RIA_PBL Blok 21_SK1

Diabetes Melitus Tipe Lain Et Causa Sindrom Cushing

Apriandy Pariury

102011299

Kelompok C8

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Alamat: Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat, 11510

E-mail: [email protected]

Pendahuluan

Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol

plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid

jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang

berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). Penyakit ini

ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea,

hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor

basofilik hipofisis.1

Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50

tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan

gula darah yang tidak terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.1

Sebagian besar kasus sindrom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian

glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah

diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70%

disebabkan hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi

ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH

ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer.1

Pembahasan

Anamnesis

Anamnesis didahului dengan menanyakan identitas pasien seperti nama, usia,

pekerjaan dan tempat tinggal. Sindrom cushing terjadi akibat kelebihan glukokortikoid

steroid. Sangat sering terjadi akibat pemberian kortikosteroid terapeutik.2

Keluhan Utama2

1

Pasien datang dengan keluhan sering lemas sejak 1,5 bulan yang lalu. Rasa lemas

adalah keluhan yang sangat umum dan bisa merupakan manifestasi dari berbagai

penyakit fisik yang berbeda.

Riwayat penyakit sekarang2

Apa yang pasien maksud mengenai keluhan lemas?

Apakah pasien merasa lemas sepanjang waktu? Apakah lemas yang dimaksud adalah

tak bisa berolahraga, merasa lemas saat melakukan aktivitas, atau lelah?

Kapan pertama kali timbul gejala? Apa yang tampaknya memicu gejala? Adakah

gejala fisik lain? Adakah perubahan sosial yang signifikan saat ini?

Adakah sesak napas? Adakah penurunan berat badan, demam, atau hilang nya napsu

makan?

Adakah tanda-tanda anemia, hipotiroidisme, penyakit Addison?

Keluhan penyerta; pada malam hari terbangun 3-4 kali untuk buang air kecil.

Sejak kapan pasien mengalami gejala sering kencing?

Apakah pasien sedang menggunakan obat diuretik?

Apakah pasien memiliki riwayat infeksi saluran kemih, gula darah tinggi?

Tanyakan juga apakah pasien merasa timbulnya hirsutisme, berat badan bertambah,

perubahan bentuk badan atau wajah, mudah memar?2

Riwayat penyakit dahulu2

Adakah riwayat penggunaan kortikosteroid?

Adakah riwayat penyakit paru?

Adakah riwayat diabetes melitus sebelumnya?

Riwayat penyakit keluarga2

Adakah riwayat diabetes melitus dalam keluarga?

Riwayat pribadi dan sosial2

Bagaimana pola makan/diet pasien?

Apakah paien merokok, minum alkohol?

Apakah perubahan pada tubuh pasien mempengaruhi kehidupan?

Pada kasus, hasil anamnesis didapatkan hasil berikut:

Identitas: Laki-laki 44 tahun.

Keluhan utama: sering lemas sejak 1 bulan lalu

Keluhan lain: Pasien pada malam hari terbangun 3-4 kali untuk buang air kecil.

Riwayat penyakit dahulu: Pasien memiliki riwayat asma

Riwayat penyakit keluarga: pasien meiliki keluarga dengan diwayat dm tipe 2

2

Riwayat sosial & obat: pasien mengkonsumsi prednison sehari sekali untuk asmanya.

Selain itu hal-hal lain yang dapat ditanyakan adalah adanya penambahan berat badan

dan obesitas, perubahan penampilan, hirsutisme, amenore, infertilitas, adanya striae, lebam,

tulang mudah fraktur.1

Pemeriksaan Fisik

Bagaimana keadaan umum pasien? Apakah pasien tampak sakit ringan, sedang atau

berat?2

Apakah pasien sadar atau tidak sadar?2

Lakukan pemeriksaan antropometri pada pasien. Pasien dengan sindrom cushing

biasanya mengalami perubahan berat badan.2

BB: 80kg, TB: 150cm, lingkar perut: 110cm, lingkar pinggang: 85cm (pasien obesitas

sentral)

Lakukan pemeriksaan tanda-tanda vital seperti tekanan darah, nadi, suhu, dan

pernapasan. Pada kasus hasil tekanan darah pasien 140/75mmHg yang menunjukan

pasien mengalami hipertensi.

