktionelle Gruppen verschiedener
Art« Dementsprechend ist die Kapazität im sauren Ge¬
biet (pH <7), in dem sich nur die SOsH-Gruppen am
Austausch beteiligen können,eine kleinere als in al¬
kalischer Lösung, da dort auch noch andere, offenbar
phenolische Hydroxyl - Gruppen wirksam sind« Aus den
Titrationskurven kann eine SO3H - Kapazität von 2,72Milli-Aequivo/ g Natrium-Harz (wasserfrei) ermittelt
werden0 Bei pH oa, 11 lässt sich eine totale Kapazi¬tät von 5,12 Hilli-AequlVo / g Natrium-Harz (wasser¬frei) bereohneno Weitgehend pH-unabhängig ist jedochnur die Kapazität im sauren Gebiet (pH -=7)o
Bo Versuche mit Chinin-Hydroohlorid.
lo_Zweck_dcr_Yersuche1
Wie bereits einleitend erwähnt wurde, bilden die
Alkaloide in wässeriger Lösung für den Ionenaustausch
- 30 -
Tabo 1: Eigenschaften der für die Testversuohe mit
Als Harze der Polystyrol-Kondensationgute chemische Beständigkeit, auch in
alkalischen pH-Bereich und bei Tempe¬raturen bis zu 100 °C. Gute Salzspal-tungskapazi tät„
Sehr hohe Austausohleistung, jedochnur im alkalischen pH-Bereich vollwirksam» Gute chemische Beständigkeitauch im alkalischen pH-Bereich (bispH 14) und bei Temperaturen bis 100°C.
Geringe Salzspaltungskapazität« (DieKapazitätsangaben sind auf die Dichte
der Säuroform bezogen» Beim Uebergangin die Natrium-, bezir0 Amraoniumfonatritt Quellung bis zum doppelten Vo¬
lumen ein<>)
Spezialharz für den Austausch grosser
Kationeno
(5, 26)
(27, 28)
(19, 26)
**) unter Wasser eingefüllt, Volumen des gequollenenHarzes,
- 32 -
geeignete Kationen, die jedoch infolge ihrer Grösse
an den Aufbau des Austauschers gewisse Anforderungenstellen«» Ionenaustausch tritt in erheblichem Hasse
nämlich nur dann ein,wenn die Maschenweite des Netz¬
werkes grösser ist als der Ionen-Durohmesser des AV
kaloid-Kations«
Als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungenstellte sich deshalb vorerst die Aufgabe, die vier
ausgewählten und vorstehend charakterisierten Katio¬
nen-Austausehharze auf ihr Verhalten gegen Chinin-
Hydrochlorid näher zu prüfen und zwar in Bezug auf
*) verschiedene Aktivierungsformen der Kationen-Aus-
tausoher (-H+, -Na+, -HH^-4"),b) verschiedene Reaktionsbereiche (wässerige, salz¬
saure und alkoholische Lösungen),
c) Möglichkeiten der Ablösung des adsorbierten Chi¬
nins von den Ionen-Austauschern«.
Auf Grund der Ergebnisse dieser Testversuche mit
Chinin-Hydroohlorid sollte dann einerseits unter den
ne endgültige Wahl getroffen werden und* anderseits
die fUr die späteren Versuche einzuhaltenden Ar¬
beitsbedingungen weitgehend festgelegt werden«
a) Versuchsapparatur:
Als Adsorptions-Kolonnen für die Test-Versuche
mit Chinin-Hydrochlorid wurden mehrere gleiohdimen-sionierte Glasrohre von 0,8 cm lichter Veite und
30 om totaler Höhe verwendet (Fig» 3)« Als unterer
Absohluss wurde eine Glasfrittennutsohe (PorositätGl) von 1,4 cm innerem Durohmesser mit einem Gum¬
mischlauch als Dichtung über das Glasrohr gestülpt»Zur Regulierung der Durohfluss-Gesohwindigkeit war
an das AusflusBrohr der Nutsehe ein Glashahn ange¬
schmolzen, dessen Ausflussrohr zu einer Spitze aus-
- 33 -
\
TT
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S* Se•° 3~
S
1r
;-EiniauftnehtarInhalt 50 cm3
f.-Austauschharz
10 cm3
Glassinterplatte Gl
Fig« 5: Adsorptions-Apparatur.
- 34 -
gezogen ware Auf das obere Ende der Perkolationsröh-
re war ein Einlauf triohter von 50 cm3 Inhalt aufge¬setzte Die Besohiokung der Kolonnen mit der TestlöV
sung erfolgte durch einen Tropftrichtere Der Flüssig-
keitsspiegcl mirde in den Kolonnen immer mindestens
2 cm über der Austauscherschicht gehaltene
Vor den Einfüllen in die Adsorptions-Apparatu¬ren mirden die Austauschharze zur Quellung während
12 Stunden in destilliertes ïïasser eingolegt„ Amber-
lite IR-120, Dowex 50 und Duolite C-10 wurden in der
Natrium-Form in einer Menge von 10 cm3, entsprechendca0 20 cm Schütthöhe eingefüllte Da das Amberlite
IRC-50 beim Uoborgang von der handolsnässigen Wasser¬
stoff-Form in die Salzform bis zu 100 % quellen kann,wurden von diesem Austausehor nur 5 cm3 angewendeteNach dem Einfüllen der Harze wurden die Kolonnen zur
Entfernung der feinsten Hnrzanteile mit destillier¬
tem Wasser rückgespült und dann mit 5 jSiger Salzsäu¬
re vollständig regenerierte
Vor Beginn der Tost-Versuche mit Chinin-IIydro-ohlorid wurde dio totale Austausch-Kapazität der Ko¬
lonnen bostimtato Zu diesem Zwecke wurde durch die
Kolonnen mit den Sulfosäure-Harzen (Amborlite IR-120,Dowex 50, Duolite C-10) oino 0,0416 n-Lösung von Am-
moniumohlorid bis zur vollständigen Ersohöpfung der
Austausch-Kapazität durchfliosson gelasseno Da Amber¬
lite IRC-50 nur ein sehr geringes Salzspaltungs-Ver-mögen besitzt und seino Kapazität nur im alkalischen
Bereich voll wirksam ist, wurde zur Bestimmung der
Austausch-Kapazität an Stelle der Ammoniumohlorid-lö-
sung eine Ammoniak-Lösung gleicher Konzentration ver¬
wendete Die Filtrate der einzelnen Kolonnen wurden
in Mengen von 25 oder 50 cm3 gesammelt und darin der
Ammoniakgehalt bestimmte Aus der Differenz der auf -
gegossenen und durchgebrochenen Ammonium!onemuenge
ergab sich die totale Austausch-Kapazität jeder Säu-
leQ Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zu¬
sammengestellt«
- 55
b) Test-Lösungen!
Sämtliche Test-Substanzen wurden in einer Kon¬
zentration von 0,0416 Mol/Liter angewendet, entspre¬chend der Konzentration einer 1,5 ;Sigen Chinin-Hydro-ehlorid-Lösung,, Die gewählte Konzentration von 1,5 %entspricht der Alkaloid-Konzentration der bei der Al¬
kaloid - Bestimmung von Extractum Ginchonae Pharm0
Helvo V naoh der Methode der Pharra0 Ilelv» V verwen¬
deten Ausgangslösungo Chinin wurde als Test-Alk&loid
gewählt, weil es zusammen mit Chinidin von allen in
der Chinarinde enthaltenen Alkaloiden das grössteIon bildet»
Die Bestimmung der totalen Austausch-Kapazitätder einzelnen Kolonnen wurde mit Ammoniumchlorid,bezw0 Ammoniumhydroxyd durchgeführt,da einerseits das
Ammonium nach den nachstehend beschriebenen Methoden,im Gegensatz zu Natrium und Kalium, sehr genau und
schnell bestimmt werden kann und da anderseits be¬
reits bei Versuchsbeginn vorgesehen war, die Chinin-
Adsorption und Elution im Ammoniumzyklus vorzunehmeno
Trotzdem Chinin im Gegensatz zum Ammonium effektiv
eine zweiwertige Base darstellt, wurden die Aramonium-ehlorid- bezVo Ammoniumliydroxyd-Testlösungen eben¬
falls in 0,0416 molarer Konzentration angewendet, da
anzunehmen war, dass sich das Chinin beim Ionenaus¬
tausch infolge der geringen Dissoziation der zweiten
Stufe wie oin einwertiges Kation verhalten würde»
c) Bestlnmungs-Hethodcn:
Bestimmung des Ammoniums»
Ammonium-ilengen kloiner als 0,15 mg KII^. /50 cm
wurden koloriraotrisch bestimmt, während für grössereAmraonium~Konzentrationen die Destillations - Kothode
angewendet wurdeo
Kolorimotrisohe Bestimmung des Ammoniums (49):
Reagenzien: Nessler Reagens (55 g HgJo + 25 gKJ gelöst od 1000 cms in 15 #igorK0H)o
- 56 -
Arbeitsgang: 50 our der zu untersuchenden Probe
wurden mit 1 cm3 Kessler Reagens
vorsetzt und gemischt» Die entstan¬
dene gelbbraune Färbung wird nach
60 Minuten mit Filter 465 bei 20 mm
Schiohtdicke im "Lumetron" gemessen.
Bestimmung des Ammoniums durch Destillation (50):
Reagenzien: Natronlauge 40 #ig (N-frei),Tashiro-Indikator (0,1 g Propylrot
ziellen Destillations - Apparaturpassenden Schliffkolben von 50 od„
100 om5 Inhalt eingemessen» Der
Kolben wird an die Destillations-
Apparatur angeschlossen und die
Probe mit 5 om5 40 /Sigor Natronlau¬
ge versetzt» Nun wird das frei wer¬
dende Ammoniak während 4 Minuten
mit Wasserdampf ausgetrieben und
nach Abkühlen in einer Torlage mit
10 cm3 destilliertem, kohlensäure¬
freiem Wasser, vorsetzt mit 3 Trop¬fen Tashiro-Indikator aufgefangen»Das Ammoniak in der Vorlage wird
mit n/14 oder, n/140 Kaliumbisulfat-
Lösung titrierto Umschlag des In¬
dikators im Neutralpunkt (pH-Wertca0 7) von grün nach rot0
Berechnung: 1 om3 n/14 Kaliumbisulfat - Lösung
entspricht 1 mg Stickstoff oder
lp285 mg NB4+o
- 57 -
Bestimmung des Chinins;
Die Bestimmung des Chinins wurde zuerst aus¬
schliesslich nach der Methode der Pharm» Helv» Y (So253) durchgeführte. Da diese Methode einerseits bei
geringen Chiningehalten (<5 mg/25 cm5) keine genauen
Resultate gibt und anderseits für die Durchführungvon Serien-Bestimmungen zu zeitraubend ist,wurde für
die Bestimmung der Austausch-Isothermen eine nephe-lometrisohe Methode ausgearbeitet, welohe die Bestim¬
mung des Chinins mit Hilfe des lichtelektrischen Ko-
lorimeters "Lumetron" gestattete«Die Bestimmungs-Me¬thode basiert auf der Trübung, bezw« Fallung, die in
einer Chinin - Lösung nach Zusatz von Mayers Reagensentstehto Mit Hilfe einer Verdünnungsroihe wurde zu¬
erst die Empfindlichkeit der Reaktion ermittelt« Da¬
bei wurde festgestellt, dass bei einer Konzentration
von 0,05 mg Chinin - Hydroohlorid pro 10 cm3 Lösungnoch eine deutlich wahrnehmbare Trübung entsteht« Bei
Konzentrationen über 0,5 mg Chinin-flydroohlorid pro
10 cm3 Lösung beginnt die Trübung nach 15-20 Minuten
zu flocken« Zudem übersteigen die bei diesen Konzen¬
trationen entstehenden Trübungen den Hessbereich des
Photometers« Der Messbereich dieser nephelometrischenMethode beträgt also 0,05-0,5 mg Chinin-Hydroohloridpro 10 -cm3 Lösung« Konzentriortere' Lösungen müssen
entsprechend verdünnt werden. Leider bleiben die auf
Zusatz von Mayers Reagens entstehenden Trübungenzeitlich nicht konstant« Die im "Lumetron" gemessenen
Trübungswerte nahmen dauernd ab0 fis war somit nicht
möglich, die Trübungsmessung auf '.einer Eiohkurve zu
basieren« Diese Schwierigkeit wurde umgangen, indem
mit jeder zu messenden Probeserie eine Chinin-Stan¬
dardreihe angesetzt wurde« Mit jeder Probe unbekann¬
ten Gehaltes wurden dann zwei benachbarte Standard -
proben bekannten Chiningehaltes gemessen und aus die¬
sen Werten der Gehalt der zu bestimmenden Probe be¬
rechnet« Auf Grund der Yersuohsergebnisse ergab sich
folgende
- 38 -
Vorschrift für die nephelometrische Bestimmung des
schriebenen Adsorptions-Apparatur (Figo 3) durehge-führto Als Test-Substanz diente bei allen Versuchen
Chinin-Üydrochlorid in wässeriger 0,0416 molarer 15-
sungo Die Austauscher wurden in der handelsüblichen
Körnung verwendet» Die Versuchsbedingungen, sowie
die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 2 zusam¬
mengestellt und in der Figo 4 graphieoh dargestellte
Beurteilung der Versuehsergebniase;
Amberlite IR-120: Gemäss den Angaben von Knnin (5)sollte die verfügbare Austausch-Kapazität von Amber-lito IR-120 bei einem Io'nen-Durohtiosser des einzu -
tauschenden Kations von 15 1 noch ca035 % der tota¬len Kapazität betragen0Der Versuch ergab jedoch nur
eine solche von 13,4 %. Zudom war die Adsorptionschon bei Versuchsbeginn unvollständige Die Chinin-
Konzentration im Filtrat betrug 80 - 90 % der Aus-
gangs-Konzentrationo
Dowex 50: Mit Dowex 50 wurde im Wasserstoff-Zykluseine vollständige Adsorption erreicht, jedoch nur
Tersuohsergebnisse sind in der graphischen Darstel¬
lung in Figo 5 aufgezeichnete
Beurteilung der Versuchsergebnisse:
Hit Ausnahme der Siebfraktion III/IV wurden für
Ammonium bei allen Zerkleinerungsgraden praktisch die
gleichen Durohbruohs-Kapazitäten und Austausch-Iso¬
thermen erhalten., Die den Sieben III/IV entsprechen¬de Harzkörnung wies eine unwesentlich geringere Durch¬
bruchs-Kapasi tat auf und ergab eine etwas wenigersteil verlaufende Austausch-Isothome0
Mit Chinin wurden wesentlich andere Befunde er¬
haltene Bei der den Sieben III/IV entsprechenden Kör¬
nung von 0,47-1,50 mm brach das Chinin sofort durch,wobei die Chinin-Konzentration in der aus der Kolon¬
ne abfliessenden Lösung rasch einen Wert von ca0 10%der aufgegossenen 0,0416 m-Lösung erreiohtee Dieser
Wert blieb einige Zeit konstante Die vollständige Er¬
schöpfung der Austausch-Kapazität des Harzes erfolg¬te erst in einem zweiten Sprunge Hit abnehmender
Korngrösse des Austauschharzes wurden zunehmend hö¬
here Werte für die Durchbruchs-Kapazität erhalten 0
Der zweistufige Anstieg der Austausch - Isotherme
zeichnete sich auch bei den nächst kleineren Sieb¬
fraktionen von 0,32 - 0,47 mm (Sieb IV/IVa) und 0,22- 0,32 mm (Sieb IVa/V) noch deutlich ab, iät Ausnahme
der der feinsten Körnung (-= Sieb VII) entsprechendenIsotherme, welche wesentlich steiler anstieg, wiesen
alle Austausch-Isothermen ungefähr die gleiche Nei -
gung aufo
Auf Grund des Verlaufes der Austausch-Isother¬
men wären die beiden feinsten Körnungen von««0,15 mm
( < Sieb VII) und 0,15 - 0,17 mm (Sieb VlAll) als
zwockmässigste Zerkleinerungsgrade zu bezeichnen .
