-
INTERACIUNILE DINTRE ALIMENTE I MEDICAMENTE SUNT BIUNIVOCE:
farmacocinetica ALIMENTELE farmacodinamia efecte secundare
MEDICAMENTELEdirect (prin interaciuni) indirect (prin
modificarea) comportamentului alimentar
Interaciuni farmacocinetice la
nivelul:absorbieidistribuieitransportului metabolizrii eliminrii
medicamentului
-
Interactiunile aliment medicament (IMA) sunt definite ca o
interaciune rezultat dintr-o relatie fizic, chimic, fiziologic,
fiziopatologic ntre un medicament i un nutrient, o asociere de
nutrienti, produsele alimentare n general sau cu starea de nutriie
a organismului.
O interaciune este considerat a fi semnificativ clinic n cazul n
care altereaz un rspuns farmacoterapeutic sau compromite statusul
nutritional al organismului. Consecinele clinice ale interaciunii
se refer la perturbarea farmacocineticii medicamentelor sau
nutrienilor.
-
Parcursul in organism (Farmacocinetica, Disposition) include
absorbia, distribuia i eliminarea unui medicament sau unei substane
nutritive i implic transportorii fiziologici i enzimele
metabolizante.
Efectul pe termen lung al IMA implica aciunea fiziologic a unui
medicament sau substane nutritive la nivel celular sau chiar
subcelular.
Interaciunilor medicament-nutrient pot influena sntatea
organismului n special n rndul populaiei vulnerabile.
-
Factori care pot influena riscul de dezvoltare a unei IMA cu
semnificaie clinic: pacienii cu patologie cronic care folosesc mai
multe medicamente, n special cele cu indice terapeutic
ngust.prevalena consumului de medicamente la vrstnici este
recunoscut i are drept consecine frecvena crescut a efectelor
secundare mai severe, precum i a interaciunilor aliment -
medicament. caracteristicile genetice ale organismului,
polimorfismul transportorilor, enzimelor, receptorilor, afectarea
funciei unor organe, statusul nutritional perturbat la persoanele
vrstnice.
Perturbarea statusului nutriional se refer la dezechilibre
metabolice provocate de aport alimentar inadecvat sau de instalarea
unor alterri ale metabolismului unor principii nutritive.
-
Clasificarea interaciunilor medicament aliment poate fi realizat
dup mai multe criterii:frecvena lor;semnificaia clinica;mecanismul
prin care se produc;consecina asupra organismului;nivelul
farmacocinetic la care se produc;nivelul la care se distribuie
-
Interaciunile medicament-nutrient pot fi evaluate ca perturbri n
farmacocinetica i, mai rar in aciunea farmacodinamic a
medicamentului. Medicamentele i substanele nutritive pot influena
parcursul semnalului de transducie cu impact asupra enzimelor care
metabolizeaz medicamentele i asupra transportorilor prin expresia
genelor receptor-mediate. In plus, este cunoscut faptul c unele
medicamente servesc ca substrat, inductori sau inhibitori ai
transportorilor, ai enzimelor din diferite esuturi, cu dezvoltarea
unor interaciuni directe sau indirecte cu nutrienii; aceste
interaciuni trebuie cunoscute sau prevzute pentru a le diminua
impactul asupra organismului n care se produc.
-
Interaciunile farmacocinetice pot implica enzime i transportori
care particip la absorbia, distribuia sau eliminarea
medicamentului; acestea sunt cel mai bine definite ca perturbari ai
parametrilor medicamentelor sau nutrienilor (biodisponibilitatea,
volumul de distribuie, clearance-ul). Interaciunile farmacodinamice
implica efectul clinic al unui medicament, respectiv cel fiziologic
al unui nutrient. Interaciunile farmacodinamice sunt pregnant
caracterizate prin evaluarea cantitativ i calitativ a aciunii
medicamentelor i a statusului nutriional al organismului.
-
Unele componente din alimente pot avea influen specific asupra
parcursului medicamentelor in organism. Numeroase studii n vitro i
in vivo au contribuit la elucidarea mecanismului acestor tipuri de
interaciuni. Cationii di- i trivaleni din suplimentele nutritive,
din produsele lactate sunt cunoscute drept chelatani pentru
antibioticele fluoroquinolonice crora le reduc biodisponibilitatea.
Acest lucru rmne valabil i pentru medicamentele de ultim generaie
din aceast categorie.
Laptele poate reduce biodisponibilitatea medicamentelor prin
coninutul su xantinoxidaz; la fel, mercaptopurina este transformat
enzimatic n acid 6-tiouric inactiv. Administrarea la un interval de
6 h ar trebui s fie suficient pentru a preveni interaciunea.
-
Dupa modul lor de actiune, substantele nocive din alimente se
impart in doua mari grupe:Substante antinutritive a caror efect
toxic consta in capacitatea de a contribui la diminuarea utilizarii
digestive a unor principii nutritive indispensabile:- substantele
goitrogene, care actioneaza prin cresterea necesarului de iod
pentru organism- inhibitorii enzimelor digestive (factorul
antitripsinic din leguminoase).
-
Substante toxice din alimente a caror efecte nedorite nu pot fi
compensate prin aport suplimentar de principii nutritive: compusi
care exercita efecte toxice in organism; mecanismul lor de actiune
se poate explica - printr-o reactivitate particulara, - printr-un
mimetism molecular fata de hormoni, aminoacizi etc, - in anumite
cazuri prin existenta unui teren genetic care favorizeaza aparitia
unei anumite patologii.
-
Substante care intensifica pierderile cataboliceMolecule de
principii nutritive, utile organismului, sunt consumate in procese
de detoxifiere; in consecinta, pot sa apara fenomene de carenta
nutritionala:
- acidul benzoic se conjuga cu glicocolul si se formeaza acid
hipuric;- se transforma in acid benzoil glucuronic, sub actiunea
vitaminei A si a acidului glucuronic.
S-a demonstrat pe animalul de experienta (sobolan) ca in cazul
prezentei in aliment a acidului benzoic, administrarea a 20 g de
vitamina A evita pierderea metabolica a 150 mg de glicocol.
-
Substante fotosensibilizanteFotosensibilitatea - eriteme in
regiunile cutanate expuse la lumina; moleculele de substante
fotosensibilizante, activate la lumina, elibereaza radicali de
oxigen care confera produsului un potential cancerigen si mutagen
crescut.
furocumarinele (psoralen, angelicina), substante
fotosensibilizante prezente n patrunjel, telina, smochine,
bergamote (specii de portocale);hipericina, prezenta in plante din
specia Hypericum, provoaca manifestari cutanate.
-
Compusi goitrogeni (gusogeni)Gusa este o hiperplazie a glandei
tiroide cu etiologie multifactoriala, datorata unui defect n
ncorporare a iodului; carenta iodului n regimul alimentar
favorizeaza aparitia gusei.O alta cauza favorizanta este prezenta n
diferite vegetale alimentare (crucifere, leguminoase uscate) a unor
compusi care, prin mecanisme biochimice diverse, mpiedica
ncorporarea iodului n tiroida.
-
n prezent se cunosc doua grupe de substante naturale exogene
care intervin in provocarea hipotiroidiei, prin mecanisme
diferite:
tiocianatii si izotiocianatii din specii de Brassica (Brassica
campestris si Brassica napus).
goitrina si progoitrina din rutabaga (seminte si radacini), din
Brassica campestris si Brassica napus. Varza contine glucozide a
caror agliconi sunt tiocianati (50 mg/kg), izotiocianati (100
mg/kg), tiooxazolidina (10 mg/kg) si antociani (varza rosie).
-
Tiocianatii (N =C - S - R) Hidroliza enzimatica a unor
tioglucozide (glucubrasicina) elibereaza tiocianati cu efect
goitrogen. Utilizarea tiocianatilor in tratamentul hipertensiunii
arteriale a condus la aparitia gusei la numerosi pacienti. Ionul
tiocianat, este prezent in lichidele biologice; organismul uman
poate sintetiza tiocianat sub actiunea unei trans-sulfuraze,
utiliznd donori de sulf, cianuri si nitriti, substante provenite
din descompunerea glucozidelor cianogenetice si a
tioglucozidelor.
-
Izotiocianatii (R - N = C = S)Izotiocianatii sunt produsi
rezultati prin hidroliza enzimatica a tioglucozidelor;
alil-izotiocianatul din mustar, 3 metil-sulfonil propil
izotiocianatul din crucifere conduc la aparitia gusei endemice la
persoanele care au consumat alimentele care ii contin.Prin reactia
cu gruparile aminice ale aminoacizilor se formeaza compusi de tip
tiocarbamil, cu structura apropiata de tiouree, a carei activitate
goitrogena este bine cunoscuta.
-
Deficitul de iod in organism, consecutiv consumului de alimente
continnd tiocianati si izotiocianati, poate fi compensat prin
cresterea aportului alimentar de iod.
-
Tio-oxazolidona (progoitrina)este un tioglucozid cu actiune
antitiroidiana pronuntata; principiul activ este goitrina
(5-vinil-2 -tio-oxazolidona).Suplimentarea aportului alimentar de
iod nu contracareaza efectele goitrinei
-
ANTIMINERALIZANTEACID FiTiC
-
Faina panificabila cu grad de extractie mare, faina de porumb,
leguminoasele uscate contin cantitati de acid fitic de 2 4 ori mai
mari dect de calciu; excesul de fitati solubili poate reactiona cu
calciul adus de alte produse alimentare. Spre exemplu, acidul fitic
din 200 g pine neagra poate mpiedica absorbtia calciului furnizat
de 200 ml lapte.Pentru a imbunatati aportul de calciu prin
alimente, n multe tari se aplica metoda mbogatirii pinii n calciu
prin adaugarea de carbonat de calciu (0,5 1 g/kg).
-
Acid oxalicAcidul oxalic se gaseste n stare libera sau sub forma
de saruri att n produsele vegetale ct si n cele de natura animala,
n concentratii variate; unele produse vegetale contin concentratii
mari de acid oxalic (spanac 3000 12000 ppm; sfecla rosie - frunza
3000 9000 ppm; sfecla rosie 3000 ppm; ceai 3000 20000 ppm; macris
2000 12000 ppm).
Acizii grasi din alimentele bogate in grasimi
-
Legumele crucifere sunt o surs alimentar de glucosinolai care, n
organism sunt metabolizai la isotiocianati i indoli. Isotiocianatii
sunt nu numai substraturi ci i inductori ai
glutation-S-transferazei (GST). Potenialul interaciunilor cu
medicamentele metabolizate prin intermediul diferitelor izoenzime
GST nu este complet elucidat.Aceste interaciuni poteniale sunt
influenate de polimorfismul enzimatic, insuficient cunoscut i
studiat. Cunoaterea genotipurilor glutation-S transferazei nu este
suficienta pentru predicia interaciunilor produse de surse
alimentare de isotiocianati.