Perubahan tanda vital dapat menjadi petunjuk penting tentang adanya sifat dan

gangguan endokrin. Sebagai contoh, hipertensi dapat terjadi pada sindroma cushing.

Demam dapat berhubungan dengan kadar glukokortikoid yang berlebihan atau

insufisiensi kadar insulin. Penambahan berat badan yang tidak dapat dijelaskan dengan

makan yang berlebihan atau kurangnya latihan dapat mengarah ke sindom cushing.

Pada sindrom cushing, sekresi glukokortikoid yang berhubungan dengan osteoporosis,

yang sering terjadi pada tiroidisme.3

Inspeksi3

1. Wajah dan leher: lihat adanya jerawat di wajah yang disebabkan karena kelebihan

androgen, wajah bulan (moon face), hirsutisme (munculnya rambut pada

perempuan dibagian dagu ataupun diatas bibir), tonjolan kerbau (buffalo hump).

Buffalo hump terjadi karena penumpukan lemak yang biasanya berkumpul di

wajah, leher, area interskapuler, badan, dan pelvis.

2. Kulit, kuku, rambut: pigmentasi abu-abu dan coklat pada leher dan aksila dapat

terjadi pada pasien dengan sindroma cushing. Striae ungu, biasanya pada abdomen

dan memar (ekimosis) merupakan tanda umum dari sindrom cushing. Edema juga

dapat terjadi pada penyakit ini. Pada pasien dengan sindrom cushing kulit pasien

menjadi tipis.

3

3. Dada: pada pasien dewasa pria, ginekomastia dapat berhubungan dengan

hipogonadisme, hipotiroidisme, dan juga sindroma cushing. Pada wanita yang

tidak menyusui, rabas putting mengindikasikan kelebihan prolaktin atau esterogen,

diabetes melitus atau sindroma cushing.

Palpasi: bisa dilakukan pada daerah tiroid tetapi tidak spesifik untuk pasien sindrom

cushing.3

Auskultasi pada daerah tiroid hanya untuk menyingkirkan kelainan tiroid.3

Gambar 1. Physical findings in Cushing syndrome.1

Working Diagnosis

Problem diagnostik utama sindrom cushing adalah unutk membedakan pasien dengan

sindrom cushing ringan dari hiperkortisolisme fisiologik ringan yang disebut sebagai pseudo

cushing. Termasuk didalamnya fase depresi gangguan afektif, alkoholisme, penghentian dari

intoksikasi alkohol, atau gangguan makanan. Keadaan ini mempunyai gambaran sindrom

cushing, termasuk peninggian kortisol bebas urin, termasuk gangguan gambaran sekresi

kortisol diurnal, dan gangguan supresi kortisol setelah tes supresi tes deksametason tengan

malam. Meskipun pemeriksaan fisik bisa memberikan tanda spesifik untuk diagnosa yang

4

tepat, konfirmasi biokimia bisa jadi mengalami kesulitan dan bisa membutuhkan pemeriksaan

ulang.4

Diagnosis sindrom cushing bergantung pada kadar produksi kortisol dan kegagalan

menekan sekresi kortisol secara normal bila diberikan deksametason. Sekali diagnosis

ditegakkan, selanjutnya pemeriksaan dirancang untuk menetukan etiologi. Bila kadar kortisol

bebas urin lebih tinggi dari 275nmol/dl (100µg/dl) adalah sugestif sindrom cushing.

Diagnosis definitif ditetapkan bila gagal menurunkan kortisol urin menuju ke <80nmol/dl

(30µg/dl) atau kortisol plasma turun ke <140nmol/L (5µg/dl) setelah tes supresi

deksametason dosis rendah-standar (0,5 mg setiap 6 jam selama 48 jam).4

Respon kortisol pada hari ke 2 supresi

deksametason (2mg per 6 jam)

Pencitraan pituitary dan/atau pengambilan sampel darah vena yang selektif

Gambar 2. Alur diagnostik untuk mengevalasi pasien tersangka menderita sindrom cushing.4