Leider wiesen diese beiden Kolonnen einen zu grossenDurohfluss. - Widerstand auf, sodass dsmit nur unter
Verwendung von Vakuum gearbeitet werden konnte, was
als sehr nachteilig zu beurteilen ist0 Beider nächst
gröberen Fraktion von 0,17-0,22 mm (Sieb V/VI) konn-
- 47 -
te dagegen die Durohfluss-Gesohwindigkeit von 1 era5/10 onr* Harz & Min« im freien Gefalle erreioht werden,sodass trotz dem etwas ungünstigeren Vorlauf der Aus-
tausoh - Isotherme und der um oa0 20 % niedrigerenDurchbruchs - Kapazität im folgenden mit diesem Zer¬
kleinerungsgrad gearbeitet wurde0
5, Bestimmung der ogtimalen_Kontaktzeit_zwischen_Chi_-^
Die Wirkung der Durohfluss-Geschwindigkeit hängtwesentlich von der Konstitution der Austausoher, von
deren Partikelgrosse und von der Grosse der einzutau¬
schenden Kationen ab0 Für Austauscher mit sehr locke¬
rer Struktur ist die Durohfluss - Geschwindigkeit im
allgemeinen, d.ho beim Austausch von kleinen Kationen
von geringerem Einfluss als bei stark vernetzten Har¬
zen« Beim Austausch grosser Kationen kann die Durch-
fluss-Geschwindigkeit jedoch zu einem dominierenden
Faktor werden» Für kleine Kolonnen kann im allgemei¬nen mit Betriebs-Geschwindigkeiten von 0,1-0,5 cur* /cm5 Harz & Mino eine optimale Durchbruohs-Kapazitäterreioht werden» während beim Austausch grosser Ka¬
tionen oft mit etwas längerer Kontaktzeit gerechnetwerden muss«,
Eine weitere Versuchsreihe war deshalb der Er¬
mittlung der optimalen Kontaktzeit zwischen der auf
die Säule gegossenen 0,0116 m-CMnin-Hydroehlorid-lJo-sung und dem in der Versuchs - Apparatur vorhandenen
Harzvolumen von 10 cm5 gewidmet<> Diese Untersuchungenerstreckten sioh auf die beiden Harze AmborliteIRC-SO und Duolite C-10 in der Anraoniumformo FUr die
Prüfung wurden die beiden Harze in der den Sieben
V/VI (Pharm» Helv0 V) entsprechenden Fraktionen von
0,17-0,22 mm verwendete Die Bestimmung erfolgte durch
Aufnahme der Austausch-Isothermen für 0,0416 m-Chi-
nin-Hydroöhlorid-LöBung bei steigenden Durohf luss-Ge-
8ohwindigkeiten0 Die Berechnung der Kontaktzeit er¬
folgte nach der Gleichung von Leiok (53), unter der
- 48
Tabo S : Abhängigkeit der Austausoh - Adsorption von
Chinin aus 0,0416 m-Chinin-Hydroohlorid-Lb-
sung an Amberlite IBC-5O-NH4+ und Duolite
C-IO-HH^1" von der Kontaktzeito
Amberlite MC-50
DurehlliSB- Kontakt
Duolite C-10menge.emvlO em°
Harz & Hin
zeit«
Min,
Vollständige Ad¬
sorption des Chi¬
nins aus 0,0416m-
Chinin-Hydroch lo-
rid-Lößungo Aus-
tausohleistung
praktisch unabhän¬
gig von der Dureh-
fluss-Gesohwindig-keit
0
0,25 -
0,5
1.0 -
2,0
3,0
4,0
5,0
- 00
13,5
6,65
- 5,3
~
1,65
~ 1,1
- 0,85
- 0,65
Vollständige Ad¬
sorption des Chi¬
nins aus 0,0146 m-
Chinin-Hydroohlo-ridvLösungo Aus¬
tausoh - Leistung
praktisch unabhän¬
gig von der Dureh-
f lusft-Geschwindig-keito
Vollständige Ad¬
sorption des Chi-
ninSo Beträchtli¬
che Verminderungder Austauschlei-
stung mit abneh¬
mender Kontakt-
seito
Vollständige Ad¬
sorption des Chi¬
nins« Beträchtli¬
che Verminderungder Austauschlei¬
stung mit abneh¬
mender Kontakt-
zeito
Adsorption des
Chinins aus
0,0416 m-Chinin-
Hydroohlorid-Lö-sung nicht mehr
vollständige
Adsorption des
Chinins aus
00 0416 m-Chinin-
Hydroohlorid-Lö-sung nioht mehr
vollständig«
- 49 -
10
Q_Co
0.8
a6-
AmberiiteIRC-50-NH;
W.
crn/Min. 8,10 en?Harz y^*^*0'5Z0 15 /^02S
3 4 5 6 7
Mitlimol Chinin JKJ cm3Harzn
Fig. 6: Austausch-Isothernen von Amberlite IRC-5O-NH4.und Duolite C-IO-NH4+ für Chinin ans wässe¬
riger 0,0416 m-Chinin-Hydroohlorid - Lösungbei verschiedenen Durohf luss-Geschwindigkeiten.
50 -
Annahme, dass das freie Tolumen in der Harzsäule ein
Drittel des totalen Sohüttvolumens darstellt:
1/3 Volumen der Austauschmasse (om5)« Kontaktzeit
Durchflussmenge (cm3/Min0) (Hin«)
Die Versuohsergebnisse sind in der Tabelle 3 zu¬
sammengestellt und in der graphischen Darstellung in
Fig« 6 aufgezeichnet» "Auf Grund der Versuohsergebnis¬se wurde in den folgenden Untersuchungen immer mit
einer Durohfluss-Geschwindigkeit von 1 omS/Uin0 ge¬
arbeitet«
6^ A^stausoh_2_Ad8orgtion_Yon_Çhinin_aus^
ï5522EiS£2_95i2i2-5zaE225i2riËr-S21!nS252.
Da in der Praxis die Alkaloide in den seltensten
Fällen in Form neutraler wässeriger Lösungen vorlie¬
gen, sondern meistens in Säure (Perkolate) oder Wein¬
geist (Extrakt-Lösungen) gelöst sind,war im Hinblick
auf die vorgesehene Anwendung der Ionen-Austauscher
zur Bestimmung und Gewinnung von Alkaloiden eine wei¬
tere Versuchsreihe dem Verhalten der beiden Kationen-
Austauscher Amberlite IRC-50 und Duolite C-10 gegen
saure Chinin-Hydrochlorid-Lösungen gewidmet0 Die Ver¬
suchsanordnung war dieselbe wie bei den ersten orien¬
tierenden VersuohenoAls Testlösung wurde wieder eine
0,0416 B-Chinin-Hydrochlorid-Lösung mit Zusatz stei¬
gender Mengen freier-Salzsäure verwendet. Die Ver¬
suohsergebnisse sind in den Figo 7 & 8 aufgezeichnet.
Beurteilung der Versuohsergebnisse:
Amberlite IRC-50; Das schwach saure Kationen - Aus-
tausohharz Amberlite IRC-50 adsorbierto in der Ammo¬
nium-Form auch aus sauren Chinin-Hydrochlorid-Lösun¬
gen das Chinin vollständig, jedoch nur so lange, als
die Ammonium-Ionen im Harz zur vollständigen Neutra¬
lisation der freien Säure ausreichten., Wie aus der
tionen mit nahezu der stöchiometrischen Säuremenge
quantitativ eluiert werden können» Da das Amberlite
IRC-50 das Chinin aus der Lösung seines Salzes je¬doch nur in der Ammonium-Fora vollständig adsorbiert,wird bei der Säureregeneration gleichzeitig noch das
im Harz vorhandene Überschüssige Ammonium miteluiert,was zusätzlich Säure verbrauohto Zur Klärung dieser
Fragen wurden mit Chinin beladene Austauschersäulen
mit 10#iger Salzsäure bei einer Durchf luss-Gesohwin-
digkeit der Säure von 0,5 cm3 / 10 omS Harz & Min<>,
entsprechend einer Kontaktzeit der Säure mit demHarz
von 7„Hin« regeneriert« Es wurden dabei die in der
Fig« 10 dargestellten Resultate erhalten« Die Versu¬
che ergaben, dass bei allen Harzen, besonders aber
bei den Sulfosäure-Harzen, ein beträchtlicher Säure¬
übersohuss angewendet werden muss, um das Alkaloid
quantitativ zurückzugewinnen«
- 57 -
b) Alkalische Regeneration;
Die alkalische Regeneration wurde, wie von Lasslo
und Webster (37),mit alkoholischer 10 #iger Ammoniak¬
lösung durchgeführt«, Die Ergebnisse sind in der Figo11 auf geführt.Bei den beiden Harzen Amberlite IRC-50
und Duolite C-10 IKsst sich das Chinin sowohl mit
wässerig-alkoholischer, wie auch mit rein alkoholi¬
scher Ammoniaklösung sehr schnell quantitativ gewin-neno Bein Dowex 50 sind für eine quantitative Elu¬
tion etwas grössere Anmoniakmengen notwendig.
Die Ergebnisse der mit reinen Chinin-Hydrochlo-rid-Lösungen durchgeführten Versuohe können wie folgtzusamaengefasst werden:
a) Die Polystyrolharze Amberlite IB-120 und Dowex 50
sind für die Austausch - Adsorption von Kationen
von der Grössenordnung des Chinins nicht geeignet»
b) Die ungenügende Austausch-Aktivität des Karboxyl-säuro-Austauschers Amberlite IHC-50 in sauren und
alkoholischen Chinin-IIydrochlorid - Lösungen engtden Anwendungsbereich des Harzes erheblich ein»
e) Das Sulfosäure-Harz Duolite C-10 tauscht das Chi¬
nin sowohl aus sehr stark sauren,wie auch aus al¬
koholischen Chinin-Hydrochlorid-Lösungen quanti¬tativ oino Das Harz stellt auf Grund dor vorlie¬
genden Untersuchungen für Alkaloide ein sehr ge¬
eignetes Ionenaustausch-Harz dar, weshalb im fol¬
genden nur noch mit diosem Austau3chor gearbeitetwurdee
d) Die Rückgewinnung des an den Harzen adsorbierten
Chinins erfolgt am zweokmässigsten mit einer 10J&-igen Lösung von Ammoniak in Aethanolo
Salzsäure.
#iger
10
ait
Chinin
von
Blution
10:
Fig.
OD
Ol
40
400
IR-120
aAmber(lte
Harz
vol
IHCl
%ige
10
Vol.
30
20
10
Harz
cm
70/
HCl
cm310%
ige
Ol
IRC-50
Aaberlite
•IRC-50
Aaberlite
-•
C-10
Duolite
OC-10
Ute
Duo
5
Alkohol:
ige»
50
Dowex
X
%-
95
in
gelöst
Aamoniak
b)
Alkohol:
gjgea
60
in
gelöst
Aaaoniak
a)
Aamoniak-Lösung.
£iger
10
alkoholischer
ait
Chinin
rem
Blution
11:
Fig.
40
400
Harz
/Vol
.Ammoniak
X>ig
er10
alkoholischer
Vol.
30
20
10
Harz
ont
/10
Ammoniak
%iger
10
alkoholischer
ctrr
JOO
200
100.
- 60 -
Go Die Bestimmung des Gesamtalkaloid-Gehaltos von
Drogen duroh Kationen-Austausch»
Nachdem durch Test - Versuche mit Chinin-Hydro-ohlorid bowiesen werden konnte, dass mit speziel¬len Harzadsorbentien der Ionenaustausch von Alkaloi-
don möglich ist, sollte versucht werden, die Ionen¬
austausch-Methode für die Bestimmung des Gesamtalka-
loid - Gehaltes von Drogen zu verwenden0 Als Anwen¬
dungsbeispiele wurde die Bestimmung des Gesamtalka-
loid-Gohaltes von Extraktum Cinchonae Pharm» HelVe V
und Cortex Cinchonae Pharm» Helv0 V untersuchte
Io Vergleichende üobersicht über die wichtigsten Me¬
thoden zur Bestimmung des Gesamtalkaloid-Gehaltes
von Extractum Cinchonae und Cortex Cinehonae0
Das Ziel praktisch jeder Alkaloid-Bestimmungs-methode ist es, sämtliche in einer Droge enthaltenen
Alkaloide möglichst rein derart zu isolieren, dass
eine titrimetrische oder ähnliche Bestimmung möglichist.
a) Bestimmungs - Methoden verschiedener, gegenwärtiggültiger Arzneibücher.