-
Proteinele de soia reduc exprimarea i activitatea citocromului
P450 (CYP), izoenzima CYP1A1, cel mai probabil printr-o reducere
post- translational a factorului de transcriptie AhR (receptor
pentru aril-hidrocarburi). Izoflavonele din soia pot stimula
semnificativ doi transportori de medicamente (glicoproteina P si
proteina multidrug rezistenta), trei enzime care intervin n faza I
de metabolizare i dou enzime de faz II.Dar, un produs care conine
extract de soia, nu pare s influeneze farmacocinetica losartanului
la subiecii sntoi; deci, capacitatea izoflavonelor de a produce
interaciuni n-a fost confirmata.
-
Mai multe sucuri de fructe si de legume pot interaciona cu
medicamente la nivelul transportorilor i enzimelor care realizeaz
metabolizarea ntr-o msur mai larg dect descris pentru prima dat de
Bailey.
Sucurile de fructe (citrice, mere) pot avea o influen asupra
parcursului medicamentelor in organism pe baza furanocoumarinelor
si flavonoidelor. Pentru unele sucuri, dovezile existentei
interactiunilor sunt doar circumstaniale. Spre exemplu
interactiunile suc de afine cu diclofenac au loc in vitro, dar nu
si in vivo la subiecti sanatosi.
Mecanismele interactiunii sucurilor si piureurilor de citrice si
unele legume care contin furanocumarine cu transportorii de
medicamente i enzimele de metabolizare sunt puternic
controversate.
-
CYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in
metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu
genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7,
2A13, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate
filogenetic ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in
principal) localizate in microzomii hepatici si intestinali.
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand
prin actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP
2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.
inductoriinhibitori
-
Major CYP Enzymes in Human Drug MetabolismEnzyme Percentage of
prescription drugs metabolized
CYP3A44550CYP2D62530CYP2C910CYP2C195CYP2B624CYP2E124CYP1A22
-
In a double-blind, placebo-controlled study designed to assess
the interaction of ethanol and felodipine, the investigators used
grapefruit juice to mask the taste of ethanol. Grapefruit juice
increased the systemic bioavailability and augmented the
hypotensive effects of the calcium channel blockers felodipine 284
(range 164-469)% and nifedipine 134 (108-169)%.
Grapefruit-drug interaction discovered accidentally in 1989.
Bailey DG, Spence JD, Munoz C, Arnold JMO, Interaction of citrus
juices with felodipine and nifedipine, The Lancet 1991, 337
(8736:268-269
-
GRAPEFRUIT JUICE
wide consumption due to its taste and nutritive valuereduces
atherosclerotic plaque formation inhibits breast cancer cell
proliferation and mammary cell tumorigenesis antioxidantantiseptic
aperitifhypocholesterolemic sedative. traditionally indicated
throughout time for anorexia, benign prostatic hypertrophy, cancers
(breast, colon, prostate, lung, skin and throat), diabetes,
dysuria, high cholesterol, insomnia, rheumatism. Kurowska et
al,1999
-
Flavonoid glycosides (naringin, narirutin, naringinen,
quercetin, kaemferol, hesperidin, neohesperidin, didymin, and
poncirin). Being polyphenolic and electron rich, these compounds
can theoretically inhibit the CYP enzymes. Naringin is weak
inhibitor of CYP3A4
Furanocoumarins are divided into 6 components:
6',7'-dihydroxybergamottin (DHB)GF-I-1 GF-I-4 bergamottin (GF-I-2)
GF-I-5 (bergamottin-6',7'-epoxide)GFI- 6.Sesquiterpen
(nootkatone).
-
NaringinNaringin - the main bioflavonoid in GJ. Naringin is not
a potent CYP inhibitor, but is partially metabolized by enteral
bacteria to naringenin, which is a potent inhibitor of p450
enzymes, and early research into GJ interactions proposed that
naringin was the component of GJ responsible for the
interactions.
Bailey DG, Arnold JMO, Spence JD. Grapefruit Juice and Drugs -
How significant is the interaction ? Clin Pharmacokinet, 1994: 26:
91-8. Fuhr U, Kummert AL. The fate of naringin in humans: a key to
grapefruit juice-drug interactions? Clin Pharmacol Ther 1995; 58:
363-373.Bailey DG, Arnold JMO, Munoz et al. Grapefruit
juice-felodipine interaction: mechanism, predictability, and effect
of naringin. Clin Pharmacol Ther 1993;53: 637-42.
-
A separate study with in vitro data determined that several
compounds found in GJ inhibit CYP3A4 enzymes: nootkanone (a
sesquiterpene), and 4 derivatives of coumarin, geranyloxycoumarin,
bergamottin, 2 chemical denoted as GF-I-1 and 4.
Fukuda K, Ohta T, Oshima Y et al. Specific CYP3A4 inhibitors in
grapefruit juice: furocoumarin dimers as components of drug
interaction. Pharmacogenetics 1997; 7: 391-6.
-
Sucul de grapefruit (SG) cretere a biodisponibilitii unor
medicamente cu consecine clinice prin scderea semnificativ a
metabolismului presistemic via inhibarea: isoenzimelor CYP3A4 de la
nivel intestinal ! (dar i 1A2, 2C9, and 2C19)glicoproteinei P
(P-gp) pomp de eflux de la nivel enterociteProteinei multidrug
rezistente (MRP2)Polipeptidelor transportoare de anioni organici
(OATP) efect antagonist. Correia et al, 2005
Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt
metabolizate iniial la nivel intestinal SG nu modific
farmacocinetica acestor medicamente la administrare parenteral
???
-
Glicoproteina P100%70%30%ViliNucleuWatkins et al., 2003
-
NucleuGlicoproteina P100%70%30%XViliWatkins et al., 2003
-
GJ ingestion does not have a significant effect on intestinal
P-glycoprotein activity, and that P-glycoprotein inhibition does
not play an important role in grapefruit interactions
Becquemont L, Verstuyft C, Kerb R et al. Effect of grapefruit
juice on digoxin pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther
2001: 70: 311-6Parker RB, Yates CR, Soberman JE et al. Effects of
grapefruit juice on intestinal P-glycoprotein: Evaluation using
Digoxin in Humans. Pharmacotherapy 2003: 23(8): 979-87
-
A trial of administration of cyclosporine with GJ and Seville
orange juice, both of which contain 6',7'-dihydroxybergamottin: the
AUC for cyclosporine was increased 55% with GJ, Seville orange
juice did no significantly affect the AUC of cyclosporine.
decreased enterocyte concentrations of CYP 3A4, suggesting that
6',7'-dihydroxy-bergamottin is not solely responsible for the
increased cyclosporine levels when given with GJ.
If the two juices had similar concentrations of
6',7'-dihydroxi-bergamottin, why did cyclosporine blood levels
increase with GJ, but not with Seville orange juice ? (
-
It is reasonable to conclude that GJ contains a compound or
compounds that inhibit P-glycoprotein activity, which are not found
in Seville oranges.Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG et al.
6',7'-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange
juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP 3A4 and
P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 237-44.Further
studies are needed to identify inhibitors of p-glycoprotein in GJ
and to evaluate the relative contribution of reduced p-glycoprotein
and CYP 3A4 activity to the increased oral bioavailability of other
drugs.
Seville oranges may selectively "knock out" CYP 3A4 activity,
while the inhibitor(s) of p-glycoprotein in GJ appear to be
different from those compounds identified as inactivating CYP 3A4.
An additional CYP 3A4 inhibitor, bergapten was found in Seville
orange juice, but not in grapefruit juice. Bergapten appears to
have 1/3 the potency of 6'7'-dihydroxybergamottin when tested with
midazolam in intestinal cell concentrations.
Malhotra, S, Bailey DG, Paine MF et al. Seville orange
juice-felodipine interaction: comparison with dilute grapefruit
juice and involvement of furocoumarins. Clin Pharmacol Ther 2001;
69(1): 14-23.
-
ORGANIC ANION TRANSPORTING PEPTIDE (OATP)Organic anion
transporting peptide - a transmembrane sodium- and ATP-independent
transporter present in the intestinal mucosa promotes influx
(uptake) of drugs into the enterocytes.
Grapefruit juice inhibition of OATP results in reduced blood
levels of the drug substrate.
Atkinson et al, Current Research in Drug Metabolism, Drug
Transport and Drug Development Drug News Perspect 2008, 21(9):
518
-
Recently there has been speculation regarding prescription drug
interactions with fruit beverages through inhibition of drug uptake
transport by organic anion transporter polypeptides (OATPs).
A review of clinical trials indicates that grapefruit juice
(GJ), orange juice (OJ), and apple juice can reduce oral
bioavailability of fexofenadine, potentially reducing
pharmacodynamic effects of fexofenadine.
The effect is diminished by temporal separation of fruit juice
and fexofenadine administration. GFJ and OJ substantially reduce
oral bioavailability of celiprolol. Other meaningful drug
interactions with fruit beverages via OATP inhibition are not
established at the present time.
David J. Greenblatt, MDJ Analysis of Drug Interactions Involving
Fruit Beverages and Organic Anion-Transporting Polypeptides Clin
Pharmacol 2009 49: 1403 originally published online 29 September
2009 http://jcp.sagepub.com/content/49/12/1403
-
Compared to the water group, all four fruit juice groups had
significantly decreased AUC Cmax:25 % GJSS GJplain OJ AJ AUC 23%
63% 69% 73% Cmax 21% 62% 67% 72% Time to peak concentration (Tmax)
and half-life were not significantly affected by any of the juices,
consistent with reduced bioavailability as opposed to increased
systemic elimination.
The results of this study provide support for a new model of
food-drug interaction, that includes the role of OATP, as well as
CYP 3A4, and p-glycoprotein. Dresser GK, Bailey DG, Leake BF et al.
Fruit juices inhibit organic anion transporting
polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability
of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002 Jan;71(1):11-20.
-
Time course of GJ-drug Interactions
2h post-GJ 26h post-GJ 50h post-GJ 74h post-GJCmax 54% 25 5% no
changeAUC 65% 21% 21% 6% Half-life for CYP 3A4 enzyme recovery of
23 hours The recovery of enteric CYP 3A4 function should be close
to complete within 3 days of a single exposure to grapefruit
juice
Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS et al. Time course of
recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of
grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 121-9
-
Pharmacocinetic parametres of Diclofenac- single or associated
with grapefruit juicePlasmatic profiles of Diclofenac single or
associated with grapefruit juice (cartezian graphic) n=5
ParameterDiclofenac singurDiclofenac + grapefruit juiceCmax
(ng/ml)1384.562262.59Tmax (ore)32ASClast
(ng/ml*ora)7101.789233.88ASCtot
(ng/ml*ora)7652.139527.67%ASCextra7.193.08t1/22.332.35Medium time
of residence (hours)4.353.91
-
Shimomura et al, 2006
-
Effect of Grapefruit DoseConsumption of a single glass (250ml)
of regular-strength grapefruit juice is sufficient to inhibit
CYP3A4
Large amounts of GJ could inhibit hepatic as well as intestinal
CYP 3A4, and that patient who take drugs metabolized by CYP 3A4
should avoid consuming large amounts of GJ to eliminate the
possibility of adverse drug interactions.