5

Tes skiriningKortisol plasma pada jam 08.00 >140nmol/L (5g/dl)

setelah 1 mg deksametason pada tengah malam; kortisol bebas urin >275nmol/L (100µg/hari)

Tanda klinikOsteoporosis

DMHipertensi diastolicAdipositas sentral

Hirsutisme dan amenora

Tes supresi deksametasonRespon kortisol pada hari ke 2 menjadi 0,5mg per 6

jam

Respon normal Respon abnormalSindrom cushing

Tidak ada respon-Hyperplasia adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH-Neoplasma adrenal

SupresiHyperplasia adrenal sekunder terhadap sekresi ACTH hipofisis

ACTH tinggiHyperplasia adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH

ACHT rendahNeoplasma adrenal

PositifAdenoma hipofisis

NegatifTumor ektopik

Tinggi (>6cm)Ca adrenal

Normal-rendah (<3cm)Adenoma adrenal

Pemeriksaan Penunjang

Untuk skrining awal dilakukan tes supresi deksametason tengah malam. Pada kasus

sulit (obesitas), pengukuran korisol bebas urin 24 jam juga bisa digunakan sebagai tes

skiring. Bila kadar kortisol bebas urin lebih tinggi dari 275nmol/dl (100µg/dl) adalah

sugestif sindrom cushing. Diagnosis definitif ditetapkan bila gagal menurunkan kortisol urin

menuju ke <80nmol/dl (30µg/dl) atau kortisol plasma turun ke <140nmol/L (5µg/dl) setelah

tes supresi deksametason dosis rendah-standar (0,5 mg setiap 6 jam selama 48 jam).

Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan

berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen

ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi

meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH

berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat

mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6-

30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL).4

Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis dengan

granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis

metabolik biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik. Diagnosis adenoma adrenal yang

menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak proporsional kadar

kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin

atau DHEA sulfat plasma. Sekresi estrogen adrenal menurun pada pasien ini

sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis

yang menghasilkan androgen. CT scan biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada

pasien dengan dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma adrenal.4

Pemeriksaan radiologi untuk memeriksa adrnal adalah pencitraan tomografi computer

(CT scan) abdomen. CT scan bernilai untuk menentukan lokasi tumor adrenal dan untuk

mendiagnosis hiperplasia bilateral. Semua pasien yang mengalami hipersekresi ACTH

hipofisi harus menjalani pemeriksaan pencitraan MRI scan hipofisis dengan bahan kontras

gadolinium. Dengan teknik ini, mikroadenoma kecil bisa ditemukan. Pasien dengan produksi

ACTH ektopik, tomografi menjadi pilihan utama.4

6

Differential Diagnosis

Cushing Disease

Penyakit Cushing adalah kondisi dimana hipofisis mensekresi ACTH terlalu banyak.

Penyakit ini merupakan salah satu penyebab Sindrom Cushing. Penyakit Cushing disebabkan

oleh tumor atau hiperplasia dari hipofisis. Keadaan terlalu banyaknya ACTH bisa

mengakibatkan meningkatnya produksi dan pengeluaran kortisol, suatu hormon stress.

Biasanya kortisol dikeluarkan pada saat seseorang mengalami keadaan yang stress, hormon

ini mengatur penggunaan karbohidrat, lemak, dan protein tubuh serta menolong penurunan

imun sehingga reaksi radang tidak terlalu parah.5

Gejala yang diberikan adalah obesitas badan, dengan tangan dan kaki yang kurus,

muka bulan, dan terhambatnya pertumbuhan pada anak-anak. Perubahan kulit ditandai

dengan jerawat dan infeksi kulit, striae ungu, dan kulit yang tipis dan mudah robek.