Bei sämtlichen Phanaakopöe-Vorsehriften werden
zuerst die in der Chinadrogo enthaltenen Alkaloide
durch sauren oder alkalischen Aufschluss freigesetzt,durch Zugabe eines Alkalis als Basen gefällt und dam
mit einem organischen Lösungsmittel,und zwar vorwie¬
gend mit einoin Aether-Chlorofora-Gemisoh, vereinzelt
auch mit Chloroform allein, extrahiert0Dann wird der
organische AuszugPmoistens durch Zugabo von Tragant,geklärt» Zur Bestimmung der Alkaloide wird hierauf
- 61 -
ein aliquoter Toil dos für dio Extraktion verwende¬
ten organischen Lösungsmittels abgemessen, das Lö¬
sungsmittel verdampft und das Alkaloid in Rückstand
titriert oder gewogen. Als wesentlicher Nachteil al¬
ler dieser Destinmungs-Methoden ist das Abmessen ei¬
nes aliquoten Teiles des organisohen, leicht flüch¬
tigen Lösungsmittels zu nennen, da bei dioser Mani¬
pulation durch Vordanpfungsverluste die Bestimmungleicht beeinträchtigt werden kann»
b) Ionenaustauseh-Methodene
Bostinnungs-Methoden auf der Basis des Ionenaus-
tauschcs können sowohl nit Kationen-Austausohorn wie
auch mit Anionon-Austauschern aufgebaut werden„ Zur
Bestimmung von Alkaloidon wurde das Ionenaustausch-
Verfahren bis anhin jedoch nur vereinzelt angewendeteAlkaloid-Bostimmungs-Methoden auf der Basis des Ka¬
tionen-Austausches wurden von Oberst (55).Lasslo und
Webster (37) und Hendez (38) beschrieben (vorglo Li-
teratur-Uebersicht S. 10)o Als wesentliche Merkmale
dieser Bostinnungs-Methodcn ist einerseits hervorzu-
heben,dass die zu analysierende Alkaloid-Lösung vor¬
gängig der Austausch-Adsorption durch Extraktion der
Alkaloido nit einen organischen Lösungsnittel weit¬
gehend vorgeroinigt wird. Der Ionenaustausch ist im
wesentlichen nur noch die Methode zur Isolierung und
nur in untorgoordnetem Masse zur Reinigung der Alka-
loidbascn0 Genoinsan ist dieson Methoden anderseits
die Vorwendung eines Alkalis zur Eluiorung der adsor¬
S. ll)oFür eine Reihe von reinen Alkaloidsalzen wur¬
den nit Anberlito IR-4B in Test-Vorsuchen befriedi¬
gende Resultate erhaltene Voraussetzung für eine
quantitative Spaltung ist das Vorhandensein genügendstark basischer Austauschgruppen in Harz.Bei der Ge-
haltsbcstimraung von Arzneidrogonpräparaten darf das
- 62 -
Anionen-Austauschharz anderseits jedoch keine Neu¬
tralsalze spalten« Aus diesem Grunde sind die von
D'Ans und Hitarb<,(42) vorgeschlagenen ßtarkbasisehen
Anionen-Austausoher mit quartären Anraoniuragruppenun¬
geeignet, da sie nicht nur die Alkaloidbason in Frei¬
heit setzen, sondern auch Neutralsalze in die ent¬
sprechenden Basen spalten, sodass die Bestimmungnicht den Gesamtalkaloid - Gehalt der Probe ergibt,sondern deren Gesamtionongohalto Bei einigen stärker
die vorstehend beschriebene Apparatur (Figo 3) ver¬
wendet; als Austauschharz ausschliesslich Duolite
C-10 in der den Sieben V/VI (Phaniio Helvo V) entspre¬chenden KorngrÖsse von 0,17 - 0,22 mm.
- 64: -
b) Erste orientiorende Versuche mit Extraotun Cincho-
nae bei verschiedenen Aktiviorungsfornien des Har¬
zes Duolite C-lOo
Ala Ausgangspunkt für weitore Untersuchungen wr-de zuerst die nutzbare Kapazität dor 10 cn^ Duolite-
Harz enthaltenden Kolonno für die im Trockenextrakt
enthaltenen China - Alkalnido bestimmt« Das Extrakt-
Prllparat wurde in einer noch der Vorschrift ûer
Phnsyio HolVo V hergestellten Lösung verwendet, d„ho
1,00 g Extraotun Cinohonae golöst in 16 g eines Ge¬
nisches von 22,5 To Weingeist und 70 T» Wasser« Das
Austauschharz Duolite C-10 wurde in der Ammoniun-Jbin
an gowendeto
Als nutzbare Kapazität der in der Versuchskolon-ne enthaltenen 10 cm3 Duolite - Harz wurde sowohl ira
AranoniuEJ- wie in Wasserstoff-Zyklus oa0 3,65 Milli-
Aoquiv. Alkaloid emittolt, entsprechend ca. 75 gEx-trakt-Lösung oder ca. 5,6 g TrookonextraktoGegonüborder nutzbaren Kapazität für Chinin - Hydroohlorid in
46^igor woingeistiger Lösung beträgt die Kapazitäts-Vominderung nur ca. 6,5 %» Die aus der Austausch-
Kolonne abfliessonde Lösung war bedeutend wonigerstark gefärbt als die aufgegossene ExtraktlösungoDie direkt an dio Adsorption anschliessende Eluio-
gab ein kräftig dunkelrot gefärbtes, dickflüssigesEluato Aus diesen Befunden nuss geschlossen werden,dass das Duolite C-10 aus der Extrakt-Lösung sowohl
in der Ammonium- wie auch in der Wasserstoff - Form
nicht nur die Alkaloide, sondern auch einen Teil der
ira Extrakt enthaltenen gefärbten Stoffe adsorbierte
Ferner mirde festgestellt, dass durch das Austausch¬
harz, insbesondere wenn dasselbe in der Wasserstoff-
kaloide aus dem China - Trockenextrakt weder mit der
Ammonium- noch mit der Wasserstoff-Form des Kationen-
- 65 -
Auatausohors Duolite C-10 durch oinfaoho Austausch-
Adsorption in einem Arbeitsgang isoliert werden kön¬
nen o
o) Versuche zur Isolierung der China - Alkaloide rait
Duolite C-10 nach Vorreinigung des Trookonextrak-
tes.
In einer weiteren Versuchsreihe wurde der Ein-
fluss einer Vorreinigung des Extraktes auf die nach¬
folgende Austausch-Adsorption untersucht» In Anleh¬
nung an die Arbeiten von Lasslo und Webster(37) wur¬
de versuoht, die im Extrakt enthaltenen Bogleitsub¬stanzen, welche die Isolierung der China - Alkaloide
an Ionenaustauschharz störond beeinflussen, mit
Schwefelsäure oder Salzsäure weitgehend auszufällen.
Es wurden parallel die drei nachstehend be¬
schriebenen Versuohsvnrianten für oino Vorreinigungdes China-Trookenoxtraktes untersucht:
A) 1,00 g Extrakt wurden gemäss der Vorschrift der
Pharmakopoe in einer Hisohung von 2 g Weingeistund 5 g Wasser gelöst, mit 2, 5, 10 und 20 cm31 n-Sohwefelsäure versetzt und zur Verdampfungdes Alkohols während 30 Minuten in ein siedendes
Wasserbad gestellt. Nach dein Abkühlen wurden die
Proben filtriert und auf die Austausch - Kolonne
mit dem Duolite C-10-H+ gegossen.
B) Gleiche Ausführung wie A); anstelle von Schwefel¬
säure wurden gleiche Mengen von 1 n-SalzsSure an¬
gewendet«
C) Gleiche Ausführung wie b); die Proben wurden je¬doch auf den Wasserbad zur Trockne verdampft,dannin der Hitze mit 20 cn^ Wasser aufgenommen, abge¬kühlt und filtriert.
Bei allen Proben der drei Versuchsreihen ent¬
stand als Folge der Säurebehandlung ein gut abfil-
trierbarer, schwarzer flockigor Niederschlage Das
Filtrat war bei allen Proben nur noch schwach gelb¬braun gefärbt, wobei bei den Serien A) und B) die
- 66 -
Färbung mit zunehmender Säuremenge etwas weniger in¬
tensiv war, während bei den Proben der Serie C) eine
Abhängigkeit der Farbintensität von der zugesetzten
Säuremenge nicht erkennbar war» Bei allen untersuch¬
ten Proben war die Adsorption der Alkaloide ata Harz
vollständige Die abfliessende Lösung war durchwegsklar und farblos«.
Anschliessend an die Adsorption wurden die Harz-
Kolonnen mit 50 om3 Wasser nachgespült und dann das
adsorbierte Alkaloid mit weingeistigem 10 tigern Am¬
moniak eluiert. Die Eluate aller Proben waren rela¬
tiv stark rotbraun gefärbt und ergaben einen braun¬
den. Trotzdem war der in das Eluat übergehende An¬
teil derselben noch zu gross, sodass eine Titration
der Alkaloide gegen Methylrot gemäss der Pharmakopöe-Vorschrift, infolge der Eigenfärbung der Titrations-
Lösung, nicht durchführbar war. Auf Grund der Ver¬
suchsergebnisse erschien es zudem unmöglich, durch
weitere Variation der Arbeitsbedingungen wesentlich
bessere Ergebnisse zu erzielen, sodass dieses Pro¬
blem nicht mehr weiter verfolgt wurde.
d) Versuche zur selektiven Adsorption der China-Al-
kaloide an Duolite C-10.
Die vorstehend beschriebenen Versuche ergaben,dass der Kationen-Austausoher Duolite C-10 unabhän¬
gig von der Aktivierungs-Form (Wasserstoff- oder Am¬
monium-Form) sowohl aus der gemäss der PharmakopÖe-Vorschrift bereiteten weingeistig-wässerigen Lösungwie auch aus vorgereinigten Schwefel- und salzsauren
Lösungen des China-Trockenextraktes nicht selektiv
nur die Alkaloide austauscht, sondern gleichzeitig
- 67 -
in relativ beträchtlicher Menge auch im Extrakt ent¬
haltene gefärbte Substanzen adsorbiert,, Diese worden
bei der Elution mit weingeistiger Ammoniak - Lösunggleichzeitig mit den Alkaloiden wieder abgelöst und
erzeugen intensiv rotbraun gefärbte Eluate, die fur
eine anschliessende titrimetrisohe Bestimmung der Al-
kaloide ungeeignet sind»
Es wurdo deshalb versucht, durch Erhöhung der
der angewendeten Aktivierungsform des Austauschers
entsprechenden Ionen - Konzentration (Wasserstoff-bezw« Ammoniumionön - Konzentration) die Adsorptionder störenden Begleitstoffe zurückzudrängen und auf
diese Weise die Austausch - Adsorption der Alkaloide
selektiver zu gestalten.»
Bei den Versuchen zur Torreinigung der Extrakt-
Lösung konnte keine Abhängigkeit der Färbung der
Eluate von der Säure-Konzentration erkannt «erden.
Es erschien deshalb von vornherein aussichtslos, im
Wasserstoff - Zyklus durch Erhöhung der Wasserstoff¬
ionen-Konzentration den Alkaloid-Austausch selekti¬
ver gestalten zu können4Die Tersuohe wurden aus die¬
sem Grunde auf den Ammonium-Zyklus beschränkte
Fünf gemäss der Vorschrift der Pharmakopoe her¬
gestellte Lösungen von 1 g Extractum Cinohonae wur¬
den mit 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 und 3,0'g Ammoniumohloridversetzt und auf die Austauseher-Säule mit dem Duo-
lite C-10 in der Ammonium - Form gegossen« Bei allen
fünf Proben war die aus der Kolonne abfliossende Lö¬
sung weniger intensiv gefärbt als die Ausgangslösung»wobei allerdings der Farbdurchbruoh mit steigendemAmmoniumchlorid-Gehalt der Lösungen zunahm0 Die mit
waren intensiv dunkelrot gefärbt und ergaben braun¬schwarze Destillations - Rückstände, welche für eine
titrimetrisohe Bestimmung der Alkaloide unbrauchbar
waren» Zudem wurden bei den Lösungen mit einem Ammo¬
niumchlorid - Gehalt grösser als 1 g die Alkaloidedurch das Harz nicht mehr vollständig aufgenommen«
- 68 -
Durch Erhöhung der Fremdionon-Konzontration war
es also ebenfalls nicht möglich, die Austausch-Akti¬
vität des Kationsn-Austauschers Duolite C-10 selek¬
tiv auf die im Extraetura Cinohonae enthaltenen Alka-
loide zu beschränken.
o) Versuche zur Isolierung der China-Alkaloido durch
"selektive Eluierung"»
Nachdem alle Vorsuche zur Isolierung der China-
Alkaloide durch "selektive Adsorption" an Duolite
C-10 fohlgeschlagen hatten,'wurde in weiteren Unter-
ouohungen das Prinzip der "selektiven Eluierung" un¬
tersuchte Dieses bereits von Applezweig und Ronzone
(17) angewendete Arbeitsprinzip besteht darin, doss
die am Austauscher mit don Alkaloiden primär ausge¬
tauschten gefärbten Begleitstoffe mit der wässerigen
Lösung eines Alkalis, in welchen die Alkaloide unlös¬
lich sind, separat eluiert werden«
In einer Reihe von Versuchen wurde folgendesVorgehen geprüft„Zur Austausch-Adsorption der China-
Alkaloide wurde das Extractum Cinohonae in einer, ge¬
mäss der Vorschrift der Pharmakopoe bereiteten wein¬
geistig - wässerigen Lösung durch die Säule mit dem
Duolite C-10 in der Ammoniumform passiert« Dann wur¬
de zur Ablösung der mitadsorbierten Begleitstoffeeine erste Eluierung mit wässeriger Ammoniak-Lösungdurchgeführt» Anschliessend wurden die Alkaloide mit
woingoistiger Ammoniak-Lösung eluiert.