The magnitude of interaction may vary depending on the extent of
intestinal CYP3A4 expression in an individual patient. Veronese ML,
Gillen LP, Burke JP et al. Exposure-dependent inhibition of
intestinal and hepatic CYP3A4 in vivo by grapefruit juice. J Clin
Pharmacol 2003; 43(8): 831-9.
-
Specialitii n farmacologie sunt unanim de acord c cea mai buna
indicaie conform teoriei: nu exist boli, exist bolnavi este aceea
de a stabili o medicaie individualizat pentru fiecare pacient in
parte.
-
Interpretarea rezultatelor privind interaciunile
medicament-aliment este n multe cazuri dificil i se pune problema
dac rezultatele pot fi atribuite unei interaciuni de acest fel sau
este secundar unei probleme nutriionale. La nivelul molecular,
alimentaia este un factor de variabilitate a activitii
medicamentelor.
-
O alt problem prezent n discutarea interaciunilor
aliment-medicament este dependena direct ntre intensitatea aceste
interaciuni i dozele medicamentelor, ceea ce presupune dificulti
adiionale deoarece se tie c este uor i accesibil s calculm doza
unui medicament, dar n cazul alimentului, a unui comportament de al
su sau al unui poluant este aproape imposibil de determinat o doz,
n cazul n care poate fi vorba de aa ceva.
-
Va interaciona (medicamentul pe care l iau) cu sucul de
grepfruit sau cu?
Nu s-au efectuat studii privind interaciunile tuturor
medicamentelor cu sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua
niciodat, avnd n vedere traiectoriile metabolice ale principiilor
active n organism.
-
Acest aspect este important de reinut pentru c n anumite
situaii, interaciunea cu medicamentele se datoreaz unui status
nutriional, consecin a unei alimentaii deficitare i nu datorit unui
aliment n exclusivitate sau a unui component de-al su. De exemplu,
se nregistreaz multe cazuri de interaciuni atribuite unei
alimentaii deficitare n proteine sau a unui exces de lipide n diet.
De asemenea, medicamentele administrate pot influena alimentaia i
datorit acestui fapt i status-ul nutriional al individului.
-
INTERACIUNILE DINTRE ALIMENTE I MEDICAMENTE SUNT BIUNIVOCE:
farmacocinetica ALIMENTELE farmacodinamica efecte secundare
MEDICAMENTELEdirect (prin interaciuni) indirect (prin
modificarea) comportamentului alimentar
Interaciuni farmacocinetice la
nivelul:absorbieidistribuieitransportului metabolizrii eliminrii
medicamentului
-
O absorbie deficitar a nutrimentelor poate fi consecina direct a
unei interaciuni aliment medicament dei trebuie luate n consideraie
i efectele indirecte datorate unor compui prezeni n alimentul
necorespunztor calitativ; n ambele situaii pot aprea dereglri
fiziologice ori leziuni ale mucoasei tractului gastro-intestinal.
Exemplul clasic: carena n vitamin B6 atribuit folosirii
medicamentelor tuberculostatice (izoniazida).
-
Interaciunile dintre alimente i medicamente au o deosebit
importan pentru farmacoterapie i pentru bolnav. Aceste interaciuni
sunt biunivoce, n sensul c alimentele influeneaz farmacocinetica i
unele interaciuni farmacodinamice ori apariia de efecte secundare
ale medicamentelor, dar i medicamentele influeneaz att direct (prin
interaciuni) ct i indirect (prin modificarea comportamentului
alimentar) att cantitatea de alimente ingerat ct i profilul
alimentar.
-
Clasificarea interaciunilor medicament aliment
Clasificarea interaciunilor medicament aliment poate fi realizat
dup mai multe criterii, i anume:frecvena lor;semnificaia
chimic;mecanismul prin care se produc;consecina asupra
organismului;nivelul farmacocinetic la care se produc;nivelul la
care se distribuie.
-
Un criteriu general acceptat este cel care clasific
interaciunile n funcie de tipul de substan care produce efectul sau
care i modific comportamentul datorit administrrii medicamentele
simultan cu ingestia de alimente. Pe baza acestui principiu putem
distinge dou mari grupe de interaciuni:
-
Principiul activ medicamentos modific absorbia sau utilizarea
digestiv a nutrienilor (malnutriia care apare n urma consumului
frecvent de alcool).
Alimentele, prin componentele lor (nutrieni, aditivi, poluani)
altereaz comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al
medicamentelor.
-
Principiul activ medicamentos modific absorbia sau utilizarea
digestiv a nutrienilor.
Acest tip de interaciune poate constitui cu adevrat o problem
cnd este vorba de utilizarea cronic a medicamentelor.
Dezechilibrele nutriionale care se pot produce datorit administrrii
de medicamente sunt frecvente; exemplul cel mai elocvent este
reprezentat de malnutriia care apare n urma consumului frecvent de
alcool.
-
Modificrile sau variaiile de biodisponibilitate ale principiilor
active care pot aprea la scurt timp de la ingestia alimentelor pot
fi nesemnificative, ele neafectnd status-ul nutriional al omului,
dar pot produce, n cazul consumrii unui aliment n mod frecvent
alterarea rspunsurilor organismului la medicamentul administrat.
Trebuie avute n vedere interaciunile atribuite alimentelor
considerate ca un tot unitar dar i acele interaciuni care se pot
datora fiecrui component n parte. Alimentele, prin componentele lor
(nutrieni, aditivi, poluani) altereaz comportamentul farmacocinetic
sau farmacodinamic al medicamentelor.
-
De asemenea, trebuie semnalat faptul c numeroase interaciuni se
datoreaz efectelor nespecifice provocate prin simpla prezen a
alimentelor n tractul gastro-intestinal i nu caracteristicilor
proprii alimentelor.
n acelai timp, se poate ntmpla ca interaciunile medicament-
aliment s se produc la prezena simultan n tubul digestiv a unui
anumit princiu activ i a unei anumite componente a alimentului;
este important ca aceste aspecte s fie cunoscute administrarea
concomitent a medicamentelor i alimentelor s fie evitat
(tetraciclin i produsele lactate - antibiotic i ionul de calciu
care duce la diminuarea absorbiei pentru medicament ct i pentru
elementului mineral).
-
Prin analogie cu interaciunile medicament-medicament,
interaciunile aliment medicament se pot mpri n: Interaciuni
fizico-chimice in vitro Interaciuni farmacocinetice La nivelul
absorbiei medicamentului La nivelul metabolizrii medicamentului La
nivelul transportului medicamentului La nivelul eliminrii
medicamentului Interaciuni farmacodinamice Viznd efectul principal
al medicamentului Viznd efectule secundare i adverse ale
medicamentului
-
Interaciuni fizico-chimice in vitro
includ interaciunile aliment medicament care se produc fr
intervenia organismului. asocierile de substane care au ca rezultat
formarea de precipitate insolubile. De exemplu, asocierea
flufenazinei cu infuziile stimulante duce la inactivarea
medicamentului.
interaciunile ce pot aprea n urma administrrii concomitente a
medicamentelor labile la pH acid (ampicilina) cu buturi nealcoolice
acide (sucuri de citrice); are loc o inactivare total sau parial a
medicamentelor. De asemenea, pot fi integrate n aceast categorie i
interaciunile dintre medicamente i substanele componente ale
nutriiei parenterale.
-
Interaciunile farmacocinetice sunt cele mai frecvente i, n cele
mai multe cazuri, cele mai dificil de prevzut.
Alimentele pot modifica absorbia, distribuia, metabolizarea i
excreia metaboliilor medicamentelor. Modificarea absorbiei se
traduce, n general, printr-o cretere sau descretere a eficacitii
terapeutice a medicamentelor i implicit apare o modificare a
efectului acestora. n acelai timp, administrarea medicamentelor
poate modifica absorbia nutrimentelor sau utilizarea lor de ctre
organism.
o importan deosebit o are absorbia, nivelul principal la care au
loc majoritatea interaciunilor aliment-medicament (ndeosebi
metabolizarea hepatic i la metabolizarea n peretele
intestinal).
uneori exist o diminuare a cantitii de principiu activ absorbit
n timp ce n alte cazuri se modific viteza procesului. Absorbia
poate fi modificat i de variaia condiiilor de la nivelul
diferitelor segmente din tractul gastro-intestinal. Este cazul
interaciunii dintre griseofulvin i lipide i cel dintre eritromicin
i lapte.
-
Dupa influenta alimentelor asupra principiilor active,
medicamentele se impart in trei grupe:Medicamente a cror absorbie
nu este influenat de alimenteMedicamente a cror absorbie este
crescut de alimenteMedicamente a cror absorbie este sczut de
alimente
Dintre medicamentele a cror absorbie nu este influenat de
alimente menionm: gatifloxacina, sparfloxacina.
Exist influee diferite asupra farmacocineticii alimentelor i n
funcie de structura chimic a constituenilor respectivelor alimente
i n funcie de abundena relativ a unuia sau altuia dintre
compui.
-
Astfel, o mas bogat n lipide produce o ntrziere cu circa o or a
Tmax pentru vardenafil (20mg doz unic). n acest caz, Tmax crete de
la o or (pentru administrarea medicamentului pe stomacul gol) la
dou ore de la administrarea aceleiai doze dup un prnz bogat n
grsimi, fr ca Cmax s scad semnificativ (17,14g/L vs 14,22 g/L). O
mas de acelai volum, dar srac n lipide nu modific Tmax. Masa bogat
n lipide reduce Cmax pentru Rifampicin (600mg) cu 36% i dubleaz
Tmax. n cazul Izoniazidei (300mg) acelai tip de prnz scade Cmax de
la 5,622,5g/L la 2,73 0,31g/L i dubleaz Tmax de la o or la 2
ore
-
Prnzul bogat n grsimi crete moderat biodisponibilitatea i AUC
pentru rapamycin De o importan (vital uneori) este faptul c
alimentele care conin fibre i alimentele ce au n compoziia lor
pectin reduc mult absorbia digestiv a digoxinului (prin legarea
acestui medicament de pectin sau de fibre) i astefel reduc eficiena
terapiei in insuficiena cardiaca.
-
Pentru unele medicamente cum ar fi albendazolul, mebendazolul,
griseofulvina, itraconazolul etc administrarea dup un prnz bogat n
grsimi este esenial pentru o cretere substanial a absorbiei
intestinale i a biodisponibilitii.
-
Exist interaciuni medicamentoase ntre cationii bivaleni din
alimentaie i diferite medicamente care duc la formarea de complexe
cu absorbie modificat (fa de cea a medicamentului administrat
singur). Astfel, calciul administrat n alimente (tipul calcium
fortified food) interacioneaz cu gatifloxacina i scade Cmax cu 15%
i AUC cu 125%
-
Interaciuni farmacodinamice
Viznd efectul principal al medicamentuluiViznd efectele
secundare i adverse ale medicamentului
Interaciunile farmacodinamice sunt cele mai puin frecvente
deoarece, n mod normal, alimentele i medicamentele au destinaie
diferit n organism. Se pot stabili dou tipuri de interaciuni.