Kelemahan dan penipisan tulang juga bisa terjadi. Pada pria ini juga berdampak pada

penurunan libido dan impotensi.5

Secara umum, langkah pertama dalam menentukan diagnosis adalah memastikan

keadaan kortisol yang berlebihan dalam darah (sindrom Cushing). Hal ini dilakukan dengan

tes hormon. Setelah diagnosis didirikan, diperlukan pemeriksaan MRI untuk menetukan

apakah terdapat tumor hipofisis. Pada penyakit Cushing, biasanya ditemukan tumor yang

sangat kecil (microadenoma). Jika tidak terdapat tumor, maka nilai inferior petrosal sinus

sampling (IPSS) akan rendah. Dalam beberapa kasus, MRI gagal untuk mengidentifikasi

kelainan dengan demikian dianjurkan untuk dilakukan pemeriksaan IPSS. IPSS harus

dilakukan oleh neuroradiologist yang berpengalaman karena memiliki resiko, dan jika

dilakukan tidak tepat, dapat memberikan hasil yang menyesatkan. Jika tingkat ACTH pada

IPSS sama dengan vena di bawah jantung, maka dapat menunjukan adanya tumor di bagian

tubuh yang lain (tumor ektopik) yang memproduksi ACTH. Pada penyakit Cushing, tingkat

ACTH dalam IPSS jauh lebih tinggi dibandingkan dengan vena di bawah jantung.5

Untuk penatalaksanaan, yang perlu dilakukan adalah operasi untuk menghilangkan

tumor hipofisis bila memungkinkan. Setelah operasi, hipofisis akan perlahan-lahan kembali

ke arah normal. Selama proses ini mungkin diperlukan penambahan kortisol sementara.

Selain pembedahan, radiasi hipofisis juga mungkin digunakan. Bila kedua cara diatas gagal,

maka pemberian obat yang membuat tubuh berhenti mengeluarkan kortisol juga bisa

diberikan. Bila gagal juga, adrenelektomi adalah jalan lain untuk mengurangi sekresi kortisol.

7

Prognosis bila tidak diobati adalah buruk, operasi bisa mengobati, tetapi tumor mungkin saja

tumbuh kembali.5

Diabetes Mellitus Tipe 2

Diabetes mellitus adalah penyakit metabolik endokrin kronik yang ditandai dengan

adanya hiperglikemia kronik. DM dibagi mejadi beberapa tipe yaitu tipe 1,tipe 2, tipe lain

dan diabetes gestasional. DM tipe dua dulu dikenal sebagai tipe dewasa dan sering berkaitan

dengan obesitas. DM tipe 2 disebabkan kegagalan relatif sel beta pankreas dan resistensi

insulin, yaitu turunnya kemampuan insulin untuk merangsang pengambilan glukosa oleh

jaringan perifer. Manifestasi klinisnya yang khas yaitu polidipsi, poliuri, dan polifagi. Selain

itu lemas, kesemutan, juga mata kabur.6

Diabetes melitus tipe 2; bervariasi mulai dari predominan resistensi insulin disertai

defisiensi insulin relatif sampai yang predominan gangguan sekresi insulin bersama

resistensi insulin. Diabetes melitus ditandai dengan kenaikan gula darah dan disebabkan oleh

berkurangnya sekresi atau efektivitas kerja insulin. Diabetes melitus bisa timbul akut berupa

ketoasidosis diabetik, koma hiperglikemik, disertai efek osmotik diuretik dari hiperglikemia

(poliuria, polidipsia, polifagia, dan nokturia).2

Manifestasi Klinis

Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badannya

bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada. Pasien

sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan

tanda-tanda lain dari kulit yang menipis. Karena kelemahan otot proksimal yang progresif,

pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan

mengangkat tangan mereka. Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan

libido dapat terjadi pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing

hormone (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan

gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH). Pada pria, penghambatan

LHRH dan FSH/LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan impotensi. Masalah-

masalah psikologis seperti depresi, disfungsi kognitif, dan emosional.

Memburuknya hipertensi dandiabetes mellitus, kesulitan dengan penyembuhan

luka, peningkatan infeksi, osteopenia, dan osteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur.

Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat

mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea. Gejala

kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada wanita atau

8

feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari

sindrom Cushing.

Etiologi4

Pemberian steroid eksogen; Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan

terjadinya sindrom Cushing. Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi

dengan pemberian steroid oral, namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam

sendi dan penggunaan inhaler steroid juga dapat menyebabkan sindrom Cushing.

Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing

dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan

nefrologi. Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena

sindrom Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen

obat antipenolakan.

Overproduksi glukokortikoid endogen

Adenoma penghasil ACTH hipofisis

1. Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari corticotrophs

di hipofisis anterior.

2. ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi

dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan

merangsang sekresi steroid adrenal.

3. Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormon

lainnya dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan

prolaktin) dan hormon vasopresin di hipofisis posterior.

Adrenal lesi Primer

1. Overproduksi glukokortikoid dapat disebabkan adanya adeno adrenal, karsinoma

adrenal, makronodular atau hiperplasia adrenal mikronodular. Para zona

fasikulata dan retikularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan

glukokortikoid dan androgen.

2. Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular hiperplasia kelenjar

adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTH yang

menyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan

salah satu ciri gangguan tersebut.4

Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau small-cell lung tumors

atau oleh tumor karsinoid.

9

Epidemiologi

Sebagian besar kasus sindrom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian

glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah

diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70%

disebabkan hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi

ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH

ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer.1,7

Insiden hiperplasia hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada

laki laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat. Insiden puncak dari

sindrom Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi

sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki

dibanding wanita.1,7

Mengingat kejadiannya yang masih relatif langka dan namanya yang masih

terdengar asing di masyarakat luas, tentunya penyakit ini masih jarang diperbincangkan

baik dalam segi patofisiologi, diagnosis maupun penatalaksanaan. Oleh karena itu,

diperlukan suatu bahan pembahasan yang mungkin dapat menambah wawasan mengenai

sindrom Cushing dan membantu para praktisi kesehatan dalam menatalaksana pasien-

pasien tersebut.1,7

Patofisiologi

Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat

di bawahnya. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-

releasing hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan

adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal kemudian

merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari

daerah yang disebut zona fasciculate sebagai respons terhadap ACTH. Peningkatan kadar

kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga

menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis.5

Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun,

baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol

endogen. Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen

ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks

10

kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer). Biasanya merupakan sebuah adenoma

dan jarang karsinoma.5

Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya

umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan

tingkat ACTH sangat rendah.5

Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada

hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary

adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan

kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan

hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang

tinggi. ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang

memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik

secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan

ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks

adrenal dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang

tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya.

Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH.

Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari

lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru,

karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan contoh-

contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik.

Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan

terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom Cushing

yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan -hipofisis atau ektopik-

seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida

yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki

aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.5

Hiperplasia bilateral micronodular dan hiperplasia macronodular merupakan

penyebab Cushing sindrom yang langka. Sindrom Cushing juga merupakan penyakit

autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.5

Glukokortikoid meningkat karena berbagai faktor baik dari luar maupun dalam tubuh,

seperti yang sudah dijelaskan pada poin etiologi chusing syndrome. Fungsi metabolik

glukokortikoid atau kortisol yang stabil dipengaruhi oleh jumlah sekresi glukokortikoid atau

11

kortisol. Kelebihan glukokortikoid dapat menyebabkan perubahan berbagai kondisi di dalam

tubuh khususnya fungsi metabolik seperti dibawah ini:

Metabolisme protein

Efek katabolik dan antianabolik pada protein yang dimiliki glukokortikoid

menyebabkan menurunnya kemampuan sel-sel pembentuk protein untuk mensistesis protein.

Kortisol menekan pengangkutan asam amino ke sel otot dan mungkin juga ke sel

ekstrahepatika seperti jaringan limfoid menyebabkan konsentrasi asam amino intrasel

menurun sehingga sintesis protein juga menurun. Sintesis protein yang menurun memicu

peningkatan terjadinya proses katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel. Proses

katabolisme protein ini dan proses kortisol memobilisasi asam amino dari jaringan

ekstrahepatik akan menyebabkan tubuh kehilangan simpanan protein pada jaringan perifer

seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan tulang atau seluruh sel tubuh kecuali yang ada di hati.

Oleh karena itu secara klinis dapat ditemukan kondisi kulit yang mengalami atropi dan

mudah rusak, luka-luka sembuh dengan lambat. Ruptura serabut-serabut elastis pada kulit

menyebabkan tanda regang pada kulit berwarna ungu (striae). Otot-otot mengalami atropi dan

menjadi lemah. Penipisan dinding pembuluh darah dan melemahnya jaringan penyokong

pembuluh darah menyebabkan mudah timbul luka memar. Matriks protein tulang menjadi

rapuh dan menyebabkan osteoporosis, sehingga dapat dengan mudah terjadi fraktur patologis.

