REVISTA ESPAÑOLA DE R E V I S I Ó N TRASTORNOS DEL …getm.sen.es/pdf/2012/02/numeroCero.pdf5 Hoy ve la luz esta nueva revista a la que hemos llamado “Re- vista Española de Trastornos

R E V I S I Ó N

TRASTORNOSDEL MOVIMIENTO

El porqué de esta revistaLuis Javier López del Va l

Demencia en la enfermedad de ParkinsonAlberto Bergareche Ya r z aHospital Bidasoa. Hondarribia.

Genética v e r s u s gen-ética en la enfermedad de ParkinsonGurutz Linazasoro Cristóbal Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián.

Estimulación cerebral profunda del núcleosubtalámico en el tratamiento de la enfermedad de ParkinsonL. Menéndez Guisasola, C. Salvador Aguiar, M. Blázquez Estrada, F. Fernández González, F. Seijo Fernández, E. Suárez San Martín,B. Lozano Aragoneses, S. González GonzálezHospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.

C O M E N TARIOS BIBLIOGRÁFICOS

AGENDA DE CONGRESOS


REVISTA ESPAÑOLA DE

Grupo de Estudio de Trastornos del Mov i m i e n t o Sociedad Española de Neurología

Volumen I – Número 0 – Febrero de 2006

D i re c t o rLuis Javier López del Va l

Hospital Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

3

Miguel Ángel Aguilar Barberá Hospital Mútua de Ta r r a s a B a r c e l o n aJuan Andrés Burguera Hernández Hospital La Fe Va l e n c i aAlfonso Castro García Hospital Universitario Santiago de Compostela (La Coruña)Víctor Campos A r i l l o Hospital Universitario M á l a gaJosé Chacón Peña Hospital Universitario Vi rgen Macarena S ev i l l aCarmen Durán Herrera Hospital General B a d a j o zRosario Luquin Puidó Clínica Universitaria de Navarra Pa m p l o n aGurutz Linazasoro Cristóbal Policlínica Guipúzcoa San SebastiánLuis Menéndez Guisasola Hospital Central de Asturias O v i e d oCarlos Salvador Aguiar Hospital Central de Asturias O v i e d o

Jesús Acosta Va r o Hospital Unive r s i t a r i o C á d i zJosé Ramón Ara Callizo Hospital Universitario Miguel Serve t Z a r a g o z aManuel Arias Gómez Hospital Unive r s i t a r i o Santiago de Compostela (La Coruña) José Matías Arbelo González Hospital Unive r s i t a r i o Las Palmas de Gran CanariaErnest Balaguer Martínez Hospital General de Cataluña B a r c e l o n aAlberto Bergareche Ya r z a Hospital Bidasoa Hondarribia (Guipúzcoa)Matilde Calopa Garriga Hospital de Bellbitge B a r c e l o n aJosé María Errea A b a d Hospital de Barbastro H u e s c aIgnacio Fernández Manchola Hospital A r á n z a z u San SebastiánPedro Gracia Ruiz Espiga Fundación Jiménez Díaz M a d r i dR a fael González Maldonado Hospital Unive r s i t a r i o G r a n a d aSantiago Giménez Roldán Hospital Gregorio Marañón M a d r i dJuan Gómez A l o n s o Hospital Xeral Vigo (Ponteve d r a )José María Grau Ve c i a n a Hospital San Pa u B a r c e l o n aFrancisco Grandas Pérez Hospital Gregorio Marañón M a d r i dJaime Ku l i s ev s ky Vo ga r r s k i Hospital San Pa b l o B a r c e l o n aCarlos Leiva Santana Hospital General A l i c a n t eElena Lezcano García Hospital de Cruces B i l b a oHugo Liaño Martínez Hospital Clínico Unive r s i t a r i o M a d r i dElena López García Hospital Universitario Lozano Blesa Z a r a g o z aMª Dolores Mateo González Hospital Gregorio Marañón M a d r i dJosé Félix Martí Massó Hospital Nuestra Señora de A r á n z a z u San SebastiánElena Muñoz Fa r j a s Hospital de To r t o s a Ta r r a g o n aJosé Obeso Inchausti Clínica Universitaria de Nava r r a Pa m p l o n aJosé María Prats Vi ñ a s Hospital de Cruces B i l b a oIsabel Pérez López-Fraile Hospital Universitario Miguel Serve t Z a r a g o z aRené Ribacoba Montero Hospital Á l varez Buylla Mieres (Asturias) Ángel Sesar Ignacio Hospital Unive r s i t a r i o Santiago de Compostela (La Coruña)Julia Vaamonde Gamo Hospital Clínico Ciudad RealLydia Vela Desojo Fundación Hospital A l c o r c ó n M a d r i dFrancesc Valldeoriola Serra Hospital Clínico B a r c e l o n aRosa Yáñez Baña Hospital Cristal-Piñor O r e n s e

Comité asesor

Comité editorial

E D I T A

C/ Concha Espina, 8 - 1º Dcha. 28036 Madrid. Teléfono: 91 411 00 32 - Fax: 91 411 01 46 E-mail: inform a c i o n @ l i n e a d e c o m u n i c a c i o n . c o m



4

VOLUMEN I – NÚMERO 0 – FEBRERO DE 2006

El porqué de esta revistaLuis Javier López del Va l 5

Demencia en la enfermedad de ParkinsonAlberto Bergareche Ya r z aHospital Bidasoa. Hondarribia. 6

Genética v e r s u s gen-ética en la enfermedad de ParkinsonGurutz Linazasoro CristóbalPoliclínica Gipuzkoa. San Sebastián. 1 1

Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en el tratamiento de la enfermedad de ParkinsonL. Menéndez Guisasola, C. Salvador A g u i a r, M. Blázquez Estrada, F. Fernández González, F. Seijo Fernández, E. Suárez San Martín, B. Lozano Aragoneses, S. González GonzálezHospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. 1 8

C O M E N TARIOS BIBLIOGRÁFICOS 2 8

AGENDA DE CONGRESOS 3 1

NORMAS DE PUBLICACIÓN 3 4




5

Hoy ve la luz esta nueva revista a la que hemos llamado “Re-vista Española de Trastornos del Movimiento”. El porqué de

este nombre es muy sencillo: R e v i s t a , p o rque lo es; E s p a ñ o l a ,porque creemos que debe de ser de todos los neurólogos españoles; y de Trastornos del Movimien-to, porque pretendemos que su contenido ahora y siempre esté dedicado al estudio y divulgacióndel conocimiento mediante novedades y revisiones de todo lo concerniente a este tipo de patología.

Todos los miembros del Grupo de Estudio de Trastornos del Mo-vimiento (GETM) de la SEN estáis invitados desde estas líneas a participar en la Revista, a exponer ycomunicar vuestras ideas, novedades o reflexiones. No queremos que sea un foro de expresión cerra-do, sino todo lo contrario: abierto y continuamente vivo y en crecimiento.

Todos sabemos que hay numerosas revistas y nos sentimos abru-mados por la avalancha de información científica o pseudocientífica que nos llega de forma continua-da. Mucha de esta información no encuentra la utilidad adecuada, o no la tiene realmente, o va direc-tamente a ser almacenada en nuestros estantes o nuestros cajones sin que volvamos nunca más losojos sobre ella. La intención de nuestro equipo de trabajo, y por supuesto nuestra ilusión, será que alrecibir la Revista Española de Trastornos del Movimiento se despierte en vuestro interior ese cosqui-lleo que nace ante las noticias nuevas, interesantes, amenas, útiles, cargadas de sentido común, críti-cas pero constructivas, y… posiblemente muchas cosas más que esperamos poder haceros descubrircon el paso del tiempo.

La Neurología cada vez está mas viva, y la patología de los tras-tornos del movimiento también. ¡Cómo pro g resan y a qué ritmo aparecen nuevos hallazgos genéticosen enfermedades como el Parkinson o las distonías! ¡A qué velocidad van apareciendo nuevos fárma-cos para tratar a nuestros pacientes! Del mismo modo, se siente un gran orgullo al revisar pre s t i g i o s a srevistas nacionales e internacionales y leer prácticamente en cada uno de los números una aportaciónde un colega español. Y qué sensación, por fin, de colaboración inter- c e n t ros e inter-neurólogos cuan-do uno puede participar en estudios multicéntricos o cooperativos en Parkinson, Huntington, distonías,cirugía de la distonía y otros de los muchos que se están realizando en la actualidad.

En breves fechas dispondremos en nuestras respectivas ciudadesy centros de trabajo del programa TRAMO, que se presentó en la pasada reunión de la SEN en Bar-celona. La posibilidad de recoger de forma uniforme los datos de las diferentes patologías en trastor-nos del movimiento y poder reunir en un mismo estudio los pacientes de varios neurólogos para ha-cer los análisis estadísticos de forma conjunta, con la misma facilidad con la que se envía un e-mail, hasido desde hace años uno de nuestros retos, y por fin podrá llevarse a cabo en un futuro cercano.

En los últimos años, nuestro GETM, que clásicamente ha sidouno de los punteros de la SEN, parecía que había entrado en una etapa de menor actividad. Sin em-bargo, nada más lejos de la realidad, tal y como ponen de manifiesto las numerosas reuniones cientí-ficas en forma de cursos de formación, sesiones de vídeo, reuniones de expertos, mesas de actualiza-ción diagnóstica y terapéutica que se han llevado a cabo a lo largo de 2005 y que se re p e t i r á ndurante este 2006.

No me queda más que trasladaros el deseo de que el contenidode esta Revista que hoy nace llegue no sólo a todos los neurólogos del país, sino a todos aquellosprofesionales de la medicina interesados en este campo. Por esta razón, un tiempo después de su sa-lida a la calle en formato papel, tenemos la intención de que pueda ser leída a través de la páginaweb del GETM.

Queridos amigos, os invito cordialmente a participar en la Revis-ta enviándonos todo aquello que consideréis útil, novedoso e interesante, así como a sumergiros ensu lectura y a disfrutar de ella.

Luis Javier López del Va l

El p o rq u é de esta revista

◗ ◗ ◗ ◗ E D I T O R I A L

6

La enfermedad de Parkinson (EP) ha sido consi-derada durante décadas un trastorno motor, y

sólo en los últimos años se ha prestado atencióna aspectos no motores, como el deterioro cogni-tivo, la disfunción autonómica, trastornos del sue-ño o el desequilibrio, que reflejan la extensión dep roceso patológico más allá del sistema dopami-n é rgico nigroestriado, y por lo que la EP podríam e recer la consideración de una enfermedadmultisistémica. A finales de los 80, estudios clíni-co-patológicos identificaron un tipo de demenciacon un sustrato patológico que mostraba cuerposde Lewy corticales y subcorticales al que ahorallamamos Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)1.La demencia en asociación a la EP o cuerpos deLewy se reconoce ahora como un problema clíni-co común e importante.