Die Ablösung der mit den Alkaloiden adsorbier¬
ton gefärbten Stoffe liess sieh mit einer 10 #igonAmmoniak - Lösung rasch und quantitativ durchführen«
Bei einem Harzvolumen von 10 cm3 Duolite C-10 - Mg*waren bei den durchgeführten Versuchen für eine quan¬
titative Blution in Abhängigkeit der angewendetenExtraktmengen die in der Tab. 5 aufgeführten Volumi¬
na an wässeriger 10 #iger Ammoniak-Lösung notwendig«
Die Kontaktzeit wurde bei allen Versuchen kon¬
stant auf 30 Min» gehalten» Die Trennung der am Aus¬
tauscher adsorbierten Harz- und Farbkörper von den
- 69 -
Tab» 5: Abhängigkeit des für die quantitative Durch¬
führung der Blution I notwendigen Volumens
wässeriger 10 î&Lgor Amnoftiak-Lösung von dor
angewendeten Honge an Extractum Cinchonae
Pharm» Holv» Vo
Eingewogene MengeExtractum Cinchonae
g
Zur quantitativen Elution
dor gefärbten Substanzen
notwendiges Volumen wässe¬
riger 10 #iger Ammoniak-
Lösung
cm3
0,5
1,0
1,3
1,5
2,0
5,0
75
100
125
135
150
250
gleichzeitig eingetauschten Alkaloiden golang bei al¬
len Versuchen praktisch quantitativ und zwar ohne
dass das an Harz adsorbierte Alkaloid raitexirahiert
wurde. Die alkalische Extraktion bewirkt jedoch,dass die Ionenbindung zwischen den adsorbierton Al¬
kaloiden und den sauren Gruppen des Austauschers
ebonfalls toilweiso oder ganz gelöst und die Alka-
loide als wasserunlösliche Basen auf dein Harz nieder¬
geschlagen wurden»
Für die anschliessende Extraktion der Alkaloide
wurde wie bei den Testversuchen mit Chinin - Hydro-chlorid eine weingeistigo 10 îSige Ammoniak - Lösung
verwendet,, Bei allen Versuchen wurden farblose oder
nur leicht gelbbraun gefärbte Eluate erhalten, aus
welchen woisse bis braun gefärbte Trockenrückstände
- 70 *
gewonnen werden konntcn.Dio Titration dor darin ent¬
haltenen Alkaloide nach der Pharmakopoe - Vorschrift
liess sich ohne Schwierigkeiten durchführen.
Bei den Versuchen zeichneten sich zwei Unzuläng¬lichkeiten ab, welche die Anwendung dieses Arbeits¬
prinzips zur Bestimmung den Alkaloid - Gehaltes von
Lösung zu verwenden. In oiner ersten Versuchsreihe
wurde das nachstehend beschriebene Arbeitsprinzip
geprüft:
1,25 g Chinarinde wurden in einem Messkolben von
25 bezw. 100 cm3 Inhalt mit einer Mischung von
2 cm3 Ameisensäure und 15 cm3 destillierten Was¬
ser während 50 Min* in ein siedendes ffasserbad
gestellt.Naoh dem Erkalten wurde mit destillier¬
tem Wasser bis zur Marke aufgefüllt, gut durchge¬mischt und die Rinde sedimontieren gelassen* Zur
Durchführung der Bestimmung wurden von der über¬
stehenden klaren Lösung 20, bezw.75 cm3 abpipet¬tiert und durch die Harzkolonne filtriert. Als
Adsorptions-Apparatur wurde wieder die vorstehend
beschriebene Perkolations - Kolonne (Figo 3) mit
dem Kationen-Austausoher.Duolite C-10 in der Am¬
monium-Form verwendet» Die Extraktion des adsor¬
bierten Alkaloides wurde gleich durchgeführt wie
beim China-Trockenextrakt«
Die Tab.8a enthält die Resultate vergleichender
Bestimmungen nach der Pharmakopoe- und nach der oben
beschriebenen Ionenaustausch-Methode»
Alle nach dieser Methode durchgeführten Versu¬
che ergaben zu tiefe Resultate. Vermutlich geht das
Alkaloid beim Aufschluss infolge einer Adsorptions¬
wirkung der Rinde nicht vollständig in die wässerigePhase über, sodass der abpipettierte aliquote Teil
nicht eine aliquote Menge Alkaloid enthält.
Es wurde deshalb versucht, die gesamte, beim
Aufschluss mit Ameisensäure resultierende wässerig¬saure Alkaloidformiat-Lösung zur Bestimmung anzuwen¬
den. Diese Versuche ergaben mit der Pharmakopöe-Me-thode gut übereinstimmende Resultate (Tab, 8b).
77
Tab. 8a: Bestimmung des Qesamtalkaloid-Gehaltes von
Cortex Cinohonae Pharm. Helv. Y0
Aufsohluss der Rinde mit Ameisensäure, Sedimontieren
der Rinde in einem Standard-Volumen, Adsorption der
Alkaloide aus einen aliquotem Teil der Überstehenden
oneisonsauren Alkaloidformiat-Lösung.
a) nach der Methode der Pharmakopoe;
Einwaage: Ergebnis:
1,2498 g Rinde A 9,18 % Alkaloid
1,2501 g 9,09 %
b) nach der Ionenaustausch-Methode:
Volumen nach Aufsohluss: 25 cm3
Einmass für Bestimmung: 20 en3
Einwaage: Ergebnis:
1,2441 g Rinde A 7,49 % Alkaloid
1,2867 g 7,73 %
Volumen nach Aufsohluss: 100 cm5Einmass für Bestinnung: 75 cm3
Einwaage: Ergebnis:
1,2580 g Rinde A 8,23 % Alkaloid
1,2015 g 8,71 %
- 78 -
Tab. 8b: Bestimmung des Gesamtalkaloid-Gehaltea von
Cortex Cinchonae Pharm. Ilelv. Y.
Aufsehluss der Rinde mit Ameisensäure, Abfiltrieron
der Hinde, Adsorption der Alkaloide aus der gesagtenresultierenden ameisonsauren Alkaloidfomiat-Lösung.
Rinde C Rinde D
a) nach der Methode der Pharmakopoe:
Ergebnis:Einwaage: Ergebnis: Einwaage:
1,2140 g
1,2410 g
1,2824 g
1,2494 g
2.64 %
2.66 %
2.65 %
2.67 %
1,2489 g
1,2622 g
1,0377 g
1,0357 g
10,27 %
10,15 %
10,12 %
10,09 %
b) naoh der Ionenaustausch-Methode:
Ergebnis:Einwaage: Ergebnis: Einwaage:
1,0118 g
1,0007 g
1,0458 g
2.65 %
2,68 %
2.66 %
0,5016 g
0,4038 g
0,5011 g
0,4996 g
10,28 %
10,10 %10,17 %10,21 %
b) Isolierung der Alkaloide aus der Rinde durch Kon-
taktaue tausch ait Duolite C-I0-H+«
Eine weitere Versuchsreihe galt der Abklärungder Möglichkeit einer Gewinnung von Alkaloiden aus
Chinarinde durch Kontaktnustausch zwischen letzterer
und Duolite C-10 in der Wasserstoff-Form. Es wurden
parallel die drei nachstehend beschriebenen Versuchs¬
varianten untersucht:
A) p;5 - 1,0 g pulverisierte Chinarinde (<Sieb VI)und 1,0 g Duolite C-10 - H+ (Sieb V/VI) wurden in
einem Erlenraeyerkolben von 100 ca3 Inhalt mit
Glasstopfen mit 15 cm3 destilliertem Wasser zur
Erreichung eines innigen Kontaktes zwischen Aus¬
tauschharz und Rinde einige Stunden mechanisch
- 79 -
geschüttelt.
B) Gleiche Ausführung wie A)}anstelle von destillier¬
ten Wasser wurde eine Mischung von 0,5 cm3 Amei¬
sensäure und 15 cm3 destilliertem Wasser verwen¬
det.
C) 0,5 - 1,0 g Chinarinde wurden in einem Erlenmeyer-kolben von 100 cm3 Inhalt mit Glasstopfen mit ei¬
ner Mischung von 0,5 cm3 Ameisensäure und 15 cmSdestilliertem Wasser während 30 Min* in ein sie¬
dendes ïïasserbad gestellt und nach dem Erkalten
mit 1,0 g Duolite C-10 - H+ einige Stunden mecha¬
nisch goschüttelt.
Nach beendigtem Schütteln wurde die Uauptmongeder Chinarinde durch dreimaliges Dekantieren mit 50
om3 destilliertem Wasser vom Ionenaustauscher abge¬trennte Diese Trennung lässt sich mit einiger Uebungsehr leicht ohne Verluste an Austauschharz durchfüh¬
ren.Das Harz wurde anschliessend in die Adsorptions-Apparatur (Fig. 5) eingesohwemmt, in welcher 2 cm3
regeneriertes Wasserstoff- oder Amnonium-DuoliteC-10
vorgelegt waron.Die Aufarbeitung der Kolonne und die
Extraktion und Bestimmung des adsorbierten Alkaloi-
des wurde, wie für China-Trockenextrakt beschrieben,durchgeführt.
Die mit vier verschiedenen Rinden in Abhängig¬keit der Kontaktzeit durchgeführten Bestimmungen sind
in der Tabelle 9 zusammengestellt und in der Fig. 12
Variante B: Zu der Chinarinde im Kolben gibtman 1,0 g Duolite C-10 - H+ (SiebV/VI), 15 om3 destilliertes Wasser
und 0,5 cm3 konzentrierte Ameisen¬
säure» Der gut verschlossene Kolben
wird 5-7 Stunden mechanisch ge¬
schüttelt.
Variante C: Die Chinarinde im Kolben wird mit
einer Mischung von 0,5 cm3 Ameisen¬
säure und 15 cm3 destilliertem Was¬
ser während SO Minuten in ein sie¬
dendes Wasserbad gestellt und nach
- 85 -
dem Erkalten mit 1,0 g Duolite
C-10 - H+ 4-5 Stunden mechanisch
geschüttelt.
c) Nach beendigtem Schütteln wird die Hauptnengeder Chinarinde durch dreimaliges Dekantieren mit
50 cm3 destilliertem Wasser vom Duolite C-10 ab¬
getrennt«
d) Anschliessend wird der Attstauseher in die Ad¬
sorptions - Kolonne (Fig. 3) eingesohwerant, in
welcher 5 en3 regeneriertes Wasserstoff- oder
Araraonium-Duolite C-10 vorgelegt sind.
e) Die Aufarbeitung der Kolonne und die Extraktion
und Bestimmung des adsorbierten Alkaloides wird
in gleicher Weise durchgeführt, wie in der Ar¬
beitsvorschrift für die Bestimmung von Extrak¬
tum Cinohonae Pharm. Helv. V auf Seite 7* unter
d) - i) beschrieben.
Do Die Gewinnung von Totaquina durch Kationen-
Austausch.
I. Vergleichende Uebersicht über die wichtigsten Me¬
thoden zur Gewinnung von Totacpiina.
Das ors Le handelsmässige China-Gesanttalkaloid-
Präparat war unter dem Namen Quinetum bekannt,worun¬ter man ein Präparat verstand, das sämtliche Alfcn-
loidbosen der Rinde von Cinchona succirubra enthielt;
Als man in Indien, zur Erhöhung der Chinin-Produk¬
tion, dazu überging, die Cinchona succirubra durch
andere chininreichere Cinchona - Arten zu ersetzen,
- 86 -
wurde Quinetum allmählich durch ein anderes, Cincho¬
na febrifuge genanntes, Präparat verdrängt, Cinohona
febrifuge bestand aus den Rest-Alkaloidbasen, welche
nach der Gewinnung des Hauptanteiles des Chinins üb¬
rigblieben (54)o Dieses in der Zusammensetzung stark
variierende Präparat wurde als billiges Anti-Malaria-
Mittel vor allem von den bedürftigen Bevölkerungs¬kreisen verwendet (55), Die Malaria - Kommission der
Gesundhcits - Organisation des Völkerbundes hat dann
in der Folge das China-Alkaloidbasen-Präparat Quine¬tum neu definiert als eine Mischung gleicher Teile
von Chinin, Cinohonin und Cinchonidin (56), Oleich-
zeitig hat sie als neues Präparat das Totaquina ein¬
geführt, das wie das ursprüngliche Quinetum eine Mi¬
schung sämtlicher China-Alkaloidbasen darstellt (57).In der Tab. 10 sind die in verschiedenen Pharmako¬
poen aufgeführten Definitionen für Totaquina zusam¬
mengestellt,,
Totaquina ist in zwei Typen bekannt, die sich
vor allem durch die Darstellung unterscheiden (58,59)„ Typ I wird durch Extraktion der Rinde von Cin¬
chona succirubra oder Cinchona robusta gewonnen,wäh¬rend der Typ II ein durch Beimischung einer genügen¬den Menge Chinin aufgewertetes Cinchona febrifugedarstellt.
Eine Arbeitsvorsohrift zur Darstellung von To¬
taquina ist nur in der Pharmacopée belge IV (l.Suppl.S» 181) aufgeführt. Nach dieser wird die Rinde von
Cinchona suceirubra R oder P zuerst während 24 Stun¬
den mit Kalkhydrat und Natronlaugo in der Kälte auf¬
geschlossen, worauf die Alkaloido in der Wärme mit
Benzin extrahiert werden. Die Benzin-Lösung wird an¬
schliessend mit SohwefÖlsäure ausgezogen und die
schwefelsaure Alkaloid-Lösung mit Aktivkohle in der
Wärme gereinigt. Dann werden die Alkaloidbasen mit
Natronlauge ausgefällt.