Substanele pot interaciona n sensul potenrii aciunii lor i se
numesc agoniti sau chiar anulrii aciunii terapeutice i aceste
substane se numesc antagoniti. (TIRAMINA)
-
n unele cazuri, alimentele pot aciona drept adjuvani cu rol
hotrtor n aciunea farmacologic i, n aceste cazuri este de dorit ca
aceste interaciuni s se produc. Cu toate acestea, dat fiind c n mod
normal alimentele prin definiie nu au activitate farmacologic (nu
sunt farmacologic active), este vorba de interaciuni puin
probabile, exceptnd cazurile concrete. Dintre interaciunile incluse
n aceast categorie, cele mai frecvente sunt acelea care au loc ntre
diverse medicamente ce acioneaz asupra sistemului nervos central i
alcoolul etilic. Etanolul acioneaz ca depresor SNC avnd efecte
sinergice cu medicamentele depresoare i efecte antagoniste cu
medicamentele stimulante la nivel central.
-
Multe forme farmaceutice folosite pentru combaterea gripei i
guturaiului conin substane ce acioneaz asupra sistemului nervos.
Respectnd efectele pe care alimentele le pot exercita asupra
medicamentelor trebuie luate n considerare consecinele posibile ale
asocierii lor, care pot fi: benefice interaciunea poate fi util n
terapeutic; nedorite n acest caz asocierile trebuie evitate; fr
efect asocierea medicamentelor cu alimentele nu se soldeaz cu
efecte clinice de interes dar este dificil de fcut afirmaii
complete i sigure i cu valoare general n acest sens.
-
Interaciuni medicament aliment ce au loc la nivelul tubului
digestiv
Traseul pe care l urmeaz forma farmaceutic dup administrarea pe
cale oral pn la locul de absorbie, comport numeroase etape i uneori
opriri obligatorii.
Acest parcurs poate fi influenat ntr-o msur mai mare sau mai mic
de prezena alimentelor.
-
Interaciuni la nivelul cavitii bucale
Pacientul introduce medicamentul n cavitatea bucal, aezndu-l pe
limb i apoi, cu o cantitatea suficient de ap l nghite; deci, forma
farmaceutic nu rmne n cavitatea bucal; este posibil ca n timpul
acestei staionri s se produc o slab absorbie. Formele administrate
sublingual sunt absorbite exclusiv n acest segment al tubului
digestiv, evitnd astfel inactivarea de la nivelul hepatic.
-
Interaciuni la nivelul esofagului
De-a lungul esofagului medicamentul este antrenat de o micare
special creat de diferena de presiune din amonte i presiunea din
aval fr ca gravitaia s intervin. Durata tranzitului pentru o
substan solid este de 10 secunde. Esofagul nu este o zon de
absorbie datorit rapiditii tranzitului. Aceste dou etape (cavitatea
bucal i esofagul) nu sunt influenate de prezena alimentelor
simultan cu medicamentele.
-
Interaciuni la nivelul stomacului
Esofagul comunic prin orificiul cardia cu stomacul, locul unde
ajunge tot ceea ce este ingerat. Sejurul gastric durez pn ce un
mecanism de evacuare permite coninutului stomacului s treac prin
orificiul piloric spre duoden. n cursul acestei opriri obligatorii,
forma galenic se gsete n contact direct cu alimentele ingerate,
intensitatea acestui contact depinznd de momentul la care a fost
administrat.
-
Lichidul gastric are un pH acid coninnd acid clorhidric n
concentraie de 0,160 N, pepsin i mucus gastric; de asemenea, mai
conine mici cantiti de lipaz puin activ, catepsin, uree, acizi
aminai i sruri minerale. Secreia se produce n permanen, dar
cantitatea produs depinde de moment. n perioadele interdigestive,
secreia este foarte slab; ea devine abundent n condiii de stres
(excitaie, resentimente, ostilitate) aprnd astfel o hiperaciditate
destul de duntoare mucoasei gastrice.
-
n prezena aciditii gastrice, formele farmaceutice sufer diverse
transformri: Capsule gelatinoase dure, administrate cu ap sunt
hidratate i distruse de sucul gastric. Suprafaa de gelatin este
lezat i capsula se va deschide prin dizolvare, elibernd astfel
coninutul care n funcie de starea fizic a principiului activ poate
fi sub form de particule libere sau granule. Un comprimat clasic va
absorbi apa, mrindu-i astfel volumul dezagregndu-se n granule care,
la rndul lor, se vor dezintegra elibernd principiul activ.
-
Microcapsulele, provenind din capsule de gelatin sau
comprimatele i capsulele enterosolubile care nu sunt atacate de
aciditatea gastric, nu sunt distruse, ele elibernd principiul activ
n intestin sub aciunea pH-ului alcalin de la acest nivel.
Comprimatele cu eliberare modificat i n special cele care au
substana medicamentoas dispus pe matrice nu sunt distruse,
eliberarea principiului activ bazndu-se pe dizolvarea acestuia.
Pentru a putea fi absorbit, principiul activ trebuie s se dizolve n
secreia gastric, aceasta depinznd de solubilitatea n lichidul
gastric. Totui este bine de tiut c majoritatea principiilor active,
cu excepia acizilor slabi, nu sunt absorbite n stomac, ci numai n
intestinul subire.
-
Soluia principiului activ ajunge n intestin, i astfel, viteza de
golire a stomacului va determina viteza de ajungere a substanei
medicamentoase la locul absorbiei. Un rol important n golirea
stomacului l joac prezena bolului alimentar i caracteristicile
sale: Volumul gastric distensia esuturilor gastrice printr-un
repaus este singurul stimul natural cunoscut al golirii stomacului;
Starea fizic apa, soluiile sau suspensiile de particule mici trec
mai rapid dect cele cu o consisten mai mare; ingerarea unor cantiti
crescute de ap este prima msur de indicat la administrarea
medicamentelor, acest fapt uurnd absorbia principiului activ;
astfel va fi ameliorat dizolvarea, va fi redus concentraia local a
substanei aceasta fiind n multe cazuri nociv. Volumul ridicat de ap
din stomac crete tonicitatea i astfel este accelerat golirea
stomacului;
-
Temperatura conform unor cercetri recente, un bol alimentar
nsoit de ap aflat la 50C va trece mult mai repede din stomac n
duoden fa de apa aflat la 45C; Vscozitatea bolului alimentar poate,
de asemenea, reduce viteza evacurii gastrice. Compoziia coninutului
gastric, influeneaz durata sejurului gastric.
-
Srurile i electroliii concentraia lor poate modifica presiunea
osmotic a bolului alimentar, o concentraie mic crescnd viteza
evacurii gastrice, pe cnd o concentraie crescut o scade,
Substanele lipofile provoac cea mai important inhibare a golirii
gastrice. Alimentele bogate n grsimi sunt cel mai greu de digerat i
durata evacurii gastrice poate fi crescut la trei sau ase ore i
uneori chiar mai mult. Aceast cretere este provocat de aciunea
osmoreceptorilor situai n duoden i prin secreia unui hormon
enterogastric. Exist o legtur strns ntre reducerea vitezei evacurii
gastrice i concentraia i lungimea catenei acizilor grai componente
ale alimentelor; (AMELIORATORI)
-
Glucidele pot avea o aciune negativ asupra vitezei de golire
gastric deoarece produc o modificare a presiunii osmotice;
Substanele acide sau alcaline substanele cu caracter acid
diminueaz viteza de golire gastric n funcie de concentraia lor i de
greutatea lor molecular. Substanele cu greutate molecular mic sunt
mult mai active dect cele cu greutate molecular mare. Creterea
sejurului se produce pn la neutralizarea aciditii de ctre secreia
alcalin a pancreasului (secreia care este provocat de stimularea
receptorilor activi situai n duoden i sensibili la moleculele cu
pKa < 5). Substanele alcaline cresc viteza golirii gastrice la
concentraii mai mici de 1% i o diminueaz la concentraii mai mari de
5%.
-
Ca i consecine a modificrii vitezei golirii stomacului apar
situaii importante din punct de vedere farmacologic dintre care
amintim: 1. Medicamentele ingerate nu pot elibera principiile
active dect la nivelul intestinal Este cazul formelor galenice cu
dizolvare enteric n care putem include i micropeletele a cror
eliberare, stabilit prin formulare, trebuie s aib loc la nivelul
intestinului. n cazul n care are loc o cretere a duratei sejurului
gastric al principiilor active, absorbite printr-un mecanism
special la nivelul intestinului, exist posibilitatea ca absorbia s
se produc ntr-o oarecare msur i la nivelul stomacului
(riboflavina).
-
2. Medicamentele ingerate conin principii active care se dizolv
la nivelul intestinului
Principiul activ va fi eliberat din forma farmaceutic la nivel
gastric ns nu este solubil dect n mediu cu pH alcalin cum este
acela din intestinul subire.
Este cazul formelor farmaceutice clasice (comprimate) sau a
ctorva medicamente cu eliberare modificat (comprimate cu
matrice).
n acest caz, creterea duratei staionrii gastrice va fi
defavorabil biodisponibilitii substanelor active.
-
n cazul substanelor acide este foarte bine cunoscut c dizolvarea
i absorbia la nivel gastric sunt reduse foarte mult.
Totui, dac ele prezint o uoar solubilitate n mediul acid,
absorbia va fi ameliorat dac nu se vor regsi n acest mediu n stare
neionizat, stare ce favorizeaz trecerea lor prin membrane.
Din contra, substanele bazice sunt favorizate de un sejur mai
ndelungat n stomac cci ele se solubilizeaz mai repede i fraciunea
astfel ajuns n soluie va fi absorbit rapid n intestin.
-
3. Medicamentele ingerate conin principii active instabile n
mediul gastric sau care sunt metabolizate complet la acest
nivel
Cazul substanelor bazice menionate anterior nu este unic; i alte
principii active nu suport un sejur prelungit n stomac, ca de
exemplu anumite antibiotice care prezint o bun solubilitate n
mediul gastric, dar soluia fiind blocat la acest nivel, principiul
activ este distrus i nu mai este absorbit.
-
4. Medicamentele ingerate conin principii active care sunt
absorbite doar n partea distal ale intestinului subire.
ntr-adevr, este logic de observat o ntrziere n absorbia
substanelor n prile distale ale intestinului subire deoarece
creterea absorbiei la nivelul superior va modifica absorbia la
nivelurile respective.
Puine exemple sunt cunoscute, excepie fcnd vitamina B12 care
este absorbit printr-un mecanism special n ileon, dar care este
totui foarte solubil n mediul gastric.