E p i d e m i o l o g í a

Los datos publicados sobre la prevalencia de lademencia en la EP varían entre un 20-78%2, 3, ydependen en gran medida de las herramientasde medida y las definiciones clínicas utilizadas.En una reciente revisión de estudios de pre v a-lencia de la demencia en la EP, la pro p o rc i ó nmedia de pacientes con demencia era del24,5%. Se apreciaron variaciones metodológicassignificativas entre los diferentes estudios. Anali-zando únicamente los cuatro trabajos que mejorcumplían los criterios de calidad, se encontróque el 31,1% (20,1-42,1) de los pacientes con EPpresentaban demencia. El 3-4% de los casos dedemencia en la población general son debidos ala EP, y la prevalencia estimada de la demenciaasociada a la EP en la población mayor de 65años es de 0,2 al 0,5%4.

En este contexto, aunque las elevadísimas ci-fras de prevalencia de demencia que ofreció elestudio longitudinal dirigido por Aarsland et al.en Noruega3 p a rezcan exageradas, y aceptandoque realmente podrían estar en relación con laedad de los pacientes estudiados y del alto nú-m e ro de sujetos demenciados en la población debase, sus datos indican que la patología de la EPconstituye por sí misma un factor de riesgo parad e s a r rollar una demencia. Por otra parte, sabe-mos que los test cognitivos breves, como el MiniMental State Examination, no son adecuados pa-ra el estudio de estos pacientes, y que si se utili-zan test psicométricos sensibles, la afectación

C o r r e s p o n d e n c i aAlberto Bergareche

Hospital Bidasoa. Mendelu s/n - 20280 Hondarribia (Guipúzcoa)E-mail: a b e r g a r e c h e y @ m e d i t e x . e s

D e m e n c i a en la enfermedad de Parkinson

R E S U M E N . El objetivo de este artículo es ofreceruna revisión sobre la demencia en la enfermedadde Parkinson. La prevalencia de la demencia enla enfermedad de Parkinson depende de lametodología utilizada y, según estudios recientes,oscila entre un 24 al 31%. El perfil clínico de lademencia es similar a la demencia con cuerposde Lewy, y hay una correlación patológica con lapresencia de cuerpos de Lewy en áreas corticalesy límbicas. El hallazgo de un déficit colinérgicocortical en estudios con neuroimagen funcional y los resultados de algunos estudios clínicossugieren que los fármacos inhibidores de laacetilcolinesterasa pueden ser eficaces para sut r a t a m i e n t o .Palabras clave: enfermedad de Parkinson, demencia,r e v i s i ó n .

S U M M A RY. The purpose of this article is toprovide an overview of recent findings ondementia in Parkinson’s disease. The prevalence ofdementia in Parkinson’s disease depends onmethods of assessment, and recent studies suggesta range of 24 to 31%. The profile of dementiaseems to be similar to that of Dementia with Lewybodies, and clinicopathological studies correlatesdementia with Lewy bodies in limbic and corticalareas. Colinergic deficits in the cerebral cortex canbe shown with functional neuroimaging and someclinical studies suggest that cholinesteraseinhibitors drugs can be effective in the treatmentof dementia in Parkinson’s Disease.Key words: p a r k i n s o n ’s disease, dementia, review.

Alberto Bergareche Ya r z aServicio de Neuro l ogía. Hospital Bidasoa.Hondarribia (Guipúzcoa).

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

n e u ropsicológica es común en los pacientes conEP cuando se comparan con controles, incluso enestadíos iniciales de la enfermedad5.

Los estudios de incidencia muestran de for-ma consistente un aumento de unas 4-5 veces enla incidencia de la demencia en la EP con un ries-go relativo de 1,7 a 2 años de seguimiento6.

Los factores de riesgo reconocidos para eld e s a r rollo de demencia en EP son la edad avan-zada de inicio de la EP, la presencia de alucinacio-nes precoces y el predominio del subtipo rigidoa-cinético de la enfermedad. Factores de riesgoadicionales serían la aparición de depresión, bajafluencia verbal y disfunción ejecutiva pre c o c e s3.

C l í n i c a

Aunque los enfermos con EP pueden desarrollarcualquier tipo de demencia, el prototipo de dé-ficit incluye, además de los síntomas motore s ,síntomas cognitivos y conductuales con un pa-trón de demencia clásicamente etiquetada co-mo subcortical. El déficit cognitivo comienza yevoluciona gradualmente, aunque hay ciertatendencia a las fluctuaciones agudas, bien deforma espontánea o más frecuentemente en re-lación con medicaciones, infecciones, deshidra-tación o trastornos electrolíticos.

Los pacientes con EP y demencia presentantípicamente déficit en los test de función ejecuti-va, habilidades visoespaciales y fluencia verbal.O t ros aspectos neuropsicológicos relativos a lahabilidad en el lenguaje, orientación, memoria alargo plazo y cálculo están relativamente preser-vados. Según un estudio reciente, los pacientescon EP de reciente comienzo realizan significati-vamente peor la mayoría de los test neuropsico-lógicos comparados con los controles, siendomás llamativos aquéllos que miden la funciónejecutiva, memoria y velocidad psicomotriz6,aunque también es cierto que la edad de iniciode la EP y la coexistencia de otras enfermedadespueden modificar el perfil de los hallazgos, loque explicaría algunas de las diferencias encon-tradas entre los diferentes estudios.

Los trastornos del comportamiento incluyen lad e p resión y las alucinaciones. La depresión estáp resente en un 40-50% de los pacientes, y puedeestar en relación con afectación de las vías dopa-m i n é rgicas mesocorticolímbicas, sero t o n i n é rg i c a so por disfunción del lóbulo frontal. Las alucinacio-nes ocurren en cerca de un tercio de los pacien-tes, tanto en fase “on” como “off”. Aunque au-mentan en relación con la dosis de agonistasd o p a m i n é rgicos y mejoran con la reducción de lasmismas, tienen tendencia a re a p a recer en bre v ep l a z o7.

7

Una vez que un paciente con EP desarro l l ala demencia, el curso de la enfermedad se ace-lera. Los pacientes son más susceptibles a com-plicaciones, como caídas, desnutrición, aspira-ciones, agitación, infecciones y a la toxicidadpor la medicación, lo que condiciona una mayortasa de dependencia precoz y unos ratios demortalidad dos veces mayor que en el grupo deEP sin demencia8.

La demencia en la EP y la demencia de cuer-pos de Lewy (DCL) pueden separarse, de formaarbitraria, en base a la relación temporal del iniciode los signos de parkinsonismo y la demencia, deforma que si el inicio de deterioro comienza en elprimer año del desarrollo del parkinsonismo, elp roceso es clasificado como DCL1.

Además de EP y la DCL, hay bastantes en-fermedades neurodegenerativas en las que sepuede ver una combinación de demencia y par-kinsonismo, como en la PSP, demencia fro n t o-temporal, degeneración estrionígrica, degenera-ración corticobasal, Hallervoden-Spatz, elcomplejo Parkinson-Demencia de Guam, la en-fermedad de Creutzfeldt-Jacob y la enfermedadde Huntington. Estas enfermedades tienen ge-neralmente otros hallazgos neurológicos o unparkinsonismo atípico que no responde a dopa.Mucho más frecuente es la enfermedad de Alz-heimer (EA), con la que se puede confundir, so-b re todo en estadíos avanzados o cuando hayuna disfunción de ganglios basales sobreañadi-da por el uso de fármacos que bloquean recep-tores dopaminérgicos (generalmente neuro l é p t i-cos en estos pacientes) o por lesiones vasculare s .En su forma más típica, el parkinsonismo en laEA es de comienzo tardío, bilateral y simétrico,siendo el temblor un signo raro.

Hay bastantes estudios que intentan compa-rar el perfil neuropsicológico de la demencia enla EP, EA, DCL y PSP9-11. El perfil en la EP con de-mencia es muy similar a los hallados en la De-mencia por cuerpos de Lewy (DCL) cuando seutiliza la escala DRS (Dementia Rating Scale). Dehecho, los hallazgos son idénticos cuando se ex-ploran pacientes con demencia avanzada, y laúnica diferencia se encuentra en una mayor con-ceptualización en los pacientes con EP en esta-díos leves o moderados, por lo que algunos au-t o res opinan que ambos procesos deben servistos como parte de un mismo espectro de en-fermedades por cuerpos de Lewy.

Comparados con pacientes con EA, los pa-cientes con EP y DCL tienen puntuaciones másaltas en las pruebas de memoria, pero peore sresultados en tareas de iniciación y construcción.Comparados con pacientes con PSP y demen-cia, los pacientes con EP puntúan peor en los

R E V I S I Ó N

8

subtest de memoria. En el test del reloj no haydiferencias desde el punto de vista cuantitativo,pero sí en aspectos cualitativos: los DCL presen-tan más erro res conceptuales; y los EP y DCL,más errores de planificación que los EA, aunquelos propios autores reconocen las limitacionesdel test para discriminar estos subtipos de de-mencia.

Patogénesis y fisiopatología

Diversos estudios que han utilizado anticuerposantialfasinucleína para detectar cuerpos de Lewys u g i e ren que la mejor correlación de la demenciaen pacientes con EP es con la presencia de cuer-pos de Lewy en áreas límbicas y corticales, y quela patología tipo EA coexiste de forma fre c u e n t e1 2.También se han descrito cambios patológicos sig-nificativos y cuerpos de Lewy en núcleos del gru-po rostral intralaminar del tálamo que formanparte del “loop” límbico1 3. Sin embargo, la merap resencia de cuerpos de Lewy corticales no siem-p re está necesariamente asociada a demencia enE P, y quizás haya que considerar otros factore sademás del número absoluto de cuerpos deLewy corticales, como por ejemplo la t o p o g r a f í ade los mismos1 4.

Un estudio reciente sugiere que los cambiosc e l u l a res que finalizan en la formación de cuerposde Lewy podrían iniciarse en el complejo dorsalglosofaríngeo-vago (IX-X), bulbo olfatorio y tractoolfatorio, locus coeruleus, el núcleo caudal de ra-fe y el núcleo gigantocelular para seguir poste-riormente un patrón ascendente con afectacióngradual de ganglios basales, mesocórtex tempo-ral anteromedial y posterior difusión al neocórtex,comenzando por áreas sensoriales de asociacióny áreas pre m o t o r a s1 5. Aunque esta hipótesis deescalado ascendente de la patología celular en laEP debe todavía confirmarse, apoyaría las obser-vaciones clínico-epidemiológicas que muestranque los trastornos cognitivos son precoces e in-cluso pueden anteceder a los signos motores enla EP.

Hay diversos estudios con neuroimagen fun-cional que correlacionan diferentes déficits den e u ro t r a n s m i s o res con aspectos más o menosc o n c retos de la afectación cognitiva de la demen-cia en la EP. Usando PET se ha descrito que la ac-tividad de la acetilcolinesterasa es más acusadaen los pacientes con EP y demencia que en la EAm o d e r a d a1 6. Utilizando 18F-dopa se describe quela demencia en la EP está asociada a una disfun-ción dopaminérgica mesolímbica y en elc a u d a d o1 7. En un estudio con RMN funcional sedescribe una significativa hipoactividad en circ u i-tos frontoestriatales en pacientes con EP en fases

t e m p r a n a s1 8, mientras que el volumen del núcleocaudado no correlaciona con la afectación cogni-tiva en la EP1 9.