Als erste begannon Kaohod (13) und Applezweig
(14, 15) mit Versuchen,, organische Ionenaustauscher
in den Gewinnungsprozess von Alkaloiden einzusohal-
- 87
ten. Applezweig (lé) formulierte die verschiedenen
Möglichkeiten zur Anwendung dos Ionenaustausoh-Ver-
fahrens bei der Gewinnung von Cinohona-Alkaloidenund
bestätigte diese nachträglich, wie in der Litoratur-
Uebersieht ausgeführt,durch eigene Versuche mit Hil¬
fe des Kohle-Austauschers Zeo-Karb (14, 17)»
II» Versuche.
Die mit Extractum Cinchonae und Cortex Cinoho-
nae systematisch durchgeführten Versuche ergaben,dass bei Verwendung von Duolite C-10 als starkem
Sulfosäure - Austauscher die China-Alkaloide aus den
genannten Drogen durch Kationen-Austausch quantita¬tiv isoliert und von den die titrinetrisehe Bestim¬
mung störenden Begleitstoffen weitgehend abgetrenntwerden können. Auf Grund dieser Versuchsergebnissewar es naheliegend, das gleiche Arbeitsprinzip auch
für die Gewinnung von Alkaloiden aus Drogen und de¬
ren Aufarbeitung zu Arzneidrogen-Präparaten und Zu¬
bereitungen mit isolierten Wirkstoffgruppen anzuwen¬
den.
In wirtschaftlicher und arbeitstechnischer Hin¬
sicht ist das Prinzip der kontinuierlichen Adsorp¬tion der extrahierten Alkaloide aus dem im Kroislauf
verwendeten Menstruum mit Hilfe eines Ionenaustau¬
schers am günstigsten zu beurteilen.Durch den Kreis-
laufprozess wird der Menstruumverbrauoh unabhängigvom Alkaloidgehalt der Drogen,sodass einerseits auch
alkaloidanne Drogen wirtschaftlich genutzt werden
können.Anderseits lässt sich die Extraktion auch bei
schlechter Bxtrahierbarkeit einer Droge, wie dies
beispielsweise bei Cortex Cinohonae der Fall ist
(60), ohne erhöhten Menstruumverbrauoh quantitativ
- 88 -
Tabo 10: üebersieht über die Definitionen und Quali-
gestalten. Durch systematische Untersuchungen wurde
deshalb die Eignung des Kationen - Austouschers Duo-
lite G-10 für den Alkaloid - Austausch bei dor Ein¬
schaltung desselben in den Menstruum - Kreislauf ge¬
prüft. Im Hinblick auf dos Endssiel,die Gewinnung von
Arzneidrogen-Prîiparaten und Zubereitungen mit iso¬
lierton iïirkstpffgruppen der Drogen, wurden ferner
systematische Untersuchungen über die Eluierung der
nin Austauscher adsorbierten Alkaloide durchgeführt.
Als Hauptalkaloid der Chinarinde gilt Chinin,währenddem als wichtigste Nebenalkaloide Chinidin,Cinohonin und Cinchonidin zu nennen sind0 Als weite¬
re Alkaloide von untergeordneter Bedeutung enthält
die Chinarinde noch Ilydrochinin, Hydroohinidin, Hy-drooinohonin, Hydrooinchoniäin und Cinohonamin (61).In der Droge sind die Alkaloide gebunden als Salzo
der Chinasäure und der ChinagerbsKure enthalten (62).
FUr die Versuche wurden zwei verschiedene Rin¬
den von Cinchona suocirubra mit folgenden Alkaloid-
gehalten verwendet:
Rinde 1: 11,75 % Gosomt-Alkaloide
Rinde 2: 4,21 % Gesamt-Alkaloide
(bestimmt nach der Methode
der Pharm. Helv. V)
An weiteren Kennzahlen der Rinde 1 wurden bestimmt:
Mit der der Pharm,, Helv. Y konformen Binde 1 wurden
sämtliche systematischen Untersuchungen durchgeführt*während die alkaloidarme Rinde 2 nur in einem ab¬
schliessenden Versuch grösseren Masstabes verwendet
wurde.
a) Versuohsapparatur:
Dio für alle Perkolations - Versuche verwendete
Versuchsapparatur ist in der Fig. 15 skizziert. Für
die Extraktion der Rinde wurde ein konischer Perko¬
lator amerikanischer Form mit folgenden Abmessungenverwendet:
Oberer Durchmesser des Konus
Unterer Durohmesser des Konus
Mittlerer Durchmesser des Konus
Höho des Konus
Inhalt des Konus
Zu jedem Porkolations-Yersuoh wurden 100 g Droge an¬
gewendet. Die Vorbereitung der Droge und die Füllungdes Perkolators wurde gemäss der Vorschrift der
Pharm. Helv. V durchgeführt. Die Sohütthöhe der Rin¬
de im Perkolator betrug bei den einzelnen Versuchen
27-29 cm, entsprechend einem Sohüttvolumen der Rinde
von 370 - 400 emS. Vor dem Perkolations-Beginn wurde
der Porkolator mit dem Menstruum über Naoht stehen
gelassen.
Dem Perkolator waren die Adsorptions-Kolonnenmit dem Duolite C-10 nachgesohaltet. Im Gegensatz zu
den vorhergehenden Versuchen über die Bestimmung der
Cinohona-Alkaloide wurde der Austauschor in der han¬
delsüblichen Körnung (Tab. 11) vorwendet. Um einen
Uoborblick über den Adsorptions-Vorgang zu erhalten,wurden.die angewendeten 110 cm3 Austauschmasse auf
(dreiiin;Serie geschaltote Kolonnen mit folgenden Ab-
;messungon verteilt:
5,5 on
3,5 om
4,5 cm
40,0 om
655 cms
- 92 -
r%
Fig» 15: Porkolations-Adsorptions-Apparatur.
93 -
1. & 2.
Kolonne
Lichte Weite cm 1,3Totale Höhe cm 35,0Schütthöhe des
Austauschers cm 19,0Volumen des
Austauschers om3 25
3» Kolonne
2,035,0
19,0
60
Tabo 11: Siebanalyse von Duolite C-lO-Na*(Handelsfora)o
Sieb-
fraïtion
(PhJIoV)
Körnung
(Hasohenwoite)
lom
Anteil
%
>III
III/IV
IV/IVa
IVa/V
VAI<VI
>1,501,50-0,470,47-0,320,32-0,220,22-0,18<0,18
0
77,9813,88
7,220,780,14
Das Austauschharz in den Kolonnen war auf einer
1,5 cn hohen Stützschicht von Glaswolle gelagert»Vor Versuchsbeginn wurde der Austauscher mit 10 %-
iger Schwefelsäure vollständig in die Wasserstoff-
Fora übergeführt und mit destilliertem Wasser säure¬
frei gewaschen«, Dann wurde das destillierte Wasser
in den Adsorptions-Kolonnen durch das für die Perf¬
lation verwendete Menstruum verdrängte
Zur Füllung des ganzen Perkolations-Adsorptions-Systems waren oa. 500 cm3 Menstruum notwendig; dazu
kamen 100 era3 Ueberschuss,sodass bei jedem Perkola.
tions-Versuch ca. 600 cur* Menstruum im Kreislauf ver¬
wendet wurden* Die Durchfluss-Geschwindigkoit durch
94
das System betrug bei allen Versuchen ca. 1 cm3/Min,>,entsprechend einer Kontaktzeit des Menstruums mit
der Rinde im Perkolator von ca. 4 Stunden und mit
dem Austauscher in den drei Adsorptions-Kolonnen von
ca. 40 Mino (» 0,55 Vol. Menstroum/Vol«, Duolite C-10
und Stunde).
b) Mens trua.
Da einerseits verdiinnto wässerige Säurelösungendas billigste Extraktionsmittel darstellen und ander¬
seits in den Test-Versuehen Duolite C-10 mit neutra¬
len und schwach sauren wässerigen Chinin-Hydroohlo-rid-Lösungen die höchsten Austausch-Leistungen ergab,wurde vorgesehen, die Versuche nur mit verdünnten
wässerigen Säuren durchzuführen. Die pharmazeutischeLiteratur ist reich an Vorschlägen hinsichtlich der
zu verwendenden Säureart und Säure - Konzentration.
Applezweig und Ronzone (17) verwendeten als Extrak-
tionsraittel eine 0,1 n-Schwefelsnure. Um den An¬
schluss an diese Arbeit einerseits, an die Untersu¬
chungen von Fuchs (63) über den Einfluss von Säuren
auf die Perkolation anderseits und an die Perfla¬
tions - Methode der Pharm. Helv. V in dritter Linie
sicherzustellen,wurden für die eigenen Versuche fol¬
gende Menstrua vorgesehen:
a) 0,1 n-Schwefelsäure,b) 0,1 n-Salzsäure,o) 0,1 n-Ameisonsäure,d) 0,1 n-Milohsäure,e) Ameisensäure-Henstruum der Pharao Helv. V:
Aoidum formicicum (24-25 %) 4 T.
Spiritus (92,1 - 92,8 %) 46 T.
Aqua destillata 50 To
Wie Btichi (64) bei Spir. formicae und Peinstein (65)und Märki (66) beim Pharmakopoe - Menstruum gefundenhaben, bildet die Ameisensäure in Gegonwart von Ae-
thylalkohol teilweise Aethylformiat, wobei nach den
Untersuchungen der genannten Autoren bei Zimmertem¬
peratur nach ca. 12 Tagen der Gleichgewichtszustand
- 95 -
der Veresterung erreicht ist. Das Pharmakopöe-Men-struum wurde deshalb vor dem Gebrauch 15 Tage altern
gelassen.
e) Bestimmungs-Methoden:
Damit zur Bestimmung der Alkaloid - Gehalte der
Abflüsse des Perkolators und der Ionenaustauseh-Ko-
lonnen nicht zu viel Menstruum aus dem Kreislauf ver¬
wendet wurde, musste die Alkaloid-Bostimmung in ei¬
nem möglichst geringen Flüssigkeits-Volumen durchge¬führt werdenc Die bei den Test-Yerauchen mit Chinin-
tungsgemäss die höchste Alkaloid- Au3bouto erzielt.
Während die salzsauren, miIchsauren und anoiscnsnu-
ron (0,1 n und Pharm. Helv. V) Perkolate intonsiv
braun gefärbt und in den ersten Anteilen zudem etwas
trüb waren, war die aus den Perkolator abfliosoende
Schwofelsäuro immor klar und nur schwach gelb ge¬
färbt.
b) Austausch-Adsorption.
Die Ergebnisse der Austausch-Adsorption der ex¬
trahierten Alkaloide an Duolite C-10-H+ sind in der
Tab. 13 zusammengestellt und in den Fig. 16 und 17
graphisch dargestellt. ffio aus den Verlauf der Ad-
sorptions-Summenkurven in den Fig. 16 und 17 ersicht¬
lich ist, wurde bei der Austausch-Kolonne 1 mit dem
Sohwofelsäure-Menstruum mit 12,25 Milli-Aequiv. die
höchste Austausch-Leistung erzielt und zwar trotzdem,wie aus dem Verlauf der Extraktions- und Adsorptions-Kurvon in Fig. 14 geschlossen werden muss, die Aus-
tauseh-Knpazität dieser Harz-Kolonne noch nicht voll¬
ständig erschöpft war. An zweiter Stelle folgte dann
mit einer um ea<> 10$ geringeren Adsorptions-Loistungdie 0,1 n-Ameisonsäure, während die Milchsäure und
die Salzsäure stark abfielen. Entsprechend den Ver-
suohsorgebnissen mit Chinin - Hydrochlorid in stark
saurer und woingoistiger Lösung, wurde mit dem Men¬
struum dor PharBioIIelv.V erwartungsgemäss das schlech¬
teste Ergebnis erhalten. Die Adsorptions-Suiranenkur-ven der verschiedenen Menstrua für die Kolonne 2 und
die Kolonnen 1+2 zusammen vorliefen, die 0,1 n-.
- 101 -
JDjOifJàd gUJ3
à * 8 8 s a
% * ^—i—
c •o
HtHwiivnHm
o
60
•H
Tab. 13: Austauschleistung von Duolite C-10-il für
vollständig erschöpft war, können die entsprechendenSummenkurven in diesen Vergloioh nicht einbezogenwerden»
Zu erwähnen ist beim schwefelsauren Menstruum
zudem die hohe Durchbruchs - Kapazität« Während bei
der Salzsäure und der Ameisensäure Pham.Helv.V das
Alkaloid durch die Kolonne 1 sofort durchbrach und
bei der 0,1 n-Ameisensäure und der Milchsäure die
Durchbruch - Kapazität nur Werte von 10 % bezw, 20 %der maximalen Austausch-Kapazität erreichten, resul¬
tierte beim schwefelsauren Menstruum eine bemerkens¬
wert hohe Durchbruchs-Knpazität von über 70/S der to¬
talen Alkaloid - Adsorption, was auf einen relativ
steilen Anstieg der Austausch-Isotherme hinweist«
Dieser Wert wurde auch bei doppeltem Masse - Volumen
(Kolonnen 1+2) nur von der 0,1 n-Ameisensäure er¬
reicht.
Aus den Adsorptions-Summenkurven ist ferner er¬
sichtlich, dass bei allen Versuchen mit Ausnahme der
Schwefelsäure besonders bei der Kolonne 1 das am Aus¬
tauscher adsorbierte Alkaloid nach Erreichung der ma¬
ximalen Austausch - Kapazität teilweise wieder ver¬
drängt wurde.Ob diese Erscheinung eine Folge der Ab¬
nahme der Alkaloid-Konzentration und dornentspreohen-der Zunahme der Wasserstoffionen - Konzentration« in
den Perkolaten ist oder ob die gleichzeitig mit den
Alkaloiden extrahierten Begloitstoffe die Alkaloide
von ihren Positionen am Austauscher zu vordrängen
vermögen, lässt sich auf Grund der Versuchsergebnis¬se nicht entscheiden. Am eindrücklichsten ist'diese
Erscheinung bei Salzsäure,Milchsliure und Ameisensäu¬
re Pharm. Helv« V festste 11bar,während bei der 0,1 n-
AmeisensKure nur eine geringfügige und bei der Schwe¬
felsäure überhaupt keine Alkaloid - Abnahme eintrat.