-
innd cont de toate acestea, trebuie impus o regul general:
s se recomande bolnavilor s ia medicamentele pe stomacul gol
(excepie fcnd cele care irit mucoasa gastric), cu un volum
suficient de ap astfel asigurndu-se condiiile optime de dizolvare i
absorbie a principiilor active.
Am putea estima astfel c principiul activ nu stagneaz n stomac i
trece mai uor n intestin unde absorbia se face n cele mai bune
condiii..
-
Excepie de la aceast regul fac parte aa cum am amintit mai sus,
substanele iritante pentru mucoasa gastric care nu pot fi
administrate nainte de mas. n aceast categorie sunt incluse:
fenilbutazona, nitrofurantoina, aspirina, esterii ampicilinei,
amoxicilina, eritromicina
-
Principiile active care sunt absorbite printr-un mecanism
special trebuie administrate n timpul mesei sau luate cu o soluie
vscoas care crete durata sejurului gastric (riboflavina). n
categoria acestor excepii mai sunt incluse i principiile active
care sunt absorbite doar n prima poriune a intestinului; - trebuie
s rmn ct mai mult timp posibil n stomac (hidroclortiazide) sau -
acele principii medicamentoase a cror dizolvare este ameliorat prin
prelungirea staionrii n stomac (spironolactone, nitrofurantoina,
dicumarol).
-
Alte medicamente sunt mai bine absorbite dac sunt administrate
simultan cu ingestia de alimente cu coninut crescut n grsimi,
acestea determinnd o cretere a secreiei gastrice acide i a srurilor
biliare, tesnioactivi naturali, acestea favoriznd dizolvarea sau n
alte cazuri mresc timpul de staionare gastric i astfel indirect
influeneaz dizolvarea. Este cazul: fenoftaleinei, etil
estradiol-3-ciclopentil, eterul, acid iopanoic, aminele cuaternare
hipotensive, fenitoina, carbamazepina sau griseofulvina. La aceasta
din urm s-a constatat c administrarea dimineaa, dup o mas bogat n
lipide, i crete absorbia, fenomen care nu s-a observat seara
(CRONOFARMACOLOGIA)
-
Din contra, cteva principii active pot forma complexe
non-absorbabile (neomicina, kanamicina) sau sunt inactivate de
acizii i srurile biliare. La acest grup de principii active trebuie
adugate substanele a cror absorbie este ameliorat de prezena
alimentelor acestea avnd rolul de a le reduce metabolizarea de la
nivelul hepatic (propranolol) i substanele a cror inactivare este
micorat de anumite alimente susceptibile de inhibarea unor enzime
implicate n metabolizare (hidralazina). n sfrit, trebuie amintit
cazul tetraciclinei care trebuie obligatoriu s se gseasc n contact
cu un lichid acid pentru a se dizolva.
-
Interaciuni la nivelul intestinului subire Prin intermediul
orificiului piloric, principiul activ ptrunde n intestinul subire i
este expus la un mediu total diferit celui din stomac. De altfel,
intestinul subire este locul cel mai important unde se produce
absorbia substanelor medicamentoase; la acest nivel cele mai multe
principii active vor rmne pn ce absorbabilitatea va fi suficient de
mare, cu condiia obligatorie ca substan medicamentoas s fie stabil
n mediul intestinal i s nu reacioneze cu substanele endogene formnd
astfel derivai insolubili. Trebuie reamintit c intestinul subire
este singura zon de absorbie cunoscut de principiile active
(colonul este o zon unde, doar cteva substane pot fi absorbite,
aceasta fiind zona de resorbie a apei).
-
Dac motilitatea intestinal este ridicat, sejurul va fi scurt i n
consecin, procesele de dizolvare i absorbie vor fi incomplete.
Astfel aceast caracteristic fiziologic capt o importan deosebit n
absorbia formelor galenice, avnd totui urmtoarele particulariti:
Formele farmaceutice care elibereaz lent principiul activ
(medicamentele cu aciune prelungit a cror principiu este eliberat n
6-8 ore, n condiiile unei activitati intestinale normale): chiar fr
modificri ale motilitii intestinale substana activ poate fi dus
ntr-o zon n care nu se mai poate produce absorbia;
Formele farmaceutice necesit o oarecare perioad de timp pentru a
elibera substana activ (medicamentele enterice).
Formele farmaceutice care conin un principiu activ a crui
dizolvare lent sau absorbie are loc la diferite nivele ale
intestinului subire.
-
Numeroi factori sunt susceptibili de a modifica motilitatea
intestinal i printre ei i gsete un loc important i bolul alimentar.
Nutrimentele stimuleaz tranzitului intestinal pentru c ele provoac
micri segmentare care vor crete absorbia principiului activ.
Totui, este prudent s lum medicamentele jeun nu doar pentru a
evita problemele golirii gastrice, ci i pentru a reduce
interaciunile poteniale ntre principiile active i componenii
bolului alimentar cu care se gsesc n contact intim i prelungit. n
plus, prezena unui bol alimentar vscos va crete difuzia substanei
active prin membrana intestinal.
-
Sejurul n tractul gastro-intestinal capt o anumit importan nu
doar prin prisma duratei, ci i din cauza contactului intim dintre
principiul activ i sucurile intestinale ale cror influen asupra
stabilitii substanelor medicamentoase nu este de neglijat.
Importana alterrilor metabolice ale medicamentelor n intestin
depinde de viteza lor de metabolizare, de gradul de absorbie i de
activitatea farmacologic a principalului metabolit. Cum sucurile
intestinale conin toate enzimele necesare digestiei alimentelor
este de ateptat ca aceste enzime s fie responsabile de
metabolizarea sau inactivarea anumitor substane. Astfel, compui
N-acetilai (N-acetil sulfizoxazolii) sunt uor dezacetilai, esterii
sunt hidrolizai de esteraze nespecifice sau de lipaze dac este
vorba de esterii acizilor grai.
-
Un rol important n biotransformarea principiilor active l are i
flora normal a intestinului. Bolul alimentar poate altera viteza de
absorbie i cantitatea absorbit de principiu activ, mai bine zis
biodisponibilitatea medicamentului.
Aceste modificri sunt datorate interveniei diverilor factori, n
mod direct i n strns legtur cu compoziia bolului alimentar.
-
Competiia de la nivelul locurilor de absorbie Dac un principiu
activ posed o structur chimic asemntoare cu substanele
indispensabile organismului produi de metabolism ai principiilor
nutritive), putem asista la o inhibiie competitiv dac aceste
substane sunt absorbite printr-un mecanism specializat. L-Dopa a
crei absorbiei poate fi inhibat de acizi aminai provenii din
metabolizarea proteinelor. Aceast interaciune provoac o diminuare a
eficacitii terapeutice a L-Dopa la subieci cu regim hiperproteic.
Fenomene similare au fost descrise n cazul substanelor antitumorale
absorbite de asemenea prin transport activ.
-
Pentru a nelege mai bine mecanismul producerii interaciunilor
medicament-aliment la nivelul intestinului subire trebuie s ne
raportm la cele dou modaliti de transport prin membrane care au loc
n organism: transport activ (specializat) i transport pasiv.
Mucoasa intestinului subire, fiind o membran lipidic, cu pori i
avnd sisteme de membrane de transport activ, este permeabil pentru
urmtoarele principii active: Substane nedisociabile lipofile care n
funcie de liposolubilitate trec prin difuzie simpl; Substane
hidrosolubile care traverseaz membranele prin mecanism de filtrare;
Ioni, substane polare i substane disociate cu structuri analoge
compuilor alimentari (aminoacizi, monozaharide, hexoze) care
traverseaz membrana prin mecanism activ; la acest nivel apare o
puternic competiie pentru locurile de transport. Macromolecule n
cantiti foarte mici se absorb prin pinocitoz (Procesul de ingestie
de catre o celula a unui lichid si a substantelor dizolvate in el
prin invaginarea suprafetei celulare, formarea ulterioara a unor
vacuole, care transporta lichidul ingerat din portiunile
superficiale ale celulei in cele profunde).
-
n afara acestor substane, exist cazul particular al compuilor
organici a cror form nedisociat nu este liposolubil, i deci,
acestea nu se absorb, exercitndu-i activitatea la nivelul
intestinului subire (sulfaguanidina, salazopirina,
ftalilsulfatiazol). Unele substane insolubile n ap se pot absorbi
la acest nivel datorit emulsionrii i solubilizrii cu ajutorul
acizilor biliari i a srurilor biliare prin proprietile tensioactive
ale acestora..
-
Extractele vegetale prezint, n anumite situaii, o absorbie
superioar, comparativ cu principiul activ izolat pur, obinndu-se
efecte terapeutice mai bune n cazul primului produs. Astfel, n
produsul vegetal ceai (verde, negru), exist o cantitate mai mare de
cafein dect n produsul cafea. Totui, la aceeai cantitate de produs
vegetal, n soluii apoase extractive, situaia se inverseaz i anume n
ceai este o cantitate mai mic de cafein dect n cafea; acest lucru
poate fi explicat prin faptul c n ceai se gsete cafein sub form de
tanat, iar n cafea sub form de clorogenat, care este mai solubil
dect tanatul
-
Absorbia la nivelul intestinului gros este redus cantitativ.
Mucoasa colonului prezint pori i este de natur lipidic. Absorbia
din intestinul subire este modulatoare a absorbiei de la nivelul
intestinului gros (sunt absorbite substane ce nu sunt reinute n
jejun i ileon).
Principalele elemente absorbite n colon sunt: apa, substane
hidrosolubile prin porii membranei, dar i substane liposolubile
prin transport pasiv. La acest nivel nu putem vorbi de interaciuni
medicament-aliment.
-
Interaciuni medicament-aliment la nivel molecular Variaiile
fixrii proteice a medicamentelor sunt unul din factorii cei mai
importani susceptibili s modifice distribuia substanelor. Cea mai
mare parte a medicamentelor se gsesc n snge, n echilibru ntre forma
liber activ i forma legat inactiv. Elementul sanguin cel mai
important n fixarea unui medicament este albumina. O diminuare
semnificativ a concentraiei n serum albumine va avea drept consecin
o cretere a fraciunii libere a medicamentului, deci a formei sale
active.Hipoalbuminie consecutiv alimentaiei va avea importante
implicaii farmacologice, n special pentru medicamentele care au
tendina pronunat de a se lega de albumine ( fenilbutazona, acidul
valproic).
-
Pentru astfel de medicamente, fraciunea liber va crete n caz de
hipoalbuminie, modificnd efectele farmacologice ajungndu-se uneori
la doze toxice. Pentru aceste substane, volumul aparent de
distribuie este sensibil proporional cu fraciunea lor liber. O
diminuare a fixrii proteice poate avea consecine clinice importante
pentru medicamentele care au fixare proteic important i un indice
terapeutic sczut. ntre aceste substane figureaz: digoxina,
difenilhidantoina, antivitaminele K sau antidiabeticele. Prin
diminuarea legrii principiului activ de proteine se mrete
concentraia plasmatic a principiului activ n form liber, ceea ce
induce o eliminare mai rapid. n acest mod se accentueaz efectele
toxice la nivel renal datorit excreiei principiului medicamentos n
forma activ procesul de transformare n metabolii inactivi fiind
redus.