M a n e j o

Los pacientes con EP que desarrollen demenciadeben de ser estudiados con objeto de identifi-car factores desencadenantes potencialmente re-versibles. Si presentan delirio, deben ser tratadosy posteriormente reevaluados. Es necesario re a l i-zar test cognitivos con objeto de documentar lademencia, evaluar su severidad y tener una basepara la realización de un seguimiento longitudi-nal. La analítica incluye determinación de nivelesde vitamina B12 y función tiroidea. La neuro i m a-gen nos servirá para despistaje de lesiones es-tructurales, como tumores o ictus, que puedencontribuir a la demencia.

Los estudios de neuroimagen funcional per-manecen en la esfera de la investigación más queen la de la práctica clínica, aunque algunos hallaz-gos, como la existencia de hipometabolismo oc-cipital sin afectación de regiones temporales quese han descrito en estudios con PET o SPECT y elestudio del transportador de dopamina, puedenser útiles para diferenciar la DCL de la EA20, 21.

Tr a t a m i e n t o

El manejo de los pacientes con EP y demencia in-cluye al paciente, pero también al cuidador y elentorno social y físico. Los cuidadores deberíanser educados acerca de la demencia y las estrate-gias para ayudar y mantener al paciente en las di-f e rentes situaciones a lo largo de la evolución,evitar situaciones de estimulación inapro p i a d a s ,mantener rutinas diarias y reconocer situacionesde deterioro fluctuante que pudieran corre s p o n-der a causas potencialmente tratables (infeccio-nes, medicamentos, etc.).

Los agonistas dopaminérgicos pueden pro d u-cir alucinaciones, mientras que los fármacos conefectos anticolinérgicos empeoran la confusión,por lo que estos fármacos deben ser estrictamen-te monitorizados con objeto de mantener un ba-lance adecuado entre el beneficio motor que sepersigue y los potenciales efectos secundarios.

La depresión puede requerir tratamiento conmedicación antidepresiva, y en algunos casos sehan descrito mejorías con terapia electro c o n v u l s i-va. Los antidepresivos tricíclicos son efectivos,aunque su perfil de efectos secundarios puede li-mitar su uso en estos pacientes. También han de-mostrado ser eficaces en el tratamiento de lostrastornos del sueño. Los inhibidores de la re c a p-tación de la serototina también pueden ser efica-

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

mente a cambios conductuales, por lo que sueleser necesario el empleo de fármacos que, comonorma general, deben de ser introducidos a dosisbajas y con pautas ascendentes lentas hasta lle-gar a la dosis mínima eficaz. Neurolépticos poten-tes, como el haloperidol, pueden empeorar elparkinsonismo y producir un marcado deterioroen pacientes con DCL. La clozapina es eficaz enel control de síntomas psicóticos en la EP con po-co riesgo de producir deterioro motor, pero dadoque tiene cierta actividad anticolinérgica, su em-pleo a dosis altas puede producir confusión oempeorar el deterioro cognitivo2 5.

La olanzapina tiene un perfil similar, aunque lasomnolencia que produce puede ser un factor li-mitante. La quetiapina, un antipsicótico atípicoque no tiene actividad anticolinérgica, posee teó-ricamente un excelente perfil para su uso en estosp a c i e n t e s2 6. Otros fármacos distintos a los neuro-lépticos, como la trazodona y el valproato, estánen evaluación como alternativa en el tratamientode síntomas conductuales en estos pacientes.

Actualmente no hay estrategias neuro p ro t e c-toras o neuro r restauradoras eficaces para la EP nipara la demencia asociada.

9

ces, aunque en algunos casos pueden empeorarla función motora.

Como hemos expuesto anteriormente, hayun marcado déficit colinérgico en los pacientescon demencia y EP, lo que ha motivado la reali-zación de ensayos clínicos utilizando inhibidoresde acetilcolinesterasa (IACE) en estos pacientes.Hay un aumento creciente de publicaciones deestudios realizados con rivastigmina, galantami-na, donepezilo y tacrina, que, con las limitacio-nes propias de ser estudios, en general, abiertosy de pequeño tamaño, han demostrado mejoríasen síntomas cognitivos y conductuales con nuloo escaso deterioro motor, y sugieren que los IA-CE pueden ser útiles en el tratamiento de estospacientes22, 23. Esta primera impresión debería serconfirmada por estudios suficientemente larg o spara valorar la duración del beneficio esperado,multicéntricos, randomizados, doble-ciego con-trolados con placebo, que utilicen instrumentosque sean capaces de medir trastornos ejecutivosy la interacción con agentes dopaminérgicos ypsicotropos tan frecuentemente utilizados en es-tos pacientes24.

La demencia en la EP se asocia fre c u e n t e-

■ 1.- McKeith I, Galasko D, Kosaka K, et al. C o n s e n s u sguidelines for the clinical and pathological diagno-sis of dementia with Lewy bodies (dementia withLewy bodies): report of the consortium on demen-tia with Lewy bodies international workshop. Neu-rology 1996; 47: 1113-1124.

■ 2.- Emre M. Dementia associated with Parkinson's di-sease. Lancet Neurology 2003; 2: 229-237.

■ 3.- Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Prevalen-ce and characteristics of dementia in Parkinson di-sease: an 8-year prospective study. A rch Neuro l2003; 60: 387-392.

■ 4.- Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. A systematic re v i e wof prevalence studies of dementia in Parkinson`s Di-sease. Mov Disord s 2005 (20); 10: 1255-1263.

■ 5.- Muslimovic D, Post B, Speelman JD, Schamand B.Cognitive profile of patients with newly diagnosesParkinson disease. N e u ro l o g y 2005; 65: 1239-1 2 4 5.

■ 6.- Hobson P, Meara J. Risk and incidence of dementiain a cohort of older subjects with Parkinson's disea-se in the United Kingdom. Mov Disord 2004; 19:1 0 4 3 - 1 0 4 9 .

■ 7.- Sánchez-Ramos JR, Ortoll R, Paulson GW. Vi s u a lhallucinations associated with Parkinson's disease.Arch Neurol 1996; 53: 1265-1268.

■ 8.- Levy G, Tang MX, Louis ED, et al. The association

of incident dementia with mortality in PD. N e u ro-logy 2002; 59: 1708-1713.

■ 9.- Aarsland D, Litvan I, Salmon D, et al. Performanceon the dementia rating scale in Parkinson's diseasewith dementia and dementia with Lewy bodies:comparison with pro g ressive supranuclear palsyand Alzheimer's disease. J Neurol Neuro s u r gPsychiatry 2003; 74: 1215-1220.

■ 10.- Noe E, Marder K, Bell KL, et al. Comparison ofdemencia with Lewy bodies to Alzheimer's disea-se and Parkinson's disease with dementia. M o vD i s o rd2004; 19: 60-67.

■ 11.- Foltynie T, Brayne CEG, Robbins TW, Barker RA.The cognitive ability of an incident cohort of Par-kinson's patients in the UK. The CamPaIGN study.Brain 2004; 127: 1-11.

■ 12.- E m re M. What causes mental dysfunction in Parkinso-n's disease? Mov Disord 2003; 18 (Suppl. 6): S63-S71.

■ 13.- Rub U, Del Tredici K, Schultz C, et al. P a r k i n s o n ' sdisease: the thalamic component of the limbic lo-op are severely impaired by alpha-synuclein immu-nopositive inclusion body pathology. N e u ro b i o lAging 2002; 23: 245-254.

■ 14.- Colosimo C, Hughes AJ, Kilford L, Lees AJ. Lewybody cortical involvement may not always pre d i c tdementia in Parkinson's disease. J Neurol Neuro-surg Psychiatry 2003; 74: 852-856.

BIBLIOGRAFÍA

R E V I S I Ó N

1 0

■ 15.- Braak H, Del Tredici K, Rub U, et al. Staging ofbrain pathology related to sporadic Parkinson's di-sease. Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211.

■ 16.- Bohnen NI, Kaufer DI, Ivanco LS, et al. C o r t i c a lc h o l i n e rgic function is more severely affected inparkinsonian dementia than in Alzheimer disease:an in vivo p o s i t ron emission tomographic study.Arch Neurol 2003; 60: 1745-1748.

■ 17.- Ito K, Nagano-Saito A, Kato T, et al. Striatal andextrastriatal dysfunction in Parkinson's disease withdementia: a 6-[18 F]fluoro-l-dopa PET study. Brain2002; 125: 1358-1365.

■ 18.- Lewis SJG, Dove A, Robbins TW, et al. Cognitiveimpairments in early Parkinson's disease are ac-companied by reductions in activity in frontostria-tal neural circuitry. J Neurosci 2003; 23: 6351-6356.

■ 19.- Almeida OP, Burton EJ, McKeith I, et al. MRI studyof caudate nucleus volume in Parkinson's diseasewith and without dementia with Lewy bodies andAlzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord2003; 16: 57-63.

■ 20.- O'Brien JT, Colloby S, Fenwick J, et al. Dopaminetransporter loss visualized with FP-CIT SPECT inthe diff e rential diagnosis of dementia with Lewybodies. Arch Neurol 2004; 61: 919-925.

■ 21.- Lobotesis K, Fenwick JD, Phipps A, et al. Occipi-tal hypoperfusion on SPECT in dementia withLewy bodies but not AD. N e u ro l o g y 2001; 56:6 4 3 - 6 4 9 .

■ 22.- Burn DJ, McKeith IG. Current treatment of demen-tia with Lewy bodies and dementia associated withParkinson's disease. Mov Disord 2003; 18 (Suppl.6): S72-S79.

■ 23.- Poewe W, Wolters E, Emre M, Onofri M, et al.Long-term benefits of rivastigmine in dementia as-sociated with Parkinson's disease: An active treat-ment extension study. Mov Disord 2005 Oct 14;(Articles online in advance of print).

■ 24.- Cummings JL. Cholinesterase inhibitors for tre a t-ment of dementia associated with Parkinson´s di-sease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:903-904.

■ 25.- Factor SA, Brown D, Molho ES, Podskalny GD.Clozapine: a 2-year open trial in Parkinson's disea-se patients with psychosis. N e u ro l o g y 1994; 44:544-546.

■ 26.- Fernández HH, Trieschmann ME, Burke MA, et al.Long-term outcome of quetiapine use for psycho-sis among Parkinsonian patients. Mov Disord 2003;18: 510-514.

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

1 1

CASO 1

Una mujer de 26 años de edad, hija de un pacientecon EP esporádica, acude a la consulta porque supadre ha participado en una investigación sobre unnuevo gen responsable de ciertas formas de EP y lehan dicho que tiene el “gen malo”. Me formula lassiguientes cuestiones: ¿Es conveniente que me hagael test? Si es negativo, ¿descarto la posibilidad dedesarrollar una EP? Si es positivo, ¿voy a padeceruna EP? ¿Cuándo? ¿Podría evitarlo o prevenirlo?¿Cuál será mi pronóstico? ¿Qué va a pasar con mishermanos? ¿Y con mis hijos? Este caso invita a tresreflexiones: si ha merecido la pena hacer el testgenético, si se han dañado los intereses de esapersona y si esta situación tan desagradable podríahaberse evitado de alguna manera.