Erwähnenswert sind in diesen Zusammenhang die Versu-
- 107 -
che von Fuchs (63) über die mit verschiedenen Men¬
strua erreichten Ausbeuten an Gesamtextraktivstoffen,wenn auch ein direkter Vergleich nicht radglich ist,da dort, in Gegensatz zu den vorliegenden Versuchen,mit anderen Säure-Konzentrationen und zudem mit ÏÏein-
goist-Zusatz gearbeitet wurde. Dio besten Ausbeuten
an Gesaratextraktivstoffen wurden mit Salzsaure er¬
reicht, ihr folgten die Milchsäure und die Ameisen¬
säure . Ferner ergaben die Versuche über den ßinfluss
der Weingeist-Konzentration, dass bei einor Zunahme
des Weingeist - Gehaltes der ïlenstrua von 0 bis 60 %auch die Ausbeute an Gesamtextraktivstoffen ansteigt.Vergleicht nan diese Befundo mit den Ergebnissen der
Ionenaustausch - Versuche, so ist ersichtlich, dass
diejenigen Extraktionssäuren, welche bei den Versu¬
chen von Fuchs (63) die höchsten Ausbeuten an Gesamt-
extraktivstoffen ergaben, in den Ionenaustausch-Ko¬
lonnen, insbesondere der Kolonne 1, den grössten Al-
kaloidverlust aufweises« Somit liegt die Vermutungnahe, dass es aus der Rinde zusanmen mit den Alka-
loiden extrahierte Begleitstoffe sind, welche durch
das Duolite C-10 primär adsorbiertes Alkaloid nach¬
träglich wieder von soinen Positionen an Austauscher
vordrängen können.
Um einen Ueberblick über die Veränderungen zu
erhalten, welche die Extraktions-Säuren im Laufe ei¬
nes Perkolations-Extraktions-Zyklus erleiden, wurden
von den wässerigen Menstrua vor und nach den Perf¬
lations - Versuch Titrationskurven aufgenommen (Fig»18), Aus den Titrationskurven ist ersichtlich, dass
während der Perkolation beträchtliche Mengen an
schwaohon Säuren, vermutlich vor allem Gerbsäure und
Chinagerbsäure, aus der Rinde herausgelöst werden und
bei der Adsorption der Alkaloide an Duolite C-10 im
Menstruum in Lösung bleiben. -
Zusammenfassend ergibt sich, dass in Bezug auf
den Adsorptions-Vorgang mit der 0,1 n-SohwefÖlsäure
die besten Ergebnisse erzielt wurden. Die 0,1 n-Anei-
sensäure zeigte ein etwas ungünstigeres Verhalten,
makopöe-Menstruum erwios sieh eindeutig als ungeeig¬net für den Perkolations-Extraktions-Kreisprozess*
o) Elution der adsorbierten Alkaloide vom Austauseher
Duolite C-10,
Nachdem bei der Bestimmung des Gesamtalkaloid-
Gehaltes von Extractura Ginehonae und Cortex Cincho-
nae die am Duolite C-10 adsorbierten Alkaloide durch
zweistufige Extraktion mit wässeriger und weingei¬
stiger Ammoniak-Lösung in befriedigender Weise iso¬
liert und gereinigt werden konnten, lag es nahe, das
gleiche Verfahren auch bei der Darstellung von Tota-
quina anzuwenden» Die Ergebnisse der im Ammonium-Zy¬klus durchgeführten Blutions - Versuche sind in der
Tab. 14 zusammengestellt* Zur Eluierung der gefärb¬ten Bogleitsubstanzen (Elution I) wurde analog den
früheren Versuchen eine wässerige Ammoniumohlorid-
Ammoniak-Lösung mit 70 g NH5/L, wovon 4 % als Chlo¬
rid, verwendet, während die Alkaloide mit weingei¬stiger 5 ;£iger Ammoniak-Lösung eluiert wurden (Elu¬tion II)* Um den Verbrauch an wässeriger Elutions-
Lösung möglichst gering zu halten, wurde beim ersten
Versuch, im Gegensatz zu der'früheren ArbeitsVor¬
schrift, die Extraktion nicht in einem Zuge durchge¬führt, sondern, nachdem die Hauptmenge der aononiak-
lösliohen Substanzen eluiert waren, wurde die wässe¬
rige Ammoniak-Lösung während 30 Minuten mit dem Aus¬
tauscher in ruhendem Kontakt gehalten und die Elu¬
tion erst dann zu finde geführt* Dadurch gelang es,die gefärbten Begleitsubstanzen mit 4 Volumen wässe¬
riger Ammoniak-Ammoniumohlorid - Lösung pro Volumen
Duolite C-10 (» 100 om3/25 cm3 Duolite C-10) prak¬tisch vollständig zu eluieren* Dieses Vorgehen war
jedoch insofern ungünstig, als dabei die Alkaloidba-
sen teilweise auf dem Austauscher ausgefällt wurden,wodurch die nachfolgende Elution II der Alkaloide
mit weingeistiger Ammoniak-Lösung sehr erschwert wur¬
de*'
In einem zweiten Versuch wurde deshalb die Elu-
- 110 -
Tab.14: Eluierung der Alkaloide im Ammonium-Zyklus.
Elution /; Eluierung der nicht-. aiKaioiaisenen eeaieit- Elution U: Eluierung der
SteigerVersuch
Menstruum
Kolonne
Substanzen mf wäss.NfLOffiN(LChLsg. mit 70 g NHjL. warn 4 96 disChlorid.
Ausgefälltes Alkaloidmit Weingeist. Ammo¬niak nicht vollstän¬
dig gelöst, erst mit
Weingeist
100SO
30
15e0
0.20
Alkaloidbiianz-.
Elution l 103Elution II 3652
Régénérât. 8
Total 3763
X I
2.796A
Nach Durchsatz von150 cm* säure im Ré¬générât noch ca. 2 mgNH3/L nachweisbar.
99.3
Totaler Alkaioidgehaltder Kolonne.3790 mg.
schwarzbraunschwarz
wo I 30 | y
6 n-HCi
Alkaloidbiianz:
Elution I 147 6.1Elution n 2A2o\naeRégénérât. lTotal
Totaler Alkaloiägehat
2567106S W Kolonne : 2400 mg.
Nach Durchsatz von100 crrPSäun» im Ré¬générât noch ca.img
W3/L nachweisbar.
dunkel-braun¬rot
Ausgefälltes Alkaloidlöstsich nicht roll-ständig.Ausgefälltes Alkaloidvollständig gelost.
Alkaloidbiianz:
Elution I 623Elution II 5550
Régénérât. ?
Total 6173
Si9
Totaler Alkaioidgehaltder Kolonne 6210 mg.
99A
112
tion I ohne Unterbruch zu Ende geführt. In diesem
Falle war eine Ausfallung von Alkaloiden auf dem Aus*
tauscher nicht feststellbar. Allerdings erhöhte sich
der Verbrauch an Extraktions-Lösung auf 6 Toi./Vol.
Austauscher (*» 150 csfi / 25 cm3 Duolite C-10). Ein
dritter Versuch sollte den Einfluss des Harzvolumens
auf den Extraktionsmittel - Verbrauch aufzeigen. Zu
diesem Zwecke wurden zur Elution zwei Kolonnen zu-
sammengeschaltet» Für die vollständige Eluierung der
ersten Kolonne (Kolonne 1) waren oa. 180 em5 Losungnotwendig« Entgegen der Erwartung ging die Eluierungder zweiten Kolonne nur schleppend vor sieh» indem
sich der Verbrauch an wässeriger Ammoniak-Lösung auf
Fig. 19: Eluierung der adsorbierten nichtalkaloidi-
schen Begleitstoffe mit Natronlauge. Abhän¬
gigkeit des Natriumhydroxyd-Verbrauohes, des
Laugevolumens und des Alkaloid-Verlustes von
der Konzentration der Elutions-Lösung.
- 118 -
diese Konzentration gewühlt.
Wahrend bei der Ammoniak-Lösung ein Zusatz von
Ammoniumohlorid infolge seiner puffernden Wirkungdie Ausfällung von Alkaloidbasen auf der Austauschen-
Matrix zu verzögern vermochte, blieb im Natrium-Zy¬klus ein Zusatz von Natriumchlorid zur Natronlaugewirkungslos, da diesem keine Pufferwirkung zukommt«
Auf einen Natriuraehlorid-Zusatz wurde deshalb im fol¬
genden verzichtet.
Bei Verdoppelung des Harzvolumens durch gleich¬zeitige Regeneration von zwei in Serie geschaltetenAustausoher - Säulen, verdoppelte sieh auoh der Ver¬
brauch an Elutions-Lösung (Versuche 5 & 5, Tabo 15)«
Für die Extraktion der Alkaloide (Elution II)wurde zuerst ebenfalls in Anlehnung an die Versuche
im Ammoniumzyklus eine weingeistige Natriumhydroxyd-Lösung verwendet« Es zeigte sich jedoch, dass bei
der Elution I mit wässeriger Natronlauge das adsor¬
bierte Alkaloid quantitativ auf dem Austausoher aus¬
gefällt wird und demzufolge mit Weingeist ohne Na¬
triumhydroxyd-Zusatz vollständig eluiert werden kann
(Yersuah 6, Tab. 15)0
Für die Ueberführung des Natrium - Duolites in
die Wasserstoff-Form erwies sieh eine 5 #ige Schwe¬
felsäure als geeignet. Für eine 100 î&Lge Umwandlungwaren pro 25 em5 Duolite C-10 150 cm3 5 J&lge Schwe¬
felsäure notwendig, wovon jedoch die restlichen 200
cm3 nur zu weniger als 10 % ausgenutzt wurden und
deshalb für eine weitere Regeneration verwendet wer¬
den können (Versuoh 6, Tab. 15).
d) Aufarbeitung der weingeistigen Alkaloid-Eluate«
Die im Ammonium-Zyklus gewonnenen Alkaloid-Elua¬
te waren durchwegs rot gefärbt« Die Alkaloidbasen
wurden aus ihnen durch Eindampfen zur Trockne gewon¬
nen« Tab. 17 enthält die Analysendaten dieser Präpa¬rate« Alle drei gewonnenen Präparate waren dunkelrot
bis braunschwarz gefärbt und ergaben sowohl in Salz-
119
säure wie auch in Chloroform dunkel gefärbte, trübe
Lösungen. Infolgedessen entsprachen sie den Anforde¬
rungen der verschiedenen Pharmakopoen nicht« Das im
dritten Versuch gewonnene Totaquina wies zudem einen
zu geringen Alkaloid-Gehalt auf. Aus diesen Befunden
folgt,dass sich die Aufarbeitung der am Duolite C-10
adsorbierten Alkaloide mit Hilfe von wässerigen und
weingeistigen Ammoniak-Lösungen für die Gewinnungpharmakopöe-conforaer Totaquina-Präparate nicht eig¬net.
Bei den im Natrium-Zyklus durchgeführten Versu¬
chen 1-5 (Tab. 18) wurden die Alkaloide mit wein¬
geistiger Natronlauge eluiert. Bei den Versuchen 1-4
betrug die Natriumhydroxyd - Konzentration 120 g / L
(120 g NaOH gelöst in 200 omS dest. Wasser und mit
Weingeist auf 1 Liter aufgefüllt); beim Versuch 5
wurde obige Lösung mit Weingeist lOfaoh verdünnt.Bei
den restlichen zwei Versuchen wurden die Alkaloidba-
sen mit laugefreiem Weingeist eluiert.
Bei den aus den Versuohen 1-4 gewonnenen Staa¬
ten, welche durchwegs ziemlich stark gelb gefärbt wa¬
ren, wurde zur Gewinnung der Alkaloide der Weingeistauf dem Wasserbad unter normalem Druck verdampft und
die ausgefällten Alkaloidbasen aus der zurückblei¬
benden wässerigen Mutterlauge abfiltriert. Alle auf
diese Weise erhaltenen Präparate waren gelb bis braun
gefärbt und ergaben mit Salzsäure und Chloroform gelbbis braun gefärbte, getrübte LÖsungen0 Als Folge der
hohen Natronlauge - Konzentration in der Mutterlaugewar der Asohegehalt der Präparate durchwegs sehr
hoch; nur das aus dem Versuch 2 gewonnene Präparatwies einen den Pharmakopöe-Vorsehriften entsprechen¬den Aschegehalt unter 5 % auf. Dagegen entsprachendie Präparate in Bezug auf den Alkaloid-Gehalt, das¬
jenige des Versuches 3 ausgenommen, den Pharmakopöe-Nprmen. Durch Erniedrigung der Natriumhydroxyd-Kon-zentration in der weingeistigen Elutions-Lösung auf
den zehnten Teil (Versuch 5) wurden bedeutend besse¬
re Ergebnisse erhalten, indem die damit gewonnenen
66,5
72,5
86,5
0,45
0,05
0,96
9,23
3,38
1,65
l.trub
braun,
lotriib
braun,
l.trUb
braun
Flocken
braune
orange,
trüb
milchig
orange,
trüb
lohig
ai
orange,
krist.
krist.
krist.
braunviolett
dunkelrot
braunviolett
3 2 1
Chlorofon
Salzsäure
n-
0,1
d.Tr.G.
% Alkaloid
Gesamt-
d.Tr.G.
%
Asche
keit
Feuchtig¬
in
Lösung
sehen
Aus¬
Farbe
14)
(Tab.No.
Versuch
Totaquina-Präparate.
gewonnenen
Ammonium-Zyklus
in
der
Zusammensetzung
chemische
und
Eigenschaften
17:
Tab.