Kehilangan asam amino terutama di otot mengakibatkan semakin banyak asam amino

tersedia dalam plasma untuk masuk dalam proses glukoneogenesis di hati sehingga

pembentukan glukosa meningkat.

Metabolisme karbohidrat

Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat untuk merangsang glukoneogenesis

yaitu pembentukan karbohidrat dari protein dan beberapa zat lain oleh hati. Seringkali

kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat. Salah satu efek glukoneogenesis

yang meningkat adalah jumlah penyimpanan glikogen dalam sel-sel hati yang juga

meningkat.

Kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian glukosa oleh kebanyakan

sel tubuh. Glukokortikoid menekan proses oksidasi nikotinamid-adenin-dinukleotida

(NADH) untuk membentuk NAD+. Karena NADH harus dioksidasi agar menimbulkan

glikolisis, efek ini dapat berperan dalam mengurangi pemakaian glukosa sel.

Peningkatan kecepatan glukoneogenesis dan kecepatan pemakaian glukosa oleh sel

12

berkurang dapat meningkatkan konsentrasi glukosa darah. Glukosa darah yang meningkat

merangsang sekresi insulin. Peningkatan kadar plasma insulin ini menjadi tidak efektif dalam

menjaga glukosa plasma seperti ketika kondisi normal. Tingginya kadar glukokortikoid

menurunkan sensitivitas banyak jaringan, terutama otot rangka dan jaringan lemak, terhadap

efek perangsangan insulin pada ambilan dan pemakaian glukosa.

Efek metabolik meningkatnya kortisol dapat menganggu kerja insulin pada sel-sel

perifer, sebagai akibatnya penderita dapat mengalami hiperglikemia. Pada seseorang yang

mempunyai kapasitas produksi insulin yang normal, maka efek dari glukokortikoid akan

dilawan dengan meningkatkan sekresi insulin untuk meningkatkan toleransi glukosa.

Sebaliknya penderita dengan kemampuan sekresi insulin yang menurun tidak mampu untuk

mengkompensasi keadaan tersebut, dan menimbulkan manifestasi klinik DM.

Metabolisme lemak

α gliserofosfat yang berasal dari glukosa dibutuhkan untuk penyimpanan dan

mempertahankan jumlah trigliserida dalam sel lemak. Jika α gliserofosfat tidak ada maka sel

lemak akan melepaskan asam lemak. Asam lemak akan dimobilisasi oleh kortisol sehingga

konsentrasi asam lemak bebas di plasma meningkat. Hal ini menyebabkan peningkatan

pemakaian untuk energi dan penumpukan lemak berlebih sehingga obesitas. Distribusi

jaringan adiposa terakumulasi didaerah sentral tubuh menimbulkan obesitas wajah bulan

(moon face). Memadatnya fossa supraklavikulare dan tonjolan servikodorsal (punguk bison),

Obesitas trunkus dengan ekstremitas atas dan bawah yang kurus akibat atropi otot

memberikan penampilan klasik perupa penampilan Chusingoid.

Sistem kekebalan

Ada dua respon utama sistem kekebalan yaitu pembentukan antibodi humoral oleh

sel-sel plasma dan limfosit B akibat ransangan antigen yang lainnya tergantung pada reaksi-

reaksi yang diperantarai oleh limfosit T yang tersensitasi.

Pemberian dosis besar kortisol akan menyebabakan atrofi yang bermakna pada

jaringan limfoid di seluruh tubuh. Hal ini akan mengurangi sekresi sel-sel T dan antibodi dari

jaringan limfoid. Akibatnya tingkat kekebalan terhadap sebagian besar benda asing yang

memasuki tubuh akan berkurang.

Glukokortikoid mengganggu pembentukan antibodi humoral dan menghambat pusat-

pusat germinal limpa dan jaringan limpoid pada respon primer terhadap anti gen. Gangguan

respon imunologik dapat terjadi pada setiap tingkatan berikut ini yaitu proses pengenalan

13

antigen awal oleh sel-sel sistem monosit makrofag, Induksi dan proleferasi limfosit

imunokompeten, produksi anti bodi, reaksi peradangan,dan menekan reaksi hipersensitifitas

lambat.