CASO 2

Pocos días después, atiendo a una paciente de 58años procedente de ambiente rural y con EP dereciente diagnóstico que acude para conocer unasegunda opinión. Le propongo participar en unensayo clínico con un nuevo fármaco con potencialn e u r o p r o t e c t o r. Responde que ya está participandoen otra investigación para la que le han extraídosangre. Le pregunto si ha firmado algo y me dice querecuerda haber leído y firmado una hoja, perodesconoce en qué consiste el estudio. Al final pudesaber que era un estudio para saber si tenía un “genmalo”. No hay antecedentes familiares de EP y esmadre de cuatro hijos. Este nuevo caso hace pensaren varias cosas: si se había informado adecuadamentea esta paciente y si fue correcto invitarla a participaren un estudio de esta naturaleza sin haberle dado laoportunidad de pensar la decisión tras discutirlo consu familia. Porque, ¿qué se puede hacer si tiene el“gen malo”?

Estos dos nuevos episodios, junto al que men-cioné en un reciente artículo1, motivan esta

b reve revisión sobre la problemática que puedederivarse de la realización de estudios genéticosen la EP, lo cual va íntimamente unido al modohabitual de hacer las cosas en nuestro medio.

El consentimiento inform a d o

Thouvenal fue un médico francés del siglo XIXconsiderado como el prototipo del paternalismoen Medicina2. Suya es la frase “Who is better quali-fied to play [the role of deciding how a patientshould live] than the physician, who has made ap rofound study of [the patient’s] physical and moraln a t u re?”. Por desgracia, esta conducta paternalistatodavía sigue vigente, está presente en muchosactos médicos y se ve incrementada por la confian-za, que en ocasiones raya con la “fe ciega”, quelos pacientes depositan en su médico, sobre todocuando se trata de enfermedades crónicas.

Esta relación médico-paciente basada en elpaternalismo hace que la capacidad de decisióndel paciente se vea muy condicionada. El proce-so de consentimiento informado (CI) es quizás elmás paradigmático de los actos médicos afecta-dos por este comportamiento. Los CI actual-mente en uso son imprecisos y casi siempre difí-ciles de comprender para el común de losmortales. A esto debe unirse la premura detiempo con la que el neurólogo puede explicarde modo pormenorizado los pros y contras departicipar en el estudio y con la que los pacien-tes deben tomar la decisión (casi siempre en lamisma consulta).

Benjamin Rush, médico que ejerció en laépoca de la Revolución Americana, decía que“The people rule here in medicine as in govern-ment” y “... truth is simple upon all subjects...Strip our profession of everything that looks likemystery and imposture, and clothe medical kno-wledge in a dress so simple and intelligible that itmay become obvious... to the meanest capaci-t i e s . ”2. Esta última frase, llena de sentido común,debería estar en la cabecera de todos aquellosque forman parte de comités de ética y trabajancon CIs. Los CIs han de ser claros, compre n s i b l e s ,concisos y completos (regla de las 4 C).

Además, los pacientes no deberían firmar na-da el día que se les explica la naturaleza del estu-dio y se les da el CI. Por el contrario, deberían lle-

C o r r e s p o n d e n c i aGurutz Linazasoro Cristóbal

Centro de Investigación Parkinson. Policlínica Guipúzcoa Parque Tecnológico de Miramón - 20011 San Sebastián

E-mail: [email protected]

Genética v e r s u s gen-ética en la enfermedad de Parkinson

Gurutz Linazasoro CristóbalC e n t ro de Investigación Parkinson. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián.

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

FIGURA 1

1 2

várselo a su casa, leerlo con calma, discutirlo consus familiares y volver a la consulta a resolver lasdudas que hubieran podido surg i r. Sólo entoncest e n d remos la absoluta garantía de que se hac o m p rendido la esencia del estudio.

Consideraciones previas

Una cuestión importante en el debate es deter-minar si las anomalías (mutaciones, deleciones...)en los genes identificados hasta la fecha son to-das ellas patógenas. Parece que sí, al menos enel caso de la mutación vasca de dard a r i n a3. Eno t ros casos pueden comportarse también comofactor de riesgo, y, de hecho, se ha descrito el ca-so de un portador de una mutación en el gen dela dardarina que no ha desarrollado síntomas a

los 80 años4. Por lo tanto, es razonable pensarque estamos ante verdaderas causas de EP. Sine m b a rgo, aquellos casos en los que la penetran-cia de la anomalía genética es reducida, podríaconsiderarse a la misma como factor de riesgopara desarrollar una EP, ya que su comportamien-to de cara a establecer un riesgo para el portadorasintomático es similar.

Se entiende por causa cuando la alteracióngenética es necesaria y suficiente para provocar lae n f e r m e d a d5. Por el contrario, un factor de riesgoi n c rementa las posibilidades, pero en sí mismo noes ni absolutamente necesario ni suficiente parap rovocar la enfermedad. Por lo tanto, una anoma-lía genética con penetrancia incompleta podría sernecesaria, pero no suficiente; y a efectos prácticosse comportaría como un factor de riesgo más.

Otras cuestiones importantes que irán tratán-dose a lo largo del artículo son que un test gené-tico se realiza con el objetivo de eliminar angustiae incertidumbre sobre el futuro, lo que implicapoder contestar a todas las preguntas que se nosformulen a este re s p e c t o5 ( Tabla I). Igualmente,deben cumplirse los principios éticos de benefi-cencia, privacidad/confidencialidad, autonomía yj u s t i c i a / e q u i d a d6, y deben tenerse presentes losprincipios de Thomas de los tests pre d i c t i v o s5,que podrían resumirse en:

- Que no supongan un riesgo para el paciente.- Que tengan una sensibilidad y especificidad

del 100%.- Que no dé lugar a resultados ambiguos.- Que los resultados mantengan la confidencia-

l i d a d .Además, es vital re c o rdar que cualquier es-

tudio genético encierra unas peculiaridades quedeben ser consideradas con especial atención.Por ejemplo, un estudio genético es un “asuntode familia”, aunque el contrato (CI) parezca limi-tado al neurólogo y al paciente. De hecho, cual-quier resultado tiene implicaciones psicológicas,familiares y sociales. Los pacientes (y familiares)querrán saber muchas cosas tras conocer el re-sultado (si se diera esta circunstancia), y debería-mos tener respuestas concretas que fuesen másallá de un encogimiento de hombros. En casode que no haya respuestas, debería informarsede nuestra ignorancia con antelación a la realiza-ción del test, y esto debería recogerse con clari-dad en el CI.

Es cierto que la genética ha supuesto unarevolución en la Medicina. Las consecuenciasque se siguen a la identificación de un gen sonde gran calado (Figura 1). En el caso que nosocupa, está provocando cambios significativosen nuestra manera de entender la EP. La identi-ficación de las mutaciones en el gen de la alfasi-

P a c i e n t e s

■ ¿Puedo hacer algo para modificar mi pronóstico?■ ¿Cómo va a evolucionar mi enfermedad?

Familiares (portadores asintomáticos)

■ ¿ Voy a desarrollar la enfermedad? ¿Cuándo? ¿Cómo va a evolucionar?■ ¿Puedo evitar el desarrollo de la enfermedad? ■ ¿Mis hijos padecerán la enfermedad? ■ ¿Es conveniente que los tenga?

Preguntas sin repuesta a un portador de una anomalía genética en la EP

TABLA I

Consecuencias de la identificación de un gen.

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

FIGURA 2

1 3

nucleína han propiciado que la nosología de loss í n d romes parkinsonianos se establezca en fun-ción de la proteína que se pliega y agrega demodo anómalo y se deposita en el interior delas neuro n a s7. Así, cada vez con mayor fre c u e n-cia se habla de sinucleinoipatías y taupatías.Además, han cuestionado el valor de los cuer-pos de Lewy en el diagnóstico patológico y hanpuesto de manifiesto la existencia de difere n t e scausas de la EP, por lo que cada vez se tiendemás a hablar de síndrome de Parkinson en lugarde EP. No obstante, no debe olvidarse que laEP es hereditaria (según los patrones clásicos)en tan sólo un 15-20% de los casos6. El 85% re s-tantes son formas esporádicas, y en ellas es po-sible que la genética desempeñe un papel desusceptibilidad más relacionado con variacionespuntuales (polimorfismos de susceptibilidad).Además, ninguna mutación identificada hasta lafecha se transmite de modo autosómico domi-nante con penetrancia completa8, con la pro b a-ble excepción de la mutación de dard a r i n aR1441C descrita en familias vascas3.

Objetivos de un estudio genético

1.- Objetivos médicos (prácticos y científicos) de un estudio genético

Cuando un investigador solicita la participa-ción de un paciente con EP en una investigaciónpara conocer la base genética de su enfermedad,persigue unos objetivos mínimos que podríanclasificarse en:

A) Objetivos clínicos- Diagnosticar la EP de modo cierto con sus

implicaciones terapéuticas y pro n ó s t i c a s .- Conocer la prevalencia de una mutación en

la población de pacientes con EP, tanto familiarcomo esporádica.

- Realizar estudios de correlación genotipo-fenotipo (y patología si se diera el caso).

- Estudiar a portadores asintomáticos.

B) Objetivos básicos- Profundizar en el conocimiento del mecanis-

mo de acción de proteínas anómalas.- Conocer mejor la patogenia de la enferme-

dad.- Perfilar nuevas dianas moleculares para fu-

t u ros tratamientos.Todos los objetivos son importantes en sí

mismos. Respecto a los objetivos clínicos, debereconocerse que los que pueden pro p o rc i o n a rdatos más relevantes desde el punto de vistacientífico son los estudios de correlación genoti-

po-fenotipo-patología y el estudio de los porta-d o res asintomáticos entre los miembros de la fa-m i l i a3, 9. Y aquí es donde surge el conflicto. Parac o m p renderlo, se analizará brevemente la con-ducta que se sigue en muchos centros cuando sedecide llevar a cabo un estudio genético en pa-cientes con EP (Figura 2).

En primer lugar, se obtiene una muestra des a n g re del paciente (en algunos hospitales se ob-tienen muestras de manera sistemática de todoslos casos de EP que entran en la consulta) tras ex-plicarles (brevemente, porque no se dispone demucho tiempo) la naturaleza del estudio (por prin-cipio, siempre se trata de estudios con fines de in-vestigación, ya que en la actualidad no existenaplicaciones prácticas directas derivadas del cono-cimiento del estudio), la ausencia de re s p u e s t a sc o n c retas a muchas cuestiones y presentarles unCI que firman allí mismo sin haber tenido tiempode meditar sobre las ventajas e inconvenientes nide discutirlo con su familia. Este escenario es elmejor de los posibles porque, en ocasiones, la se-cuencia ha sido algo diferente: se ha invitado aparticipar a los pacientes por teléfono tras infor-marles de que hay en marcha una investigacións o b re genética en la EP, el paciente ha acudido alhospital donde se le ha extraído sangre y final-mente ha firmado un CI tras poder hacer pre g u n-tas al neurólogo (que no es su neurólogo habitual)durante unos minutos.

La muestra de ADN obtenida se envía al la-

Conducta a seguir en el estudio genético de pacientes con EP.