- 121
Präparate nur einen bedeutungslosen Aschegehalt auf¬
wiesen und zudem mehr als 90 % Alkaloid enthielten.
In Salzsäure waren sie mit gelber Farbe klar löslich;die Lösung in Chloroform war ebenfalls gelb und nur
leicht trüb. Die Art des Eindampfons (Vakuum oder
Normaldruck) scheint ohne Bedeutung auf die Qualitätder Präparate zu sein.
Trotzdem bei don Versuchen G und 7 auf einen
Natriunhydroxyd-Zusatz zum Weingeist überhaupt ver¬
zichtet wurde, konnten die Alkaloido aus dem Austau¬
Reinigung mit Aktivkohle in weingeistiger Lösungvor Verdampfen aes Weingeistes.
Sis
il
*
5 Veraampfen aes Weingeistes auf dem Wasser-
bad, Abtiitrieren aes Totaquinas.
Vordampfen aes Weingeistes unter verminaertemDruck bei 35-40° C. Abfiltrieren aes Totaqui¬nas.
gelb
gelb
6 Veraampfen aes Weingeistes. Abfiltrieren aes
Totaquinas.
heil-
braun
7 Alkaloid in Kolonne 1. welche der zu regenerieren¬den Kolonne 2 nachgeschaltet war. mit Weingeistgelost una unter vermindertem Druck bei 3P*Cdestilliert. Sobald Kristallisation begann, wurdeDestillation unterbrochen, abgekühlt und fil¬triert.
Das gelb gefärbte Filtrat wurae anschliessendzur Trockne verdampft.
Kofonno 2-- Alkaloid mit Weingeist extrahiert. Wein¬geist bei Normaldruck bis zur beginnenden Krist.
verdampft. Niederschlag abfi/triert.
Das gelb gefärbte Filtrat wurae anschliessendzur Troclcne verdampft.
(.gelb¬lich
gelb¬braun
weiss
dunkel¬braun
— 125 -
Zyklus gawomenen Totaquina-Pröparate.
Totaquina - Präparat Mutterlauge
Aus¬
sehen
Lösung m mchAxhe Ml!a' Vttu-
0.1 n
Salzsaure
Chloro¬
form
tig-kelt96
toh-]gem
96AIK&
men
cm3
Farbe
Aus¬sehen
NaOH-Konz
9A
Alkaloid-
geholt
abs. mgjLknst. gelbbraunlhellbraun
milchig trüb trüb2.74 10J0 60S
knst. gelbbraunfietbraunItrüb
2J06 226 eue
amorph gelbbraun, braunl.trüb
7.14 15J07 68.8 101 henbraun232.5l.trüb
42 416
amorph
krist.
gelbbraunl.trüb
gelb,f.trüb
braun.Itrüb
2elb.>rub
6V55
7.16
7.79
13J01
79.2
76.5
70
35
gelbbraun 226.0*trüb
getJbrow243,6Trüb
54
10
773
291
'klebrig)
.krist.klebrig)
geibUclar
gelbJOar gelb.I.trub
2.72
5A0
0J02
0J01
91.9
99J9
65
103
Lgelb.klar
Îielb.rüb
4&
11J0
42
96
64-2
930
krist. gelb,l.trüb
gelb,klar
2JO0 65J 35 Lgelb OM 54 1545
krist. l.gelblichJ.gelblKh. 0£7klar klar
0,1 74J0
schmie¬
rig
krist.
glasig
gelbbraun,Iclar
rlkIkh.
braun,trüb
neffbraun, 632klar
l.gelblkhl 1.07klar
braun,trüb
347
068
0
2.98
634
62J0
- 124 -
der ersten Kristallisation ein schwach gelb gefärb¬
tes, bezw. ein farblosos kristallisiertes Alkaloid-
PrKparat zu gewinnen. Beide lösten sich sowohl in
Salzsäure wie in Chloroform mit luicht gelber Farbe
klar. Der Aschegehalt war nahezu Null und dor Alka-
loidgehalt betrug mehr als 70 %x> Dio in der zweiten
Kristallisation erhaltenen Präparate entsprachen je¬doch nieht mehr den Vorschriften der Pharmakopoen.Auch bei diesen Versuchen erwios sich dio Art dos
Eindampfens (Vakuum oder Koraaldruck) ohno Bcdoutungauf die Qualität der Totaquina-Präparate.
Aus diesen Versuchen folgt, dnss zur Gewinnungpharmakopöe-conforraer Totaquina - Präparate der Na¬
triumhydroxyd. - Gehalt der Eluate möglichst geringsein rouss. Der pH-Wert der Mutterlauge sollte 10
nicht übersteigen. Diese Forderung ist bei Verwen¬
dung von Duolite C-10 nur schwer erfüllbar, indem
sich der Austauschor nach der Elution I infolge sei¬
nes Gehaltes an phenolischen Austauscher-Gruppen nur
unter Einsatz erheblicher SpUlwasseraengen alkali-
froi spülen lässt, wodurch sich erhebliche Alkaloid-
Die vorstehend beschriebenen Versuche ergaben,dass bei der Kluierung der an Duolite C-10 zusammen
mit den Alkaloiden adsorbierten Begleitsubstanzenmit wässeriger Natriurahydroxyd-Lösung erhebliche Ver¬
luste an Alkaloid eintreton können, dio umso grösser
sind, je grösser das zur Bluierung benötigte Volumen
an Natronlauge ist. Zur Einsparung von Begenorations-Chemikalien wäre es jedoch von Interesse, das Na¬
triumhydroxyd in möglichst geringer Konzentration
- 125 -
anzuwenden, wodurch sieh aber das durchzusetzende
Flüssigkeit« - Tolunen und dementsprechend aueh der
Alkaloid-Yerlust erhöhen» Schaltet man der zu rege¬
nerierenden Ionenaustausch - Kolonne eine Säule mit
frisoh regeneriertem Duolite C-10 nach, so lassen
sioh, wie die Yersuohe ferner ergaben, Alkaloid-Ver-
luste ermeiden. Vom arbeitetechnischen Standpunktaus ist dieses Verfahren jedoch als Brsohwerung der
Regeneration zu bewerten. Es sollte deshalb versucht
werden, die Perkolate dermassen vorzureinigen, dass
am Duolite C-10 keine störenden Degleitstoffe, son¬
dern in wesentlichen nur die aus der Chinarinde ex¬
trahierten Alkaloide adsorbiert werden. Zu diesen
Zweoke wurden einige, in letzter Zeit im Handel er¬
hältliche Farbadsorber auf ihre Adsorptions - Fähig¬keit für die in Perkolat enthaltenen, die Alkaloid-
Adsorption an Duolite C-10 beeinflussenden Begleit¬stoffe geprüft.
Farbadsorber sind Harzkörper nit besonderen Ad¬
sorptions-Vermögen für komplexe Moleküle, wie orga¬
nische Farbstoffe, Proteine, d. h. polare organischeVerbindungen in allgemeinen. Zu niohtpolaren Verbin¬
dungen ist die Affinität dagegen nur gering. Nach
der Erschöpfung kann die Adsorptions-Kapazität ana¬
log den Ionenaustausohem durch Regeneration mit der
erdiinnten Lösung eines Alkalis wieder erneuert wer¬
den. Ionenaustausoh-Eigensehafton in Üblichen Sinne
sind den Farbadsorbern jedoch nicht eigen. Die Ad-
Borptions-Fähigkeit ist in allgemeinen im sauren pH-Bereich an gross ten.
a) Orientierende Versuche. Charakterisierung der
farbadsorber.
Für die ersten orientierenden Yersuohe wurden
fünf verschiedene Farbadsorber ausgewählt *). Die
Harze wurden in der Handelskörnung angewendet. Für
•) Die Adsorptions-Harze wurden in freundlicher Wei¬
se von der Firma Hydro - Chemie A.G., Zürich, zur
Verfügung gestellt.
- 126 -
sämtliche Versuche wurde eine Adsorptions - Kolonne
aus einem Glasrohr von 1,7 cm lichter Welt« und 85
cm totaler Hohe verwendete. Unten wurde die Kolonne
durch einen Gummistopfen mit einem Glashahn zur Re¬
gulierung der Abtropf-Geschwindigkeit und einem An-
sehluss-Stutzen für das Rückspülwasser abgeschlossen»Auf den Gummistopfen lag eine 1,5 cm hohe Schicht
von Glaswolle und darüber war als StUtzsohioht für
den Farbadsorber Quarzsand von 1 - 2 mm Korngrösse 6
cm hoch eingefüllt« Die Schütthöhe der gequollenenFarbadsorber betrug 33 cm,entsprechend einem Schütt¬
volumen von 75 emS* Die Regeneration der Harze wurde
gemäss den in der Tab. 20 zusammengestellten Anga¬ben der Lieferfirma durchgeführt. Als Test-Lösungwurde ein durch zweimalige Mazeration von 200 g Chi¬
narinde (11,75 % Alkaloid) mit je 4 Litern 0,1 n-
SohwefelsHure hergestellter Extrakt verwendet, für
welchen folgende Kennzahlen bestimmt wurden:
Gesamtalkaloid-Gehalt 1,90 g/L(» 64,5 % Alkaloid-Ausbeute bei der
nährend den ersten 48 Stunden, eine merkliche Mohr¬
ausbeute erzielt wurde. Nach 96 Stunden Perkolations-
Daaer betrug die Alkaloid-Ausbeute bei beiden Rinden
übereinstimmend oa« 90 %,
- 143 -
Tab» 24; Betriebsbedingungen»
Apparatur raitRinde 1
(11,75 %)Rinde 2
(4,21$)
1« Perkolation:
Mittlere Abtropf-Geschwin¬digkeit cm3/h
Perkolationsdauer
Perkolator 1 h
Perkolator 2 h
Durchgesetztes Mensträum
(0,1 n-Schwefelsaure)Perkolator 1 1/96 h
Perkolator 2 L/48 h
2» Austausoh-Adsorption:Mittlere Durohfluss-
Gesohwindigkeit cWVh7ersuoh8dauer h
Spezifische BelastungVol.Aol.D.C-lOÄ h
3« Menstruum:
Mens truum-Volumen in der
Versuchs-Apparatur L
Durchgesetztes Menstruum
Ii/96 h
Anzahl der Menstruum-
Kreisläufe
4o Elution I:
2 #ige Datronlauge L
Spülwasser L
5e Elution II;Weingeist L
112
96
48
10,755,45
112
96
0,195
2,5
10,75
4,3
2,02,3
2,0
108
96
48
10,45,25
108
96
0,295
2,0
10,4
5,2
1,751,25
2,0
- 144 -
Rinde 1 Rinde 2
Perkolator 1: 96 Standen
Alkaloid-Ausbeute 90,5 % 89,75 %
Perkolator 2: 48 Stunden
Alkaloid-Ausbeute 87t4 % 82,5 %
Alkaloid-Mehrausbeute
bei Perkolator 1 3,1 % 7,25 %
Die Aufarbeitung der Duolite C-10-Kolonnen wur-
de gemäss den Ergebnissen der vorgängig durchgeführ¬ten Versuche mit 2 #iger wässeriger Natronlauge und
mit Weingeist durohgefOhrto Zur Eluierung der gefärb¬ten Begleitstoffe (Elution I) waren bei der Rinde 1
(11,75 % Alkaloid) 2,0 L 2 J&ge Natronlauge notwen¬
dig, wahrend beim zweiten Versuch mit der alkaloid-
armen Rinde 2 1,75 L genügten. Zur Vermeidung von
Alkaloid-Verlusten wurde bei der Elution I den Aus¬
tausch - Kolonnen kleiner dimensionierte Säulen mit
Duolite C-10-Na+ naohgeschaltet. Um einen üeberbliok
über die Wirksamkeit dieser Kolonnen zu erhalten,wurden die aus den Adsorptions-Kolonnen abfliessenden
Elutions - Lösungen und Spülwasser in Portionen von
250 cm3 gesammelt, darin der Alkaloidgehalt und die
Lauge-Konzentration bestimmt und erst dann durch die
zweiten Kolonnen passiert. Die Ergebnisse dieser Un¬
tersuchungen sind in der Tab. 25 aufgeführt. Daraus
ist ersichtlich, dass bei Lauge - Konzentrationen
<0,3 n das Alkaloid restlos adsorbiert wird,währendbei grösseren Lauge-Konzentrationen geringfügige Al-
kaloid-Durchbrüohe bestimmt werden konnten«
Die weingeistigen Eluato wurden in Üblicherwei¬se fraktioniert destilliert. Die Eigenschaften und
die chemische Zusammensetzung der erhaltenen Tota-
quina-Präparate sind in der Tab. 26 zusammengestellt.Es wurden im wesentlichen gleiche Befunde erhalten
wie bei früher analog durchgeführten Versuchen Wie¬
der wiesen nur dio Präparate der ersten Kristalli¬
sation pharraakopöe-conforme Zusammensetzung auf»wäh¬rend die restlichen Präparate gelbbraun gefärbt wa-
145
ren, hohe Asohegehalte und niedrige Alkaloid-Gehalte
aufwiesen.