-
Interaciuni medicament aliment la nivelul aparatului
excretor
Concentraia plasmatic i excreia urinar a principiilor active
poate fi, de asemenea, afectat de alimentaie. Anumite alimente pot
influena absorbia i eliminarea unor principii active sau metabolii
ai acestora prin efectul lor asupra pH-ului urinar. Printre
alimentele cu potenial acid amintim: carne, preparate din carne,
afine, pine, prune, prune uscate; alimentele cu potenial alcalin:
lapte, fructe (cu excepia celor amintite mai sus) i toate
vegetalele (fr porumb i linte).De exemplu, acidul salicilic poate
fi reabsorbit la pH urinar alcalin dar este excretat la pH acid, la
fel ca i acidul ascorbic sau teofilina.
-
Particulariti n producerea interaciunilor medicament aliment
Pentru a prevedea gravitatea unei interaciuni, un factor important
l reprezint indicele terapeutic al medicamentului implicat. Cu ct
acest indice este mai mic, cu att va fi mai mare posibilitatea ca
interaciunea s aib consecine nedorite. Interaciunile se pot produce
cu intensiti diferite la persoane diferite i s-a dovedit c aceeai
interaciune apare la un individ i nu neaprat se manifest i la
alii.Evaluarea interaciunilor aliment-medicament i prin prisma
cronobiologiei, ramur a cronofarmacologiei i care studiaz
comportamentul terapeutic-toxicologic al medicamentelor n funcie de
ciclurile biologice: circadian (24 ore),circalunar (30 de
zile),circaanual (de un an).
-
Cercetri recente asupra acestui subiect semnaleaz diferene
importante ntre efectele medicamentelor, dependent de perioada de
timp n care are lor administrarea. Eventualele stri patologice ale
unui individ pot, de asemenea, modifica cursul normal al unei
interaciuni fa de ceea care se produce la subiecii sntoi. Din acest
punct de vedere, se dispune de puine informaii astfel c este logic
ca pacienii cu disfuncii renale i/sau hepatice s prezinte un risc
crescut al incidenei interaciunilor aliment-medicament.
-
Dimpotriv, exist numeroase cercetri care semnaleaz c la copiii
foarte mici i la btrni riscul interaciunilor este mult mai crescut.
La copii riscul apariiei interaciunilor aliment-edicament este
crescut deoarece mecanismele de aprare sau de detoxifiere nu sunt
suficient de dezvoltate. La varsnici frecvena interaciunilor este
mai ridicat; acestea sunt rezultatul diverselor disfuncii mai mult
sau mai puin grave dar i pentru c la acetia se administreaz o
diversitate mai mare de medicamente. Evident, cu ct numrul
medicamentelor este mai ridicat, cu att este mai mare posibilitatea
producerii interaciunilor cu componente ale alimentelor.
-
O alt problem prezent n discutarea interaciunilor
aliment-medicament este dependena direct ntre intensitatea aceste
interaciuni i dozele medicamentelor, ceea ce presupune dificulti
adiionale deoarece se tie c este uor i accesibil s calculm doza
unui medicament, dar n cazul alimentului, a unui comportament de al
su sau al unui poluant este aproape imposibil de determinat o doz,
n cazul n care poate fi vorba de aa ceva.
-
Interaciunile aliment-medicament care au fost studiate exclusiv
pe animale de laborator, nu pot fi extrapolate ca generaliti
deoarece apar diferene interindividuale n cadrul aceleiai specii,
fr s vorbim de diferenele ce apar ntre specii diferite. De altfel,
nutriia acestor animale este fundamental distinct de cea a
oamenilor i nu ntotdeauna este uor de a reproduce, n virtutea
existenei lor, varietatea nutrimentelor, a aditivilor i a
contaminailor, toate fiind co-prezente n alimentaia curent a
omului.Conform studiilor clinice asupra interaciunilor
medicament-aliment, o problem important ce iese n eviden este
eterogenitatea obiceiurilor alimentare, de altfel foarte bine
definite n cazul fiecrui individ care triete n condiii normale. O
alt problem ar fi existena numeroaselor situaii particulare ale
dietei (obezitate, diabet zaharat, hipertensiune arterial,
sarcin).
-
Unele cercetri au evideniat anumite interaciuni
medicament-aliment administrnd substana farmacologic activ
concomitent cu un aa numit standard breakfast. ns i aici problema
care se ridic este constana compoziiei dar i coninutului dietei,
deoarece se recomand ca standard breakfast s respecte principiile
alimentaiei echilibrate. Dar pentru o mai mare obiectivitate,
aceste meniuri trebuie s fie reflecte obiceiurile alimentare ale
colectivitii din care provine grupul care este investigat.
-
Interpretarea rezultatelor asupra interaciunilor
medicament-aliment este n multe cazuri dificil i se pune problema
dac rezultatele pot fi atribuite unei interaciuni de acest fel sau
este secundar unei probleme nutriionale. La nivelul molecular,
alimentaia este un factor de variabilitate a activitii
medicamentelor.
-
Printre modificrile cele mai importante i de luat n consideraie
sunt cele care au loc la nivelul fixrii moleculelor principiilor
active pe proteine. ntr-adevr, legarea de o protein este pentru un
medicament administrat, un factor modulant al concentraiei sale sub
form liber i n acelai timp al difuziei tisulare i implicit, al
activitii sale farmacologice..
-
Astfel, hipoalbuminia determinat de malnutriie poate avea
importante efecte farmacologice, n special pentru medicamentele cu
nivel crescut de legare de albumine, cele mai multe avnd astfel un
nivel ridicat de saturare. Pentru medicamentele cu lips a
clearance-ului intrinsec, cea mai mic modificare duce la variaia
coeficientului de eliminare renal
-
Pe de alt parte, bolile cronice pot duce la malnutriie prin
diminuarea aportului alimentar i prin modificri la nivelul umorilor
organismului, ceea ce induce modificri ale biodisponibilitii
medicamentelor. Numeroase medicamente pot interfera procesele
digestiei i absorbiei principiilor nutritive, inducnd astfel carene
nutriionale n vitamine i oligoelemente. n cellalt sens i alimentele
pot interfera metabolismul, biodisponibilitatea i eliminarea
medicamentelor. n cazul modificrilor psihologice ale organismuluii
pot aprea, implicit i variaii ale farmacocineticii i
farmacodinamicii substanelor active i de aceea trebuie s se in
seama de starea nutriional pentru a optimiza dozajul i prescrierea
medicamentelor. Deci, biodisponibilitatea formelor medicamentoase
orale va fi dependent de calitatea (compoziia) i / sau cantitatea
alimentelor ingerate.
-
Alimente ce influeneaz excreia medicamentelor prin efectul
asupra pH-ului urinar
Alimente cu potenial acid (cresc excreia principiilor active cu
caracter de baze slabe)Alimente cu potenial alcalin (cresc excreia
principiilor active cu caracter de acizi slabi)Carne, pete,
moluteOu, brnzBaconToate tipurile de pinePrjituri uscate, checuri,
prune, prune uscate.LapteToate tipurile de fructe, cu excepia
prunelor i a prunelor uscateToate tipurile de legume verzi fr linte
i porumb.
-
.Medicamente care se reabsorb sau care sunt excretate n funcie
de pH-ul urinar
Medicamente reabsorbite la pH urinar alcalinMedicamente
excretate la pH urinar acid sau reabsorbite la pH urinar
alcalinAcetozolamidBarbiturice
CumariniceKanamicinNegramFenilbutazonAcid
salicilicStreptomicinAmitriptilinClorur de
amoniuAntihistaminiceAcid
ascorbicClorochinImipramiNitrofurantoinChinidinTeofilin
-
Interactiuni medicament-aliment ce au loc la varstniciPersoanle
in varsta sunt mai vulnerabile la eventualele efecta cauzate de
alimentatie sau prin interactiunea acestora cu principiile active
medicamentoase.Factorii responsabili de riscul crescut al
interactiunilor aliment medicament la vrstnici sunt:Modificarile
psihologice i patologice care survin in timpul avansarii in
varsta;Utilizarea, destul de frecventa, de medicamente pentru
tratarea bolilor cronice si a bolilor specifice acestei
varste;Utilizarea de medicamente pe perioade mari de timp, corelata
cu o alimentaie uneori deficitara;n producerea acestor interaciuni
nu trebuie exclus rolul numeroaselor substante toxice (poluani)
continute n alimentele consumate.
-
n unele situaii patologice, eficacitatea substantelor active
poate fi influenat doar modificand conduita alimentar. O conduit
alimentar corect este curent utilizata in tratamentul bolilor
cronice ca: diabet zaharat, hipertensiune arteriala, hiperlipidemii
sau osteoporoz. Dar, inversand rolurile, bolile cronice pot conduce
la carente nutritionale, la anorexie, la denutritie; Administrarea
de medicamente poate potena toate aceste consecine asupra
organismului, prin afectarea status-ului nutritional al
individului.
-
Patologia si factorii sociali pot conduce la un aport alimentar
redus
Interactiunile dintre principiile nutritive i tratamentul
medicamentos scad in mod alarmant acest aport nutritional
putandu-se ajunge la adevarate probleme de dezechilibru
alimentare.;
-
Modificri morfologice i fiziologice care au loc n paralel cu
naintarea n vrst: Diminuarea suprafetei de absorbtie si dimunuarea
motilitatii tractului gastro-intestinal; Modificarea pH-ului
gastric; O diminuare a nivelului albuminelor corelat cu o crestere
a nivelului globulinelor; O diminuare a debitului sanguin i
implicit, a filtrarii renale, nsoit de modificarea pH-ului la acest
nivel
-
Toate aceste modificari relative prezente la vrstnici pot
modifica activitatea medicamentelor si deci necesita o corelare a
dozelor administrate petru a gestiona ct mai bine balana risc -
beneficiu.
Cunoaterea interaciunilor aliment medicament este cu att mai
important cu ct, n cazul acestor pacienti are loc:
Reducerea raspunsului la tratamentul medicamentos; Antrenarea
toxicitatii crescute in tratamentul cronic; Alterarea status-ului
nutritional al individului.
-
Anumite stari patologice prezente la persoanle in varsta pot
crete riscul interactiunilor medicament-aliment; printre acestea se
remarca: bolile cardiovasculare, depresiile, tulburrile
gastro-intestinale, maladiile infecioase respiratorii sau
reumatologiceTratamentul medicamentos poate afecta direct absorbtia
principiilor nutritive prin prin:
Interactiuni intraluminale; de exemplu, calciu-tetraciclin
(formeaza un complex ce diminueaza absorbtia ambelor elemente);
Modificari in conducerea gastrica; daca conducerea gastrica este
retardata, un medicament anticolinergic poate creste absorbtia
riboflavinei; Modificari in activitatea acizilor biliari care pot
conduce la diminuarea absorbtiei vitaminelor liposolubile (A, D, E,
K).