R E V I S I Ó N

1 4

boratorio de genética, quien, tras analizarlo, co-munica los resultados positivos al clínico. Se su-pone que todos estos datos se encriptan y seanonimiza la muestra para preservar los dere-chos del paciente, tal y como reza en la actualLey de protección de datos.

La raíz del problema está en que el manteni-miento del anonimato es un obstáculo para la re-alización de estudios de cierta “relevancia”. Si, taly como consta en la mayoría de CIs, el estudio tu-viera únicamente fines de investigación, el neuró-logo no debería comunicar el resultado al pacien-te, a menos que surgiera algún conocimiento queredundara en beneficio del paciente y/o de su fa-milia. Esto impediría la realización de estudios dec o r relación genotipo-fenotipo (y de corre l a c i ó npatológica si esto fuese posible) y también impe-diría conocer y, por lo tanto, estudiar a portado-res asintomáticos.

En otras palabras, anula todo el interés cien-tífico del estudio (no nos engañemos: al día dehoy nadie realiza este tipo de estudios con elúnico objetivo de conocer la prevalencia de unadeterminada mutación entre sus pacientes). Estasituación podría evitarse si tras conocer el resul-tado se tratara de manera similar (estudios clíni-cos exhaustivos y no siempre necesarios, estu-dios de neuroimagen funcional, estudiosneuropsicológicos...) a todos los pacientes y fa-m i l i a res de pacientes que hubieran participadoen la investigación o que el paciente y la familiaacepten de entrada esta condición. Como la pri-mera posibilidad se me antoja inviable por mu-chas razones (dedicación, costes, etc.), sólo veola segunda como alternativa razonable, y estocoincide con el mensaje clave que este artículopretende transmitir.

2.- Objetivos del paciente y su familia

Evidentemente, los objetivos de los médi-cos no coinciden con los del paciente y su fami-lia, quienes fundamentalmente buscan eliminarangustia gracias a que el estudio genético lesp ro p o rciona un diagnóstico definitivo y segurode EP, les ayuda a establecer un pronóstico o amodificar su plan de tratamiento5, 6. Por su parte,los familiares quieren conocer el riesgo de pa-decer la EP o de estar libre de la misma con to-da certeza, evitar o retrasar el desarrollo de laEP mediante terapias neuro p rotectoras y cono-cer el riesgo de sus descendientes. El ejemploque abre este artículo ilustra con claridad quecon los conocimientos actuales estos objetivosson inalcanzables; y por este motivo, las únicasposibilidades para evitar el conflicto ético sonque la investigación sea anónima o que el pa-

ciente acepte este escenario tras haber sido in-f o r m a d o .

Estudios genéticos en la EP: diferentesescenarios con implicaciones similares

La EP es una enfermedad heterogénea desde to-do punto de vista. La base genética no es una ex-cepción. Por esta razón, cuando se plantea la re a-lización de un estudio genético, existen al menost res escenarios difere n t e s1 0:

A) Paciente mayor de 50 años con historia familiar de EP

Aunque la mayoría de estos casos obedece aanomalías genéticas todavía no identificadas, enel contexto de este artículo destacan las mutacio-nes en el gen de la alfasinucleína y de la dard a r i-na. Las primeras son muy raras; y las segundas,f re c u e n t e s8. Ambas se heredan según un patrónautosómico dominante con penetrancia variable,con la posible excepción ya comentada de la mu-tación vasca.

En estas situaciones, la familia tiene másasumido el carácter hereditario de la EP y podríademandar la realización de un test. Si el resulta-do fuese negativo, se excluye la existencia de al-guna o algunas anomalías concretas, pero no elque pueda deberse a una mutación sin identifi-car. Si fuese positivo, no cambiaría el tratamien-to ni el pronóstico para el paciente (la evoluciónclínica y patología de ambas anomalías es muyheterogénea, desde muy benigna hasta extraor-dinariamente agre s i v a8, 10. Ahora bien, algún fa-miliar podría ser portador de la anomalía genéti-ca, y entraríamos en la espiral ejemplificada enel caso 1. Es decir, muchas preguntas sin re s-puesta y cambio de status (de familiar a porta-dor asintomático).

B) Paciente sin historia familiar de EP

Un paciente con una EP aparentemente es-porádica decide participar en un estudio genéti-co, y pueden suceder 3 cosas:

1.- No se detecta ninguna anomalía conoci-da. Pero no se excluyen anomalías todavía sinidentificar.

2.- Se descubre una mutación que se trans-mite de modo autosómico dominante con pe-netrancia incompleta (alfasinucleína o dard a r i-na). Pasamos a la situación descrita en elapartado anterior.

3.- Se identifica una mutación que se trans-mite de modo autosómico recesivo (parkina, DJ-1, PINK-1). En este escenario particular podría

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

1 5

esgrimirse el argumento de que quizás su pro-nóstico va a ser más benigno, aunque la expre-sión clínica de las mutaciones en el gen de laparkina son muy variopintas, algunas de ellas notan benignas8, 10. Por otra parte, sus hijos o her-manos podrían ser portadores asintomáticos dela mutación y desarrollar la enfermedad aunsiendo heterocigotos, lo que nos sitúa en el su-puesto descrito en el apartado anterior.

C) Paciente joven

Las posibilidades de que la EP sea heredita-ria son mucho mayores en personas que co-mienzan con los síntomas antes de los 40 años.La inmensa mayoría se heredan según un patrónautosómico recesivo, y son debidas a alteracio-nes en el gen de la parkina, si bien se han des-crito mutaciones en otros genes, como el DJ-1 yPINK1. Como sucedía en los anteriores supues-tos, un resultado negativo no excluye la existen-cia de anomalías genéticas, mutaciones sin iden-t i f i c a r, incluso dentro del mismo gen, cuyotamaño es considerable.

Si el resultado fuese positivo, no cambiaría niel pronóstico ni la estrategia terapéutica ya que laevolución clínica de los casos de EP de inicio jo-ven es bastante parecida, independientementede que tenga una base genética o no1 1. Sin em-b a rgo, este hallazgo tendría las re p e rcusiones an-tes señaladas para los familiares, sean homocigo-tos o heterocigotos.

Los pacientes jóvenes plantean el pro b l e m aadicional de que su cuadro clínico podría debersea otras enfermedades hereditarias, como la enfer-medad de Huntington, algunas formas de ataxiae s p i n o c e rebelosas, distonía con respuesta a dopao enfermedad de Wilson, por citar las más re p re-sentativas. En estos casos, las implicaciones pro-nósticas y para la familia son absolutamente dife-rentes y no se abordarán aquí.

Capítulo de alegaciones

Ante esta situación comprometida, los investiga-d o res alegan que el estudio se ha hecho sólocon fines de investigación y que, por lo tanto,nunca desvelarán el resultado al paciente ni a sufamilia. Este argumento no se sostiene por losmotivos recién expuestos; además, es difícil queun investigador pueda resistir la tentación de so-licitar o realizar pruebas especiales a una pobla-ción tan especial. A veces, el argumento esgri-mido es que el paciente lo demanda porque haleído u oído que se están haciendo este tipo deinvestigaciones o porque hay más casos de EPen su familia. Esto es relativamente frecuente, y

no pasaría nada si se informara adecuadamentey a priori de todas las implicaciones personales yfamiliares de un estudio genético.

Aunque es cada vez menos frecuente, toda-vía hay quien argumenta que él sabe lo que esmejor para sus pacientes. Algunos investigado-res opinan que si el test resulta “negativo”, lospacientes y sus familiares se quitan un peso deencima. En realidad, un test “negativo” implicaque el paciente no tiene una EP relacionada conesa anomalía concreta, pero podría tener unaforma familiar de EP debida a otras anomalíasno estudiadas o todavía no identificadas.

Para algunos investigadores, el cambio destatus de “familiar de persona con EP” a “porta-dor asintomático de una anomalía genética rela-cionada con o causante de la EP” no es impor-t a n t e . D i s c repo totalmente porque lasimplicaciones son muy distintas desde todo pun-to de vista. Finalmente, se mantiene que éste esel único modo de avanzar en el conocimiento. Yéste es el dardo envenenado que encierra estapolémica, porque esta aseveración es absoluta-mente cierta, pero el fondo del asunto es que nopuede apoyarse el avance científico a cualquierp recio. Los intereses de los pacientes deben sal-v a g u a rdarse a toda costa. Por eso, si existiera lamás mínima duda de que pudieran lesionarse losi n t e reses de los pacientes y/o sus familiares, estetipo de investigaciones debería detenerse.

En el caso concreto que nos ocupa, estamosen un callejón sin salida porque lo endiabladodel asunto es que se necesitan estos estudiospara desentrañar esas cuestiones. Por lo tanto,se requeriría de un amplio consenso, contandocon las asociaciones, los pacientes y sus familias,ya que el avance de la ciencia (o del conoci-miento de la EP para ser más exactos y modes-tos) por muy extraordinario y publicable en lasrevistas más importantes del mundo que sea, nojustifica el daño a pacientes y familias concretas.

En definitiva, el problema estriba en que, enlas actuales circunstancias, avanzar en el conoci-miento (científico y práctico) necesariamenteproduce un daño en los pacientes y familiares, locual podría tener repercusiones éticas y legales.

S o l u c i o n e s

Este artículo quiere ofrecer los argumentos bási-cos de apoyo a las posibles soluciones. Como pri-mer paso, el paciente y sus familiares decidiránparticipar en todas las investigaciones que se va-yan a hacer tras haber sido informados según unp rotocolo similar al que se emplea para la enfer-medad de Huntington1 2. Además, los pro b l e m a séticos derivados de la realización de estudios que

R E V I S I Ó N

re q u i e ren el desvelamiento del resultado delanálisis genético y el estudio de familiares porta-d o res asintomáticos (grandes cuestiones de inte-rés científico) podrían solventarse añadiendo unpárrafo a los consentimientos actuales que dijeraalgo similar a:

“Al finalizar el estudio se le informará si us-ted tiene la anomalía genética que estamos tra-tando de identificar o no. El hecho de tenerla notiene ninguna implicación para usted: ni su pro-nóstico ni su plan de tratamiento van a cambiar.Sin embargo, sí puede tener implicaciones parasus familiares, tal y como se explica un poco másadelante”.

“Finalmente, si usted tuviera la anomalía ge-nética, le realizaríamos un seguimiento clínicomás exhaustivo puesto que el conocimiento desu evolución puede ser de gran importancia paraaumentar los conocimientos científicos sobre elParkinson, lo que podría ser muy relevante parausted, su familia y otras personas afectas de estaenfermedad”.