In der Tab. 27 ist der mengenmässige Verlauf
der beiden Versuche, sowie der einzelnen Teilprozes¬se dargestellt. Bei beiden Versuohen betrug die Aus¬
beute an Pharmakopoe - conformera Totaquina, bezogenauf den Alkaloid-Gehalt der eingesetzten Binde, 45%,während, auf die aus dem Duolite C-10 eluierte Alka-
loid-Menge bezogen, sieh eine Ausbeute von knapp 50%berechnet. Da die nicht pharmakopöe-conformen Tota¬
quina - Anteile bei einem weiteren Versuch zurückge¬nommen werden können, sind beim Dauerbetrieb einer
solchen Alkaloid-Gewinnungs-Anlage die tatsächlichen
Ausbeuten an pharmakopöe-oonformem Totaquina wesent¬
lich höher*
Die aus den beiden Versuohen gewonnenen Alka-
loid-Präparate wurden ferner auf ihre Gehalte an ein¬
zelnen China-Alkaloiden untersucht. Die Bestimmungenwurden nach der Methode der UoS.P* XII durchgeführt.Die Ergobnisse sind in der Tab. 28 aufgeführt* Da¬
raus ist ersiohtlioh. dass sowohl während des ganzen
Gewinnungs-Prozesses, wie auch bei der fraktionier¬
ten Kristallisation sioh nur unbedeutende Verschie¬
bungen in der prozentualen Verteilung der einzelnen
Alkaloide ergaben*
Kontaktaustauseh-Verfahren.
l^Efrttleitun^^rbeitsglan*
Auf Grund der guten Ergebnisse, welche bei der
Destitamung des Gesamtalkaloid - Gehaltes von Gortex
Cinchonae mit dem Kontaktaustausoh-Verfahren erzielt
wurden, war es naheliegend, dieses Verfahren auoh
zur Gewinnung der Gesamtalkaloide aus der Rinde zu
verwenden. Durch systematische Untersuchungen soll¬
ten vorerst die für einen quantitativen Austausch
notwendigen Mengenverhältnisse zwischen der China-
destilliertem Wasser säurefrei gewaschen und im Ulft-
strom bei normaler Temperatur getrocknet» Anschlies¬
send wurde zur Destimaung der Sulfosäure - Kapazitäteine Probe von 1,00 g des lufttrockenen Harzes in
100 on3 0,1 n-Kaliumohloridlösung auf geschlemmt und
nit 0,1 n-Natronlauge potentionetrisoh titriert. Die
Bestlsmung ergab eine AustauBoh-Leistung von 1,55Milli-Aequiv./g lufttrockenes Harz*
Als Yersuohsrinde wurde die bei den systemati¬schen Perkolations-Versuchon verwendete Chinarinde 1
nit einen Alkaloidgehalt von 11,75 % in pulverisier¬ter Form (<Sieb 71) verwendet.
Es wurden parallel die zwei nachstehend be¬
schriebenen Versuchs-Varianten nit folgenden Mengen¬verhältnissen zwischen der Chinarinde und den Duo-
Ute C-10-H+ untersucht.
Aequivalenz-Verhältniaso
Mel
Alkaloid
AequivalenteDuolite C-10
1
2
3
5
1,S10
Mengenverhältnisse
g Chinarinde (11,75 %)pro 1 g Duolite C-10-H+
(1,55 Milli-Aequiv.)
4,0502,0251,5550,8110,5420,405
Variante A: Die vorstehend angeführten Mengen China¬
rinde wurden in einen Erlenmererkolben von 100 on5Inhalt nit Glasstopfen genau eingewogen, nit ei¬
nen, dem fünften Teil der eingewogenen Drogenmen¬ge entsprechenden Volumen Wasser befeuchtet und
während zwei Stunden stehen gelassen. Ferner wurde
gleichzeitig je 1 g des lufttrockenen Vasserstoff-
Duolites ebenfalls während zwei Stunden zur Quel¬lung in ungefähr 5 cm5 fasser aufgeschlemmt. Dann
wurden Harz und Rinde vereinigt,das Flüssigkeits-
154 -
Tab» 29: Gewinnung von Totaquina aus Cortex Cincho-
anstausch mit Duolite C-10-H+ bei einer
Einwaage
Milli-Aequiv.Duolite C-10-H+/Milli-Mol Alka¬
loid in der Rinde
g Rinde (11,75 %Alkaloid) /lgDuolite C-10-H+
(1,55 Milli-
Aequiv« -SO3H)
Variante A
Rinde vor dem Kon-
taktaustausoh wäh¬
rend 2 h mit 1/5der Siniraage an
ffasser befeuchtet
1
2 «
5 :
5 :
7,5
10
1
1
1
1
: 1
1
4,050
2,025
1,355
0,811
0,542
0,405
4,69 %
6,85 %
6,92 %
7,80 %
7,94 %
8,10 %
8,55 %
11,82 %
- 155 -
nae Pharm. Helv. Y (11.75 % Alkaloid) dareh Kontakt-
Kontaktzeit von 14 Standen.
Ausgetauschtes Alkaloid
in % des Alkaloidgehaltes der Rinde
Variante B
Rinde vor dem Kontaktaustausoh wahrend 2 h mit 1/5der Einwaage an 3,85 n-Säure befeuchtet
H2so4 HCl H.GOOH
4,31 % 3,66 % 4,04 %
7,59 % 7,30 % 7,58 £
7,99 % 7,37 % 7,75 £
11,80 % 11,51 £ 11,45 %
11,80 %'
11,70 % 11,79 #
11,72 % 11,80 £ 11,78 %
- 156
12
^
5
«
70
I
i
"5 4
p
^
/^^•-—?——-^*-
1
vi « > /
g5&>-
1,23 5 75
Mil/i-Aequiv. Duolite OW-SOtfMii/i-MotAlkaloid
X)
Fig« 26: Kontaktaustausoh zwischen Cortex Cinohonae
Phara.Helv.y und Duolite C-10-H+. Abhängig¬keit des Austausches von der Harzmenge.
Variante A: Rinde mit destilliertem
Wasser angefeuchtet.Variante B: Rinde mit Säure ange¬
feuchtet:
Sohwefelsäure
Salzsäure
AmeisensäureA
h Alkaloidgehalt der Rinde (bestimmtxnaoh der Methode der Pharm.Helv.V)
- 157 -
Tolumen auf ea, 25 cnr* ergänzt, der Kolben ver-
sohloBsen und zur Erreichung eines innigen Kon¬
taktes zwischen Austauschharz und Rinde 14 Stun¬
den mechanisch geschüttelt,,
Variante Bt Es wurde prinzipiell das gleiche Vorge¬hen' angewendet» An Stelle von destilliertem Was¬
ser mirden zur Befeuchtung der Rinde die gleichenVolumina 3,85 n-SohwefelsHure,Salzsäure und Amei¬
sensäure, entsprechend einem Verhältnis von 2
Aequivaleaten Saure pro Mol Alkaloid, angewendet«
Nach beendigtem SohUtteln wurden die Ansätze gemässder Arbeitsvorschrift zur Bestimmung des Gesamtalka-
loid - Gehaltes von Cortex Cinchona« aufgearbeitet.Die Versuchsergebni88o sind in der Tab. 29 zusammen¬
gestellt und in der Fig. 26 graphisch dargestellte
Die Versuche ergaben folgendes:
a) Bei Variante A), d» ho beim "neutralen" Kontakt¬
aus tausch waren für eine quantitative Gewinnungder Alkaloide aus der Binde pro Mol Alkaloid 10
Aequivalente Duo11 te C-10-H+ notwendig,,
b) Bei Befeuchtung der Rinde mit 2 Äquivalenten Sau¬
re pro Mol Alkaloid genügten unabhängig von der
Art der angewendeten Säure für einen quantitati¬ven Austausch 7,5 Aequivalente Duolite C-10 proMol Alkaloid. Bei einem Verhältnis von 5 Aequiva-lenten Duolite C-10 pro Mol Alkaloid wurde nur
nooh mit Schwefelsäure ein vollständiger Aus tauseh
orroioht, während mit Salz- und Ameisensäure Aus¬
beuten von 96 % bezwo 97,5 % erhalten wurden»
o) Bei den sauren Ansätzen wurden mit Schwefelsäure
die besten Ausbeuten, mit Salzsäure die 8ohloch¬
tos ten erzielt«
d) Wie aus der Fig» 26 ersichtlich ist, nahm die Al¬
kaloid - Ausbeute mit ansteigender Menge Duolite
C-10 nicht stetig zu, sondern es zeichneten sieh
deutlieh zwei Stufen ab« Für Alkaloid-Ausbeuten
von 60-70 % genügten bei allen Versuchsreihen 2
- 158
Tab. 30: Eigenschaften und Zusammensotzung der durch
Bine Erhöhung der Aus tausoherraenge auf 3 Aoquiva-lente brachte bei allen vier Versuchsreihen nur
eine geringfügige Verbesserung der Alkaloid-Aus-
beuteoDei den angesäuerten Ansätzen erfolgte dann
ein zweiter sprunghafter Anstieg der Alkaloid-Aus-
beuten bei einer Erhöhung der Harzmenge auf 5 Ae-
quivalente pro Hol Alkaloid,während beim "neutra¬
len" Kontaktaustausoh der zweite Sprung erst zwi¬
schen 7,5 und 10 Aequivalenten Duolite C-10-H+proMol Alkaloid erfolgte* Ueber die Ursachen dieser
Erscheinung lasst sioh auf Grund der durchgerühr¬ten Versuche keine Erklärung finden« Es dürften
jedoch verschiedene Bindungs-Verhältnisse der Al-
kaloide in der Rinde die Ursache dafür sein«
Zur Bestätigung der bei der Versuchsvariante B
mit Sohwefelaäure erzielten guten Ergebnisse wurden
anschliessend folgende zwei Versuche grösseren Hass¬
stabes durchgeführt:
Versueh lt 100 g Cortex Cinohonae mit 11,75 % Alka¬
loid, pulverisiert < Sieb VI, wurden mit 20 cm3
3,85 n-Schwefeleäure befeuchtet und während 2
Stunden stehen gelassen*125 g Duolite C-10-H+ mit einer Austausohleistungvon 1,55 AequiVo / g, entsprechend 5 Aequivalentenpro Hol Alkaloid, wurden gleichzeitig zur Quel¬
lung während 2 Stunden in 200 an5 destilliertes
Wasser eingelegteDann wurden die befeuchtete Rinde und das gequol¬lene Austausohharz in eine Steilbrust-Plasche mit
Glasstopfen von 1 Liter Inhalt eingefüllt und das
Flüssigkeits - Volumen mit Wasser auf ca. 800 cm5ergänzt«. Zur Erreichung eines innigen Kontaktes
zwischen der Rinde und dem Austauscher wurde die
Mischung während 14 Stunden mechanisch geschüt¬telte
Versuch 2; Gleiche Ausführung wie Versuch 1, Rinde
jedooh nur <Sieb III 0
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In Bezug auf den Alkaloid-Austausch orgnbon bei¬
de Versuche sehr gute Resultate,indem beim Versuoh 1
der Austausch praktisch quantitativ erfolgtofwährendbeim Versuch 2 oine Ausbeute von oa0 99 % resultier-
te.Dagegen bot die Trennung der Rinde vom Austausch¬
harz erhebliche Schwiox'igkoiten. Versuolio zur Aus-
schwentiung der Rinde aus dem Austausoher durch Rüek-
spülon in einer zylindrischen bezw« konischen Kolon¬
ne ergaben besonders bei der grobkörnigen Rinde nur
unbefriedigende Trennungseffekte. Eine einigeraassen
befriedigende Trennung wurde sohlussendlioh nach meh¬
reren erfolglosen Yersuchon durch Sehleranen des Ge-
raisohos in einer Battorie von sechs Porzellanschalen
steigender Grösse (8 - 30 cm Durchmesser, bezw. 100-
1000 cm3 Inhalt) erreiche
Die aii Duolito C-10 adsorbierten Alkaloide wur-^
den in üblicherweise durch Eluieren des in eine Ko¬
lonne eingefüllten und gut rüokgespülten Austauschers
mit 2 Joiger Natronlauge und anschliessender Extrak¬
tion der ausgefällten Alkaloidbasen mit Weingeist ge¬
wonnene Aus den weingeistigen Eluaten wurden durch
fraktionierte Kristallisation beim Verdampfen des
Lösungsmittels die in der Tab„ 30 beschriebenen To-
taquina-Präparato isolierte
Als Folge der schlechten Abtrennung der Rinde
vom Austausoher war boim Versuch 2 zur Eluierung der
gefärbten Bogleitsubstanzen ein bedeutend grösseresVolumen 2 ^iger Natronlauge notwendig (13 Volo/Vol»Duolite C-10) als beim Versuch 1 (8 Vol. / Vol. Duo-
lite C-10), womit sich der wesentlich höhere Alka-
loid-Vorlust bei der Elution I erklärt.
Die bei beiden Versuchen aus der ersten Kristal¬
lisation erhaltenen Produkte genügten in jeder Hin¬
sicht den Anforderungen der verschiedenen Pharmako¬
poen. Mengenmassig wurden bei der ersten Kristalli¬
sation dio gleichen Alkaloid - Ausbeuten erzielt wie
bei früheren Versuchen. Die zweiten Kristallfraktio-
non waren wie bei den Porkolations - Versuchen wogen
der braunen Farbe, der ungenügenden Lösliohkoit und
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dee geringen Alkaloid-Qehaltes nicht mehr phanmko-p'öe-eonfora. Aus den Mutterlaugon wurden sehr acoho-
reiohe Präparate gewonnen, wob auf ein ungenügendesAusspülen nach der Blution I sohliessen läset0 Hit
ungefähr IS # ist ihr Anteil an der gesamten oluior¬
ten Alkaloidmongo jedoch goringer als bei früheren
Versucheno
Zusammenfassend ergibt sich aus den Versuchen,dasa das Kontaktaustausoh - Verfahren zur Gewinnungder China-Allcaloide aus Cortex Cinehonae im Vergleichzum Perkolations-Yerfahren wesentliche Vorteile auf¬
weist, indem für eine quantitative Alkaloid - Gewin¬
nung eine Reaktionszeit von 14 Stunden genügt, wäh¬
rend beim Perkolations-Verfahren auch nach 96-stUn-
digem Säurokontokt nur Ausbeuten von ca0 90 % er¬
reicht werden konnten« Diese Ueberlegenheifc dor Kon-
taktaußtauEoh-Uothode kann sich jedooh nur dann voll
auswirken» wenn es gelingt, die Schwierigkeiten.wel¬che die Trennung der extrahierten Binde vom Austau-
soher bietet* zu überwindeno
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LITERATUR.
(1) Jenny. H.. J. Phys. Chenu, 36, (2), 2217 (1952)(2) Nachod. F0C. und ffood« ff.. J. Am. Chem. Soo.,
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