Elektrolit

Glukokortikoid memiliki efek minimal pada kadar elektrolit serum. Glukokortikoid

yang diberikan atau disekresikan secara berlebih akan menyebabkan retensi natrium dan

pembuangan kalium sehingga menyebabkan edema, hipokalemia dan alkalosis metabolik.

Sekresi lambung

Sekeresi asam lambung dapat ditingkatkan sekresi asam hidroklorida dan pepsin dapat

meningkat. Faktor-faktor protekitif mukosa diubah oleh steroid dan faktor-faktor ini dapat

mempermudah terjadinya tukak.

Fungsi otak

Perubahan psikologik terjadi karena kelebihan kortikosteroid, hal ini ditandai dengan

oleh ketidak stabilan emosional, euforia, insomnia, dan episode depresi singkat.

Eritropoesis

Kortisol mengurangi jumlah eosinofil dan limfosit di dalam darah. Involusi jaringan

limfosit, menyebabkan rangsangan untuk pelepasan neutrofil dan peningkatan eritropoiesis.

Penatalaksanaan

Neoplasma Adrenal

Bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, dilakukan eksplorasi

adrenal dengan eksisi tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien

diobati pra- dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila disangkakan

lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah efektif sama dengan pasien Addison.

Obat utama untuk pengobatan karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p’-DDD),

isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan

kadar kortisol plasma dan urin. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis terbagi tiga sampai

empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 8 sampai 10g per

hari. Pada kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat steroidogenesis dan tidak

menyebabkan regresi metastasis tumor.4

14

Hiperplasia Bilateral

Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar ACTH

absolut atau relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH,

pengobatan ideal adalah pengangkatan. Kadang-kadang eksisi tidak memungkinkan oleh

karena penyakit sudah lanjut. Pada keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa

memperbaik hiperkortisolisme. Penghambatan steroidogenesis juga bisa diindikasikan pada

subjek cushingoid berat sebelum intervensi pembedahan. Adrenalektomi kimiawi

mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazol

(600-1200mg/hari). Mitotan (2-3g/hari) dan penghambat sintesis steroid aminoglutetimid (1

g/hari) dan metirapon (2-3 g/hari) mungkin efektif secara tunggal atau kombinasi.4

Komplikasi

Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan

kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau

diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang

osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.3

Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah adrenalektomi bilateral, seorang

dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal

(misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal

sebagai sindrom Nelson.3

Prognosis

Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai

prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek

jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan

osteoporosis.4

Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan.

Laporan-laporan memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22% dan waktu tengah survival

adalah 14 bulan. Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan

prognosis yang jelek.4

Kesimpulan

Sebagian besar kasus sindrom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian

glukokortikoid. Hal ini harus didasarkan pada etiologi serta mekanisme patofisiologi penyakit

15

tersebut, sehingga dapat ditentukan penatalaksanaan yang paling tepat untuk pasien.

Daftar Pustaka

1. Prerika K. Sindrom Cushing. Diunduh dari http://www.scribd.com/doc/Sindrom-

Cushing, 22 November 2015.

2. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Erlangga; 2007.h.

70, 142.

3. Morton PG. Panduan pemeriksaan kesehatan. Edisi ke-2. Jakarta: Penerbit Buku

Kedokteran EGC; 2005.h.435-8.

4. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. Dalam: Sudoyo AW, Setyohadi B, dkk, editor.

Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing; 2009.h.1877,

2062-8.

5. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi konsep klinis proses-proses penyakit. Vol 2.

Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2006.h.1240-1.

6. Mansjoer A, Kuspuji T, Savitri R. Kapita selekta kedokteran. Edisi ke-3. Jilid 1.

Jakarta: Media Aesculapius; 2008.

7. Sarlis NJ, Chanock SJ, Nieman LK, 2000, Cortisolemic Indices Predict Severe

Infections in Cushing Syndrome due to Ectopic Production of Adrenocorticotropin.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85(1); 42-7.

16