“Existe una situación compleja que puedederivarse de este estudio y que es necesarioque usted y su familia conozcan y evalúen cui-dadosamente antes de firmar este consenti-miento. Si el resultado de la investigación indi-cara que usted tiene la alteración genética quese está tratando de identificar, alguno de sus fa-m i l i a res podría ser portador de la misma perono haber desarrollado síntomas (lo que se de-nomina portador asintomático). En este supues-to, el estudio de ese o esos familiares sería degran importancia desde el punto de vista cientí-fico para conocer más aspectos de la enferme-

dad de Parkinson, lo cual puede redundar enbeneficios para todos los afectados por esta en-fermedad en el futuro. Sin embargo, deben sa-ber que, al día de hoy, todavía no podre m o scontestar a las preguntas que nos formulen so-bre las posibilidades de ese familiar de desarro-llar la enfermedad ni de transmitir la anomalíagenética a su descendencia (es decir, no podre-mos ofrecerle consejo genético). Tampoco po-dremos ofrecerle ningún tratamiento preventivop o rque no existe. Sí podremos ofrecerle apoyopsicológico y seguiremos su evolución clínica demodo muy cercano y detallado”.

Ciertamente no parece muy complicado,aunque presumiblemente esto supondría que nu-m e rosos pacientes declinarían participar en estosestudios, ya que implican una aceptación delcambio de status y de la falta de respuesta a susp reguntas. Por este motivo, la única solución via-ble y razonable es establecer un consenso entregenetistas, neurólogos y pacientes, re p re s e n t a-dos por sus asociaciones.

Algo similar sucedió hace casi dos décadascon el estudio genético de la enfermedad de Hun-tington, y al final fueron las asociaciones de pa-cientes quienes empujaron para obtener un con-senso y protocolizar los procedimientos a seguir.

Los grupos de estudio de Trastornos del Mo-vimiento y Neurogenética de la SEN han decidi-do crear una comisión que analice todos estos as-pectos con la finalidad de dictar unasrecomendaciones consensuadas. La participaciónde las asociaciones de pacientes es muy deseable(desde mi punto de vista, imprescindible, porq u elos pacientes tienen la llave de todo este asunto).

1 6

■ 1.- L i n a z a s o ro G. Uso de las nuevas herramientas diag-nósticas en Neurología: Necesidad de re g u l a c i ó n .N e u rología 2005; 20: 323-325.

■ 2 .- Varios autores. En Neuroethics: Mapping the field.Ed SJ Marcus. The Dana Press: San Francisco 2002.

■ 3 .- Paisán-Ruiz C, Saénz A, López de Munain A, et al.Familial Parkinson’s Disease: Clinical and GeneticAnalysis of Four Basque Families. Ann Neuro l2005; 57: 365-372.

■ 4 .- Kay DM, Kramer P, Higgins D, et al. Escaping Par-k i n s o n ’s Disease: A Neurologically Healthy Octoge-narian With the LRRK2 G2019S Mutation. Mov Di-s o rd 2005; 20: 1077-1078.

■ 5 .- Bernat JL. Neurogenetic diseases. En “Ethical is-sues in Neurology”. Ed JL Bernat. Butterwoth-Hei-nemann: Boston 2002; 409-438.

■ 6 .- Nance MA, Bird TD, Pulst SM. Ethical issues in ge-netic testing for movement disorders. En “Geneticsof movement disorders”. Ed: Pulst SM. AcademicP ress:New York 2004: 541-550.

■ 7.- Forman MS, Lee VM, Trojanowski JQ. Nosology ofP a r k i n s o n ’s Disease: Looking for the Way Out of aQ u a c k m i re. N e u ro n 2005; 47: 479-482.

■ 8 .- Gasser T. Genetics of Parkinson´s disease. C u r rOpin Neuro l 2005; 18: 363-369.

■ 9.- Khan NL, Scherfler C, Graham E, Bhatia KP, QuinnN, Lees AJ, et al. D o p a m i n e rgic dysfunction in unre-lated, asymptomatic carriers of a single parkin mu-tation. N e u ro l o g y 2005; 64: 134-136.

■ 1 0 .- McInerney-Leo A, Hadley DW, Gwinn-Hardy K,H a rdy J. Genetic testing in Parkinson's disease. M o vD i s o rd 2005; 20: 1-10.

BIBLIOGRAFÍA

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

1 7

■ 1 1 .- Periquet M, Latouche M, Lohmann E, et al. P a r k i nmutations are frequent in patients with isolatedearly-onset parkinsonism. B r a i n 2003; 126: 1271-1 2 7 8 .

■ 1 2 .- American College of Human Genetics and the

American Society of Human Genetics HuntingtonDisease Genetic Testing Working Group. State-ment Laboratory Guidelines for Huntington´s dise-ase genetic testing. Am J Hum Genet 1998; 62:1243-1247.

R E V I S I Ó N

1 8

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

C o r r e s p o n d e n c i aLuis Menéndez Guisasola

Julián Clavería s/n - 33006 OviedoE- mail: [email protected]

R E S U M E N . La estimulación cerebral profunda(ECP) a alta frecuencia del núcleo subtalámico(NST) se ha convertido en el procedimientoquirúrgico de elección para el tratamiento de laenfermedad de Parkinson (EP). Sus resultadosvan a depender fundamentalmente del “ f a c t o re q u i p o ” , que es la suma de la correcta selección de candidatos, metodología, experiencia y seguimiento. En este artículo de revisión se hantenido en cuenta las series publicadas de mayorimpacto, al igual que nuestra propia experienciapersonal de más de 170 pacientes intervenidos enun periodo de 8 años (97% bilaterales) de unaserie aún no publicada.Palabras clave: enfermedad de Parkinson (EP),estimulación cerebral profunda (ECP), núcleosubtalámico (NST).

S U M M A RY. Deep brain stimulation (DBS) of thesubthalamic nucleus (STN) has been revealed asthe elective neurosurgical treatment forParkinson’s disease (PD). The results of theprocedure depend on the “team factor” thatincludes a careful selection of candidates, a rightmethodology, a long-time experience and a closefollow-up of the patients. In this review we havetaken into account not only the greater impactpublished series but also our own eight years oldpersonal experience that nowadays includes morethan 170 operated patients (97% bilateralstimulation) not published yet.Key words: Parkinson´s disease (PD), deep brainstimulation (DBS), subthalamic nucleus (STN).

L. Menéndez Guisasola1, C. Salva d o rA g u i a r1, M. Blázquez Estrada1, F. FernándezG o n z á l e z2, F. Seijo Fernández3, E. Suárez SanM a r t í n1, B. Lozano A r a g o n e s e s2, S. González González4

1Servicio de Neuro l ogía. 2Servicio de Neuro fi s i o l ogía Clínica.3Servicio de Neurocirugía. 4N e u ro p s i c o l og í a .Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.

El tratamiento quirúrgico de la enfermedadde Parkinson (EP) tiene una larga historia

que se inicia en 1930 y continúa presente en laactualidad. Es, por tanto, anterior al tratamientofarmacológico, con un paréntesis de unos 20años que coinciden con la introducción de la L-dopa y el entusiasmo inicial derivado de dichaterapia. Indudablemente, los pro c e d i m i e n t o sq u i r ú rgicos han cambiado pasando de las técni-cas ablativas con alta morbi-mortalidad a lasmás recientes de estimulación cerebral pro f u n-da (ECP) con corriente de alta frecuencia, inicia-das por el grupo de Benabid en Grenoble, parael tratamiento del temblor refractario, en 1.987,actuando sobre el núcleo ventral intermedio delt á l a m o1.

También ha variado la diana que se desplazadesde las lesiones practicadas en el globo páli-do medial, a la estimulación del núcleo subtalá-mico. Aunque nunca dejaron de hacerse inter-venciones quirúrgicas, su re s u rgimiento en losaños 80 viene condicionado por tres circunstan-cias: A) Las limitaciones/complicaciones del tra-tamiento farmacológico a largo plazo; B) Mejorconocimiento de las bases fisiopatológicas a tra-vés de los modelos animales; y C) Los avancestecnológicos que permiten identificar mejor lasdianas mediante la neuroimagen y el registro dela actividad neuronal.

Dos cuestiones se suscitaron ya desde el ini-cio: 1) ¿Cuál debería de ser la diana de elección?;y 2) ¿Cuál el procedimiento: ablación o inhibicióncon corriente de alta frecuencia? A ello se suma-ron rápidamente otros interrogantes: las caracte-rísticas del candidato idóneo, el momento opor-tuno de la intervención y las consecuencias deésta a largo plazo.

Cuando ya han transcurrido más de 12 añosdesde la implantación de la técnica de ECP a altaf recuencia, y más de 20 de las técnicas ablativas,se puede responder a la mayor parte de los inte-r rogantes, pero en estos años han surgido otraspara las que aún no se conoce la respuesta o éstano goza de consenso unánime.

Este artículo trata de responder de maneraa b reviada a muchas de estas cuestiones basán-dose en las re f e rencias publicadas y en nuestrap ropia experiencia aún no publicada que abarc a

1 9

170 pacientes, la mayoría sometidos a ECP NSTbilateral del periodo 1998 - 2005.

Bases fisiopatológicas del tratamiento quirúrgico

El modelo clásico de funcionamiento del circ u i t omotor estriatal, con todas sus limitaciones, permi-te señalar a la hiperactividad del complejo subtá-lamo-palidal resultante del déficit dopaminérg i c oestriatal, como responsable, al menos, de la bra-dicinesia y de la rigidez, que como síntomas car-dinales caracterizan clínicamente a la EP en susi n i c i o s2 - 4. El temblor de significado fisiopatológicomás complejo también se influye por la interven-ción sobre este circuito, bien sea mediante técni-cas ablativas o de inhibición por corriente de altaf recuencia, constituyendo, por tanto, la actuacións o b re dicho complejo, el procedimiento a re a l i z a r.

La diana y el procedimiento quirúrgico

Inicialmente fue el globo pálido medial (GPi) ladiana escogida, variando el área de lesión o esti-mulación en función de la localización de la re-gión sensitivo-motora, que correspondió prime-ro a la región póstero - v e n t ro-lateral (Leksells,Laitinen para la ablación, y Siegfried para laECP), y hoy a la póstero-ventro-medial5-7. Poste-riormente, la escuela de Grenoble (Benabid)desplaza la diana a la región dorso-lateral delNST, siempre utilizando técnicas de ECP8.

Aunque no hay un consenso unánime, la ma-yoría de los equipos se inclinan por la idoneidadde la diana subtalámica por dos razones funda-mentales: 1) Mejor perfil sintomático; y 2) Permitereducir la medicación9 - 1 2. Tiene el inconvenientede una mayor complejidad en su localización (lastécnicas de micro r re g i s t ro o de re g i s t ro multiuni-tario son necesarias) y de la necesidad de un cui-dadoso seguimiento si se trata de ECP. La actua-ción sobre el núcleo ventral intermedio del

tálamo (Vim) es controvertida, y en todo casoqueda reservada a pacientes con enfermedad deParkinson muy estables en su curso clínico, inca-pacitados por un temblor resistente a fármacos ym a y o res de 70 años.

La polémica sobre el procedimiento de elec-ción (ablación v e r s u s ECP de alta frecuencia) seinclina hoy de manera casi unánime por la ECP, enbase a los siguientes argumentos: A) Menor ries-go quirúrgico (morbi-mortalidad); B) Pro c e d i m i e n-to reversible; C) Parámetros de estimulación ajus-tables en función de las necesidades; y D) Dejaí n t e g ro el circuito motor estriatal permitiendo po-sibles técnicas de futuro (implantes neurales, fac-t o res neurotróficos, etc). Los inconvenientes pro-vienen del alto coste y de la mayor complejidaddel seguimiento (Tablas I y II).