-
Tratamentul medicamentos poate afecta i in mod indirect
echilibrul alimentar prin:
Hiperfagiile induse de antihipertensive, benzodiazepine,
corticosteroizi sau hipoglicemiante orale; Anorexia indus de
digitalin, sulfat de fier, hidroclorotiazide, sruri de potasiu sau
teofilin; Alterari ale gustului, asociate la numeroase maladii
cronice cu medicamente ca: clofibrat, griseofulvin, penicilamin,
corelate cu statusul alterat al zincului i o caren n vitamina A.
Gustul metalic-amar al iodurii de potasiu sau al streptomicinei
poate de asemenea conduce la un aport alimentar insuficient
-
Numeroase boli pot creste riscurile interactiunilor
medicament-aliment: In tratamentul bolilor cardiovasculare apare o
diminuare a potasiului i a magneziului corelat cu o cretere a
concentraiei calciului; Depresiile necesit folosirea medicamentelor
anticolinergice; acestea pot provoca uscarea gurii, a nrilor, stri
de vom, constipaie dar i tulburari electrolitice; Bolile
gastro-intestinale ce implic utilizarea de antiacide i de laxative,
pot modifica statusul nutritional;
-
Patologia infectioasa perturb flora natural a organismului, prin
antibioticele prescrise; strile de vom i diarea sunt consecutive
administrrii acestora; In cursul unor afeciuni respiratorii, o
alimentaie hiperprotidica i hipoglucidic poate crete metabolizarea
teofilinei prin intensificarea activitii citocrotomului P 450. O
alimentaie hipoprotidica i hiperglucidica produce efecte inverse;
In prezena tulburrilor patologice reumatismale, doze crescute de
aspirin pot epuiza rezervele de fier; pe lng aceasta pot aprea
grave eroziuni la nivelul mucoasei gastro-intestinale ce pot duce
la hemoragii, culminnd cu apariia ulcerelor gastrice i
duodenale
-
La stabilirea conduitei terapeutice a persoanelor n vrst trebuie
s se in cont de toate aceste precizari pentru a realiza scopul
medicatiei; n caz contrar se poate ajunge la agravarea afectiunii
deja existente i chiar la noi dezechilibre.Specialitii n
farmacologie sunt unanim de acord c cea mai buna indicaie conforma
teoriei: nu exist boli, exist bolnavi este aceea de a stabili o
medicaie individualizat pentru fiecare pacient in parte.
-
Exemple de interaciuni medicament aliment
Diverse substane din alimente pot interaciona n mod diferit cu
medicamentele. Un exemplu l constituie diveri constituieni ai
sucului de grape-fruit:
Naringina i Naringeina nu inhib CYP3A
Furanocumarinele inhib puternic CYP3A4
Quercetina i Kaempherolul inhib formarea de estriol prin
inhibarea CYP3A care catalizeaz hidroxilarea 17estradiolului la
estron, ce fa forma ulterior estriol.
Bergamontina inhib puternic Cyp3A4, dar nu este cel mai
important inhibitor din sucul de grape-fruit.
-
Grapefruit-ul este o lmie care a avut o ans i a profitat de ea.
Oscar WildePARTE PERSONALA
-
1989: interaciunea medicamentoas ntre sucul de grapefruit i
medicamente a fost descoperita din ntmplare, n urma unui studiu al
interaciunii etanol-felodipin n care sucul de grapefruit a fost
utilizat pentru a masca gustul alcoolului. scderea raportului AUC
dihidrofelodipin/ felodipin scderea TAD frecvenei cardiace
-
CYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in
metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu
genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7,
2A13, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate
filogenetic ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in
principal) localizate in microzomii hepatici si intestinali.
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand
prin actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP
2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.
inductoriinhibitori
-
Sucul de grapefruit (SG) cretere a biodisponibilitii unor
medicamente cu consecine clinice prin scderea semnificativ a
metabolismului presistemic via inhibarea: isoenzimelor CYP3A4 de la
nivel intestinal ! (dar i 1A2, 2C9, and 2C19)glicoproteinei P
(P-gp) pomp de eflux de la nivel enterociteProteinei multidrug
rezistente (MRP2)Polipeptidelor transportoare de anioni organici
(OATP) efect antagonist. Correia et al, 2005
Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt
metabolizate iniial la nivel intestinal SG nu modific
farmacocinetica acestor medicamente la administrare parenteral
-
Glicoproteina P100%70%30%ViliNucleuWatkins et al., 2003
-
NucleuGlicoproteina P100%70%30%XViliWatkins et al., 2003
-
Dei flavonoidele, precum naringina (i agliconul su naringenina)
sunt componente importante ale sucului de grapefruit, studii
recente sugereaz c derivaii furanocumarinici precum 6,7
dihidroxibergamotina i bergamotina sunt inhibitori puternici ai
CYP3A4. (Berhow et al.,1998; Guo L. et al., 2000).
-
Inhibitia se realizeaza prin 2 mecanisme: Inhibitie competitiva
Legare ireversibila de CYP 450 si inactivarea permanenta a
izoenzimei ce necesita sinteza de novo sau inlocuirea
enterocitului.
Intrucat restabiliea completa a functiei enzimatice dureaza
48-72 ore dupa ultima ingestie de SG, un interval de cateva ore
intre administrarea medicamentelor si a SG nu este suficienta!
(Baltes et al, 2001)
Cei mai expui la efecte adverse sunt pacienii:n vrstcu ciroz
hepatic (sunt mai dependeni de metabolizarea intestinal) care
utilizeaz mai multe substane inhibitoare ale CYP 450care utilizeaz
substane cu IT mic (Di Marco et al, 2002; Sica et al, 2006)
Un singur pahar de SG de 250 ml este suficient pentru a apare
interaciuni farmacocinetice
-
Pornind de la date preliminare obtinute in studii experimentale,
s-a realizat: studiu clinic care a cercetat interaciunea de tip
farmacocinetic dintre CELECOXIB - SUC DE GRAPEFRUIT
studiu clinic care a cercetat interaciunea de tip farmacocinetic
dintre DICLOFENAC - SUC DE GRAPEFRUIT.
-
Pentru studierea interaciunii dintre sucul de grapefruit i
celecoxib am realizat un studiu unicentric, deschis, incrucisat,
randomizat, cu dou perioade, dou secvene, prin administrarea in
doza unic a dou tratamente (CELEBREX 200 mg administrat la 2 ore
dupa 250 ml suc proaspat de grapefruit vs. CELEBREX 200 mg
administrat la 2 ore dupa 250 ml apa plata), jeun, wash-out de 2
sptmni.
Studiul a fost denumit STUDIU PILOT, DESCHIS, RANDOMIZAT, DOZA
UNICA PRIVIND MODIFICAREA BIODISPONIBILITII CELEBREXului, 200 mg
capsule, PFIZER N CAZUL ASOCIERII CU SUC DE GRAPEFRUIT i este
considerat studiu de faza IV. Locul de desfurare al studiului a
fost Biopharmacy & Pharmacol Res SA. in colaborare cu
Institutul National de Medicina Aeronautica si Spatiala Gen. dr.
aviator Victor Anastasiu in cadrul Spitalul Clinic de Urgenta
Militar Central Dr. Carol Davila, Bucuresti.
Studiul a primit aprobarea Comitetului de Etica al U.M.F. Iasi
si a Agentiei Nationale a Medicamentului si a fost realizat in
cadrul grentului CNCSIS ID 1235.I. STUDIU CELEGREP 07/2009
-
Metodologie de lucru:analiza antecedentelor medicale i sociale
la recrutarea voluntarilor (minim 6);examinare clinic la recrutarea
voluntarilor i la sfritul studiului;monitorizarea parametrilor
vitali pe perioada studiului;evaluarea tolerabilitii clinice i a
efectelor adverse pe perioada desfurrii studiului;efectuarea
testelor de serologie (HIV, hepatit B i C, sifilis) la
recrutare;screening de siguran prin teste de laborator (biochimie,
analize hematologice) la recrutarea voluntarilor i la finalul
studiului.Recoltarea probelor pentru determinri
farmacocinetice:Recoltarea probelor de sange se va realiza inainte
de administrarea medicamentului precum si la 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4;
5, 6; 8; 10;12 si 24 ore dupa administrarea medicamentului (12
probe) Numr probe/subiect: 13x 2= 246 probe de snge;Numr de probe
de snge/studiu: 26x6= 156
Determinri bioanalitice:metod LC/MS/MS validat pentru
determinarea : HPLC n faza invers, cu detectie MS.probele de plasma
au fost depozitate si transportate corespunzator (-20)C.
Parametrii farmacocinetici determinai: Cmax : valoarea observat
corespunztoare concentraiei maxime plasmaticeAUCo- ariile de sub
curba concentraiilor plasmatice n funcie de timp AUDTmax: valoarea
observat corespunztoare timpului necesar atingerii CmaxT1/2: timpul
de njumtire.Pentru dozarea celecoxibului din plasma de sobolan s-a
folosit cromatografia de lichide de nalta performanta cuplata cu
spectrometria de masa (HPLC-MS), metoda standardului extern.
-
CRITERII DE INCLUDERE:ras caucazian;voluntari sntoi, femei i
brbai cu vrsta cuprins ntre 18 i 55 de ani;IMC= 18-25;consimmntul
scris al voluntarilor nainte de efectuarea seleciei;capacitatea de
a nelege natura i scopul studiului, inclusiv a posibilelor riscuri
i a posibilitii de manifestare a unor efecte secundare;capacitatea
de cooperare cu investigatorul clinic i de a ndeplini n ntregime
cerinele studiului;evaluarea strii de sntate prin examen clinic i
de laborator.