Aún no está claro el mecanismo de acción dela ECP de alta frecuencia, que ha pasado de unaconsideración simplista de despolarización pro-longada a un efecto neuromodulador sobre las fi-bras mielinizadas gruesas que penetran en elN S T. Por todo ello, es posible que teniendo lamedicación, la lesión y la ECP de alta fre c u e n c i a

Ve n t a j a s

■ A ) Mejor perfil sintomático.■ B ) Permite reducir la medicación dopaminérgica.■ C ) Permite parámetros ajustables a las necesidades.■ D) Es un procedimiento reversible.■ E) Deja íntegro el circuito motor estriatal.■ F) Morbilidad leve, habitualmente transitoria.

Inconvenientes

■ A ) Mayor complejidad quirúrgica.■ B ) Mayor complejidad en el seguimiento.■ C ) Mayor sobrecarga de los equipos.■ D ) Mayor coste económico.

Ventajas e inconvenientes de la elección de la ECP NST en laEP con respecto a otras dianas y procedimientos

TABLA I

NST GPi Vim

■ Temblor +++ ++ +++■ Rigidez +++ ++ +■ Acinesia +++ ++ 0■ Marcha* +++ ++ 0■ Discinesias** +++ +++ + (ext. VO***)■ Distonías OFF +++ ++ 0■ Reducción L-dopa +++ +/0 0

TABLA II Efectos de la ECP sobre las dianas NST***, GPi*** y Vim*** en la EP

Efecto leve (+). Efecto moderado (++). Gran efecto (+++). No efecto (0). *Se excluye congelamiento e inestabilidad en ON pre-cirugía. **Inicialmente pueden incre-mentarse en el NST. ***NST = núcleo subtalámico. GPi = Globo pálido medial. Vim = núcleo ventral intermedio del tálamo. VO = núcleo ventral oral del tálamo.

R E V I S I Ó N

2 0

un mecanismo de acción diferente, el resultado fi-nal sobre los síntomas sea similar. Está lejos aúndel consenso cuál debe ser la metodología parala localización de la diana. Los diferentes gruposoptan por ventriculografía, RMI, TAC, en el casode neuroimagen; y por micro r re g i s t ro, re g i s t romultiunitario, o re g i s t ro de campo, en el caso delre g i s t ro de la actividad neuronal, dependiendoen gran medida del grado de experiencia/entre-namiento de los diversos equipos. La mayoría deellos utiliza técnicas de fusión de imagen y micro-r re g i s t ro. En nuestro caso, en el 52% de las inter-v e n c i o n e s el micro r re g i s t ro corrige las desviacio-nes extranucleares determinadas por lan e u roimagen. Otros autores, como Ta s k e r, indicanhasta un 67%1 3 - 1 5.

La selección de pacientes y el momentoidóneo para ciru g í a

Aunque parezca a estas alturas redundante, sólodeben ser intervenidos los pacientes portadore sde una enfermedad de Parkinson idiopática. De-be considerarse la dificultad diagnóstica que pre-sentan algunos pacientes en los primeros años deenfermedad, o incluso tras más de cinco años deevolución, a pesar de utilizar criterios clínicos es-trictos. En este sentido, hoy conocemos casos dea t rofia múltiple sistémica (AMS) que mantienenexcelentes respuestas a levodopa tras más de 6años de evolución; algunos de ellos han sido so-metidos a procedimientos quirúrgicos con buenarespuesta durante algún tiempo, al igual que conla levodopa. Estos casos son, sin embargo, ex-cepcionales, y como norma general deben serdesestimados para cirugía en función del altocoste y de los riesgos estimados para un benefi-cio muy limitado en el tiempo.

Es aconsejable, por tanto, extremar los pro-cedimientos diagnósticos (no solo clínicos) y va-lorar la respuesta a las pruebas de levo-dopa/apomorfina en el sentido más estricto:d i f e rencias OFF/ON de la UPDRS III entre el 30y el 50%, con respuestas muy satisfactorias so-b re el síntoma más incapacitante para el pacien-

te, o aquel que altera substancialmente su cali-dad de vida.

El protocolo para la selección de pacientesrecayó inicialmente en el CAPIT, y posteriormenteen el CAPSIT-PD; ambos están sobrepasados enel momento actual por la experiencia y los cono-cimientos, tanto básicos como clínicos, y por laevaluación de los resultados obtenidos.

Inicialmente, la cirugía fue propuesta comosolución al fracaso farmacológico que tenía lugaren el paciente parkinsoniano tras 10 ó 12 años deevolución, lo que implicaba, al menos, estadíos 3y 4 de la escala de Hoehn y Yahr y, habitualmente,un estado complicado por fluctuaciones y/o disci-nesias. Quedaban fuera de los pro c e d i m i e n t o sq u i r ú rgicos pacientes jóvenes en edad y en dura-ción de la enfermedad (incluyendo parkinsonis-mos genéticos del tipo del PARK 2), que pre s e n-taban: 1) Mala calidad de vida durante la esperapor fluctuación/discinesia precoz; y 2) Posibleaparición posterior de síntomas rebeldes al pro-cedimiento quirúrgico y a la medicación.

Por tanto, el criterio en el momento actuales que no debe demorarse en exceso la deci-sión quirúrgica, sobre todo teniendo en cuentalos resultados a largo plazo de la intervención, yque con la edad y el proceso abiotrófico, las va-riaciones en cisternas de la base y III ventrículodificultan la localización adecuada del NST16 (Ta-blas III, IV y V).

No hay ninguna duda hoy en día de que losresultados de la intervención están en estre c h arelación con la correcta selección del candidato,y que esta decisión debe de ser individualizada,tomada en función del riesgo/beneficio y siem-p re con objetivos realistas. En el cuadro corre s-pondiente se expresan los criterios de inclusión-exclusión, señalándose que la prueba delevodopa/apomorfina es el mayor predictor dela respuesta quirúrgica, si ésta se realizó corre c-tamente (implante adecuado de los tetraelec-t rodos de estimulación), y si el manejo de losp a r á m e t ros de estimulación es el apro p i a d o1 7.

La edad límite para el procedimiento quirúr-gico fue también objeto de discusión durante al-

■ 1.- Enfermedad de Parkinson idiopática*.■ 2.- Duración de enfermedad mayor de cinco años**.■ 3.- Excelente respuesta de los síntomas a agentes dopaminérgicos salvo temblor resistente a fármacos.■ 4.- Fluctuaciones/discinesias de insuficiente control farmacológico.■ 5.- Intolerancia a medicación dopaminérgica (rara).■ 6.- Aceptación del riesgo/beneficio.

TABLA III Criterios generales de inclusión para la ECP del NST

*Aplicando los criterios del banco de cerebros de Londres y/o los criterios de Gelb, et al. **Trata de excluir otros parkinsonismos degenerativos.

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

2 1

terés para conocer datos sobre el posiciona-miento del electrodo que sobre su efecto clíni-co. La rigidez desaparece en segundos, el tem-blor en segundos o meses, y la acinesia ensegundos o días.

Dado que todos los pacientes parkinsonia-nos presentan rigidez, su desaparición con la ECPes un buen indicador de colocación correcta. De-tener la ECP genera una reversión de los sínto-mas con la misma o similar cadencia, salvo paralas discinesias que pueden aparecer en segundoso en horas, pero que siempre desaparecen en se-gundos. Su aparición es indicativa de que el estí-mulo alcanza la región dorsolateral del NST. Lasdistonías del OFF, que incluso pueden manifes-tarse durante la fase de implante y dificultar elp rocedimiento, desaparecen en segundos o mi-nutos. La desaparición de las discinesias en el pa-ciente que las presentaba previamente sucede endías o meses, y obedecen al balance estimula-c i ó n / reducción de la medicación.

Al principio, en el postoperatorio inmediato,el efecto clínico observado es la suma del impac-to físico del implante y la estimulación eléctrica.El efecto real de la ECP no puede ser valoradohasta que el efecto implante desaparezca, apro x i-madamente 3 ó 4 semanas más tarde. En ese mo-mento, la valoración del efecto de la estimulaciónaplicada a cada contacto es más fiable. El iniciode la ECP en el postoperatorio inmediato tieneun valor indicativo1 8.

R E V I S I Ó N

gún tiempo, aunque en la actualidad hay suficien-te consenso para considerar que, en sí misma, noes un criterio estricto de exclusión, teniendo mu-cho más peso otras circunstancias, como la exis-tencia de deterioro cognitivo o trastornos psi-quiátricos, o bien los años de duración de lap ropia enfermedad.

En cuanto a actuaciones unilaterales/bilate-rales se ha abierto una polémica empírica y nofundamentada en ensayos clínicos. Si bien escierto que la intervención unilateral tiene impli-caciones bilaterales, ignoramos los re s u l t a d o sque presentarían estos pacientes si la interven-ción hubiese sido bilateral. De todas formas, ac-tuaciones unilaterales pueden completarse enun segundo tiempo, incluso pasados algunosaños (Tabla IV).

Manejo de la ECP: control neurológicointra y postoperatorio

Los efectos inducidos por la ECP del NST sobrelos síntomas cardinales de la EP y sobre lascomplicaciones secundarias al tratamiento y/oevolución tienen diferencias temporales encuanto a su aparición, y son indicadores pre c o-ces del correcto implante del electrodo. Duran-te el procedimiento quirúrgico, el impacto delm i c ro e l e c t rodo de re g i s t ro puede inducir efectobeneficioso por sí mismo y durante algún tiem-po. La estimulación intraoperatoria tiene más in-

Neuroquirúrgicos■ 1.- Atrofia cerebral severa.■ 2.- Lesiones cerebrales en la trayectoria o en la proximidad a la diana.■ 3.- Coagulopatía o tratamiento anticoagulante.■ 4.- Inmunosupresión.

Cognitivos/psiquiátricos■ 1.- Deterioro cognitivo moderado/severo.■ 2.- Estados psicóticos/delirantes activos.■ 3.- Depresión sin respuesta al tratamiento.■ 4.- Trastornos conductuales severos.

Generales■ 1.- Enfermedad general grave.

Criterios generales de exclusión para la ECP del NST

■ 1.- El síntoma o síntomas que deben mejorarse.■ 2.- El grado de discapacidad que producen en términos de calidad de vida.■ 3.- Optimización del tratamiento, sin alternativas a corto/medio plazo.■ 4.- Informar al paciente y a la familia sobre los riesgos/beneficios del procedimiento marcándose objetivos realistas.

TABLA V Criterios básicos en el proceso de selección para ECP NST en EP

TABLA IV

Hay un protocolo al uso para el chequeo decontactos. Los parámetros de estimulación inicia-les y la retirada gradual de la medicación, que nodebe hacerse nunca de manera brusca, se ajustana un protocolo preestablecido de valoración delefecto clínico para la selección del contacto máseficaz, pudiendo prolongarse la observación yajuste del paciente durante algunos meses. Dichop rotocolo debería ser tan cuidadoso como el dela selección de pacientes candidatos para cirugía,p e ro ello no siempre sucede así por razones quese expondrán más adelante.