CRITERII DE EXCLUDERE:Antecedente de hipersensibilitate la
produsul de investigat sau la alte medicamente din aceiasi clasa
Antecedente semnificative de afectiuni gastro-intestinale sau alte
afectiuni care pot interfera cu absorbtia, distributia,
metabolizarea si eliminarea medicamentelorAdministrarea de
medicamente (topic sau sistemic) pentru o afectiune
cronicaAdministrarea oricarui medicament cu o saptamana inainte de
inceperea studiuluiAfectiuni de tip alergicIstoric de afectiuni
cardiovasculare, renale, hepatice, pulmonare, metabolice,
endocrine, hematologice, gastro-intestinale, neurologice,
psihiatrice (semnificative din punct de vedere clinic) sau alte
afectiuni severe Tranzit intestinal accelerat de natura sa
interfere cu absorbtia medicamentelorAdministrarea (topic sau
sistemic) de medicamente cu 2 saptamani inainte de inceperea
studiului Afectiune semnificativa din punct de vedere clinic cu 3
saptamani inainte de inceperea studiului Utilizarea de medicamente
care intrefera cu absorbtia, metabolismul, distributia si
eliminarea medicamentelor Istoric de consum de amfetamina, cocaina,
opiacee, hasis, LSD Consumator de alcool (mai mult de 10 unitati pe
saptamana sau alcoolism in antecedente) Participarea la un alt
studiu in luna precedenta inaintea inceperii studiuluiDonarea de
peste 450 ml de sange in ultimile 2 luni Interventii chirurgicale
majore cu exceptia apendicectomiei Fumator (mai mult de 10
tigarete/zi) Consumul de alcool, cafea si alte alimente si bauturi
care contin metilxantine (ceai, cafea, ciocolata) cu 48 ore inainte
de initierea studiului Dieta vegetariana sau alt tip particular de
dietaParticiparea regulate la concursuri sportiveIstoric de
hepatita B sau C (HBsAg, HCV Ab pozitiv)Test HIV pozitivTest pentru
sarcina pozitivFemei care alapteazaLipsa unei metode contraceptive
(la voluntare) Atitudine necooperanta
-
Factori importani implicai n interaciunea suc de
grapefruit-medicamente care trebuie luai n consideraie
:variabilitate important interindividuala in expresia la nivel
hepatic i intestinal a enzimelor CYP 3A4, 2B6 i 3A5
contribuia semnificativ a CYP P 450 2B6 i 3A5 la metabolismul
multor medicamente (Kuehl et al., 2001; Ward et al., 2003).
furanocumarinele continute in fructe si legume (aparinnd unor
familii precum Rutaceae, Umbelliferae, Moraceae sau Leguminosae)
sau preparatele fitoterapice pot de asemenea interveni in
farmacocinetica (Namb et al., 1980, Beier et al. 1990).
UN NUMR CRESCUT DE EFECTE ADVERSE POT FI EVITATE PRIN BUNA
CUNOATERE A INTERACIUNILOR ALIMENT-MEDICAMENT.
-
Mecanismul interaciunii alimente GJ
Medicamentele care interacioneaz cu GJ sunt supuse unui
metabolism oxidativ sub aciunea citocromului P450, n peretele
intestinului sau n ficat. GJ conine componente bioflavonoidice
(naringin) care afecteaz sistemul citocrom P450 (CYP), (n special
izoenzimele CYP 1A2 i CYP 3 A4), prin ataare la izoenzim, ca
substrat i afectnd prima etap a metabolismului prin inactivare
direct sau prin inhibarea enzimei. Efectul net pe enzimele CYP din
aceast inhibiie pare s fie o reglare selectiv sczut a CYP 3 A4 n
intestinul subire.
-
Naringina - principalul flavonoid n GJ nu este un potenial CYP
inhibitor, dar este parial metabolizat de bacteriile enterice la
naringenina - potenial inhibitor al enzimelor P450. Iniial, s-a
crezut c naringina ar fi componentul responsabil de interaciune;
cercetrile au evideniat c naringina administrat individual, nu pare
s cauzeze acelai grad de inhibiie a CYP ca sucul de grapefruit,
deci este posibile ca alte componente din suc s fie responsabile de
interaciune. Furanocumarinele, alt grup de compui din izolai din
GJ, sunt inhibitori specifici CYP3A4. Un studiu experimental cu
extracte din grapefruit i CYP 450 (obolan i uman), a demonstrat c
naringina este responsabil pentru doar 10 % din inhibarea activitii
CYP cu GJ.
-
Medicamente care ar trebui evitate la consumarea de
grepfruit:
Amiadarone (Cordarone)Astemiozole (Hismanal)Atorvastatin
(Lipitor)Budesonide (Entocort)Buspirone (BuSpar)Cerivastatin
(Bayxol)Cilostazol (Pletal)Cisapride (Propulsid,
Prepulsid)ColchicineEletriptan (Relpax)Etoposide
(Vepesid)Halofantrine (Halfan)Indinavir (Crixivan)Fovastatin
(Mevacor)Rnifepristone (Mifeprex)Pimozide (Orap)Sildenafil
(Viagra)Simvastatin (Vocor)Sirolimus (Rapamune)Terfenadine
(Seldane)Ziprasidone (Geodon)
-
Folosirea medicamentelor de mai jos, cu pruden, n asociere cu
grepfruit:
Albendazole (Albenza)Carbamazepine (Tegretol)Clomipramine
(Anafranil)Cyxlosporine (Neoral)DextromethorphanDiazepam
(Valium)Dofetilide (Tikosyn)Erythromycin (E-mycin)Felodipine
(Renedil, Plendil)Fexofenadine (Allegra)Gefitinib (Iressa)Imatinib
masylate (Gleevec / Glivec)Itraconazole (Sporanox)Iosartan
(Cozaar)MethadoneMethylprednisolone (Medrol)
Midazolam (Versed)Montelukast (Singulair)Nicardipine
(Cardene)Nifedipine (Nimotop)Nisoldipine(Sular)PrandipineQuetiapine
(Seroquel)Quinidine (Ouinaglute, Quinidex)QuinineSaquinavir
(Invirase)Sertraline (Zoloft)Tacrolimus (FK-506, Prograf)Tamoxiten
(Nolvadex)Tamsulosin (Flomax)Tolterodine (Detrol)Triazolam
(Halcion)
-
Medicamente fr o interaciune important la asocierea cu sucul de
grapefruit: Alprazolam (Xanax)Amlodipine (Norvasc)Amprenavir
(Agenerase)CaffeineCarvedilol (Coreg)Clarthromycin
(Biaxin)Clozapine (Clozaril)Digoxin (Lanoxin)Diltiazem
(Cardizem)
Ethinyl estradiolHaloperidol (Haldol)Omeprazole (Losec,
Prilosec)Phenytoin (Dilantin)Prednisone (Deltasone)Scopalamine
(Hyoscine)17-B estradiolTheophylline (Theo-Dur, Uniphyl)Verapamil
(Calan, Isoptin, Verelan)Warfarin (Coumadin)
-
Medicamente considerate sigure (fr risc) asociate cu
grapefruit:
Cetirizine (Zyrtec, Reactine)Desloratadine (Aerius,
Clarinex)Fluvastatin (Lescol)Ioratadine (Claritin)Pravastatin
(Pravachol)Rosuvastatin (Crestor)
-
Medicamente a cror concentraii serice sunt semnificativ crescute
de consumul unor cantiti uzuale de suc de grapefruit.
Antiaritmice cardiace Quinidina Amiodarona Propafenona
DiltiazemAntidislipidemiante Simvastatina Atorvastatina
LovastatinaHormoni steroizi Estrogeni Progestative
PrednisonAntagoniti ai canalelor de Calciu Nicardipina Nifedipina
Nimodipina Felodipina VerapamilChimioterapice antibacteriene
Claritromicina Eritromicina
Analgetice narcoticeMetadona Dextrometorfan
FentanilBenzodiazepine i substane nrudite Benzodiazepine Triazolam
Midazolam AlprazolamAnestezice localeLidocaina Antivirale anti
HIVSaquinavir Nelfinavir KetonavirAntipsihotice: Tipice
AtipiceAntineoplazic Vincristina
PaclitaxelAntitusiveCodeinaImunosupresoareCiclosporinaAntidiabetice
oraleRepaglinidaInhibitori de 5-fosfodiesterazSildenafil
-
ntrebri Nu beau suc de grepfrut, dar consum buci/felii de
grepfruit. Va cauza acest lucru aceleai efecte pe care le produce
sucul de grepfruit mpreun cu medicamentele?
Recent, s-a demonstrat c att feliile de grepfrut ct i extractul
de grepfrut poate cauza aceleai efecte pe care le are sucul de
grepfrut. Studiul s-a efectuat cu medicamentul hipotensiv felodipin
(Plendil, Renedil). Tensiunea arterial a crescut n mod similar cnd
s-a asociat administrarea felodipinei cu suc, felii sau extract de
grepfrut. Acest fenomen nu a fost confirmat i la administrarea
altor medicamente, dar pare logic ca, de vreme ce sucul de grepfrut
este fcut tot din grepfrut, bucile i feliile de grepfrut s aib
aceeai interaciune cu medicamentele.
-
2. Pot afecta, sucul sau bucile de grepfrut funciile fiziologice
ale organismului, cum ar fi: scderea colesterolului, nrutirea
mirosului corpului, creterea valorilor enzimelor ficatului, ar
putea s cauzeze scderea n greutate, somnolen, ameeli sau alte
efecte?
Nu sunt studiate funciile fiziologice i/sau nutritive ale
grepfrutului. Toate recomandrile privind interaciunile dintre sucul
de grepfrut i medicamente se bazeaz pe articole de cercetare
originale din literatura medical. Aceste articole nu trateaz alte
efecte fiziologice ale grepfrutului dect cele privind modul de
influenare a metabolismului medicamentelor.
-
3. Va interaciona (medicamentul pe care l iau) cu sucul de
grepfruit?
Nu s-au efectuat studii privind interaciunile tuturor
medicamentelor cu sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua
niciodat, avnd n vedere traiectoriile metabolice ale principiilor
active n organism.
-
4. Care este mecanismul interaciunii sucului de grepfrut cu
medicamentele?
Se tie c sucul de grepfrut blocheaz sistemul de enzime care se
gsete n intestinul subire i care are rolul de a metaboliza anumite
medicamente nainte de a fi absorbite n snge. Acest sistem este
denumit CYP 3A4 i joac un rol n metabolismul anumitor medicamente.
Administrarea medicamentelor cu suc de grepfrut face ca,
medicamentele care sunt afectate de aceast interaciune s fie
metabolizate mai puin dect n mod normal, permind ca o cantitate mai
mare de medicament s ajung n snge, iar aceasta va cauza nivele mai
mari de medicament n snge, ceea ce sporete cteodat efectele clinice
sau pe cele secundare. Sucul de grepfrut afecteaz de asemenea
agentul de transport numit p-glicoprotein. Efectele acesteia sunt
nu sunt nc definite clar, dar p-glicoproteina rspunde de secretarea
activ a anumitor medicamente absorbite ctre intestinul subire.
-
5. Fac tratament cu o statin pentru scderea colesterolului, care
se tie c interacioneaz cu sucul de grepfrut. Pot s beau un pahar de
suc de grepfrut dimineaa, iar seara s-mi iau medicamentul?
Sucul de grepfrut afecteaz numai urmtoarele medicamente pe baz
de statin lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), simvastatin
(Zocor) i cerivastatin (Baycol - n prezent retras de pe pia).
Pravastatina (Pravachol) i fluvastatina (Lescol) nu par s fie
afectate de sucul de grepfrut. ntr-un studiu efectuat de compania
Merck (cei care au scos pe pia Mevacor - lovastatina), s-a
administrat o doz de lovastatin seara, dup ce n dimineaa acelei
zile s-a but un singur pahar de suc de grepfrut, i s-a dovedit c
efectul a fost minim, acest obicei putndu-se practica n
siguran.
*********