Se considera un buen resultado aquel que re-p roduce los efectos de la medicación dopaminér-gica, o los mejora (caso del temblor refractario afármacos), sin efectos secundarios atribuidos a lamedicación y sin efectos adversos de la ECP queg e n e ren incapacidad añadida. Es indicativo deuna buena colocación de los tetraelectrodos quelos parámetros de estimulación se ajusten a lanorma, que para el NST es: A) Estimulación mo-nopolar; B) Voltaje entre 2 y 3,6 voltios; C) Anchu-ra de impulso entre 60 y 90 microsegundos; y D)F recuencia entre 130 y 185 Hz.

La ausencia de medicación en pacientes in-tervenidos acreditada por los equipos implanta-d o res se considera hoy en día poco re l e v a n t e ,aunque es indudablemente cierto que una de lasp retensiones de este tipo de cirugía es reducir lamedicación. Al incrementarse el número de pa-cientes sometidos a tratamiento quirúrgico, lamayoría de ellos referidos desde otras áreas o co-munidades autónomas, se ha puesto de manifies-to un problema no previsto de manera inicial, quees la sobre c a rga de los equipos implantadore s ,p roblema no resuelto por las administraciones sa-nitarias, que, a nuestro modo de ver, no sólo hacepeligrar el número de intervenciones quirúrg i c a s ,sino que agota y desalienta a los equipos existen-tes. No parece la solución aumentar de maneraindiscriminada el número de equipos implanta-d o res (dada la larga curva de aprendizaje y laocasionalmente difícil relación profesional entrelos miembros de un mismo equipo multidiscipli-nar), sino dotar a los ya existentes de los re c u r s o ssuficientes y familiarizar a los re f e r i d o res con lastécnicas de la estimulación.

Resultados de la ECP del NST

Cuando Patricia Limousin y Paul Krack publica-ron en el N.E.J.M. (1998) la primera serie con losresultados de pacientes al año de ser interveni-dos en Grenoble (Alim Bebabid), se produce elviraje de la mayoría de los equipos hacia la ECPdel NST, pero todavía era una incógnita la dura-ción del beneficio. El mismo equipo, y en la mis-

ma revista, publican en 2003 los resultados a 5años, constatándose la persistencia del efectobeneficioso sobre la rigidez y el temblor con le-ve empeoramiento de la acinesia19. Por otra par-te, aparecen síntomas tardíos de enfermedadque expresan presumiblemente la mayor exten-sión del proceso degenerativo (congelamiento,inestabilidad postural, disartria, deterioro cogni-tivo, etc.). Estos mismos resultados han sido re-feridos en otras series a 3 y 4 años. Parece puesclaro que no se confirma el supuesto efecto neu-roprotector, pero la ECP del NST consigue esta-bilizar, y no es poco, los síntomas dopaminérgi-cos de la EP20-22.

Los resultados de las distintas series no sons i e m p re superponibles y ello es fundamentalmen-te debido a lo que ha dado en llamarse “factorequipo”, que es la suma de experiencia, metodo-logía y seguimiento. Del repaso de las distintas se-ries publicadas y atendiendo sólo a los aspectosm o t o res de la enfermedad reflejados sobre la es-cala UPDRS, se puede decir que la ECP del NSTbilateral pro p o rciona un beneficio global entre el50 y el 70%; reduce las discinesias entre el 70 y el90%, las fluctuaciones motoras en un 50%, las dis-tonías del OFF al 100%, y la medicación entre el40 y el 60%2 3. Estos resultados son todos ellos su-p e r i o res a los obtenidos actuando sobre el globopálido medial (GPi) (Tablas VI y VII).

Dos circunstancias parecen incidir fuerte-mente sobre los resultados al margen del factorequipo y son: A) La edad del paciente en el mo-mento de la intervención; y B) Los años de dura-ción/evolución de la enfermedad. A mayor edady mayor duración del proceso degenerativo, pe-ores resultados, sobre todo cuando se trasladanen el tiempo. Una de las cuestiones más debati-das desde el inicio de esta cirugía, sobre la queno hay aún consenso unánime, es el efecto so-b re las funciones cognitivas, trastornos psiquiá-tricos y del sueño, y sobre los llamados signosde “línea media”.

En relación con las funciones cognitivas, sehan descrito tanto mejorías iniciales como empeo-ramiento pro g resivo, descartándose, en principio,para cirugía todos los pacientes con deteriorocognitivo. Dado el origen multifactorial de las alte-raciones cognitivas en la enfermedad de Parkin-son, incluyendo fundamentalmente la extensióndel proceso neurodegenerativo al córtex, cabeigualmente suponer un efecto sobre la funcióncognitiva a la ECP del NST, bien sea por difusióndel campo eléctrico a estructuras próximas o adistancia, o por afectación de determinados sub-componentes del NST o de sus conexiones. Es re-comendable, por ello, no incluir como candidatosa aquellos pacientes mayores de 70 años, con lar-

2 2

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

2 3

ga evolución de su enfermedad, en los que se de-tecta en la evaluación previa un deterioro cogniti-vo que va más allá de un síndrome disejecutivo. Esposible también que la inadecuada colocación delos electrodos sea causa influyente2 4 - 2 7.

Los efectos psiquiátricos que aparecen trasECP de NST son frecuentes, habitualmente le-ves y transitorios e igualmente de origen multi-factorial:

1.- Pacientes en los que existe una pre d i s p o-sición endógena que genera elevada comorbili-dad entre EP y trastornos ansioso-depresivos. Di-cha predisposición puede intensificar la apariciónde síntomas neuropsiquiátricos en el postopera-torio. De hecho, en casos de depresión mayorp re-existente o ansiedad grave, debe de re v i s a r s ela indicación.

2.- El retorno a un patrón de independencia.3.- El efecto psicotropo de la levodopa que,

como expone Funkeewiez2 8, asocia a la situaciónO F F, hiperactividad subtalámica responsable nosólo de los trastornos motores sino que altera las

funciones asociativas con escasa ideación espon-tánea, bradifrenia, deterioro de las funciones eje-cutivas, de la memoria de trabajo y de la funciónlímbica con apatía y depresión. Al contrario, en si-tuación ON determina ilusiones, alucinaciones,euforia, manía, mal control emocional, etc. Se re-comienda, por tanto, no reducir de manera brus-ca la medicación dopaminérg i c a .

4.- La propia extensión del estímulo a otrasá reas no motoras del NST (límbica y asociati-v a )2 9 - 3 1.

La calidad del sueño de estos pacientes in-tervenidos mejora, al disminuir la fragmentacióndel mismo y la movilidad nocturna3 2, etc., sindescartarse un efecto directo sobre los centro sreguladores. No mejora la somnolencia diurna nilos trastornos de conducta asociados al sueñoREM.

La marcha y el equilibrio mejoran en unamagnitud mayor de la esperada con respecto a laprueba de levodopa, pero a la larga tienden aempeorar con la extensión del proceso degene-

R E V I S I Ó N

■ 1.- Paciente con EP esencial entre 5 y 10 años de evolución.■ 2.- Entre 50 y 65 años de edad.■ 3.- Con excelente respuesta de los síntomas a levodopa.■ 4.- Con temblor incapacitante refractario a tratamiento farmacológico.■ 5.- Con fluctuaciones motoras/discinesias.■ 6.- Sin evidencia de síntomas extranígricos:

A) Deterioro cognitivo.B) Bloqueos motores resistentes a levodopa.C) Disartria/disfagia.D) Inestabilidad postural.

■ 7.- Sin enfermedad general grave.■ 8.- Con apoyo sociofamiliar.

TABLA VI Candidato idóneo para ECP NST en EP

Sobre los aspectos motores (UPDRS III)■ A) Mejoría global (50–70%).■ B) Temblor (70%).■ C) Rigidez (65%).■ D) Acinesia (70%).■ E) Trastornos de la marcha (no congelamiento) (80%).

Sobre las fluctuaciones/discinesias (UPDRS IV)■ A) Reducción de discinesias (70–90%).■ B) Reducción distonías OFF (100%).

Sobre las necesidades de medicación■ A) Reducción (40–60%).■ B) Algunos pacientes, sin medicación un tiempo variable.

TABLA VII Resultados de la ECP NST en la EP (I)

r a t i v o3 3. Los fenómenos de congelamiento súbito(que suceden en ambas situaciones de ON yOFF) no mejoran, por tanto no son indicación qui-r ú rgica si ésta obedece a esa circunstancia. El ha-bla puede empeorar tras cirugía, como efecto ad-verso de la ECP añadido a la extensión delp roceso degenerativo.

Efectos colaterales/adversos de la ECP del NST

No hay mortalidad directamente re l a c i o n a d acon el procedimiento quirúrgico, aunque sí se-cuelas permanentes secundarias estimadas en-t re el 2 y el 3%, debidas en la mayoría de los ca-sos a hemorragias en las trayectorias re a l i z a d a sen el procedimiento quirúrgico. La incidencia dehemorragias varía en las series entre el 0,6 y el8%, dependiendo en gran medida de la edadde los pacientes, del número de trayectorias,etc. La mayor parte de ellas son clínicamenteasintomáticas.

Típicamente, los efectos adversos re l a c i o n a-dos con la ECP se clasifican en: 1) Efectos re l a c i o-nados con el procedimiento y el material implan-tado; 2) Efectos de la propia estimulación sobre ladiana; y 3) Propagación de la corriente a zonasadyacentes y/o a distancia. Algunos de estosefectos no tienen una explicación de consenso.

1.- Efectos relacionados con el procedimiento y el material implantado

Son precoces y habitualmente transitorios.Al margen de las hemorragias ya mencionadas,se incluyen: infecciones del sistema (2,5–3,5%),crisis epilépticas (2–4%), neumoencéfalo sinto-

mático (10–30%), migración precoz del electrodopor fallo en la fijación/colocación final (hasta un15%), y fallo precoz/rotura de las conexiones.

2.- Efectos relacionados con la diana

A) Discinesias coreo-atetoides y distonías deestimulación. Habitualmente transitorias, pero nos i e m p re. Si se producen con voltajes bajos re t r a-san el efecto beneficioso sobre los síntomas car-dinales y prolongan el control postoperatorio.

B) Hipotonía con inestabilidad y trastornos dela marc h a .

C) Apraxia de la apertura parpebral por afec-tación del bucle oculomotor y presente en mu-chos pacientes con excelente respuesta motora.

D) Trastornos neuropsiquiátricos (depre s i ó n ,ansiedad, euforia, manía, expresión tanto de la re-t i r a d a / reducción de la medicación dopaminérg i c acomo de estimulación de áreas límbicas del NST,más mediales que el área motora en el seno delp ropio núcleo)3 4.

3.- Efectos relacionados con la difusión a áreas adyacentes

Las anomalías del habla constituyen el efec-to adverso más frecuente e incluyen hipofonía,d i s a r t rofonía, taquifemia, etc. Aparecen comoconsecuencia de la propagación del estímulo aáreas córtico-bulbares. Si es tardía puede deber-se a la propia progresión de la enfermedad. Al-go similar ocurre con la disfagia, aunque conmenor frecuencia. La contracción facial expre s adifusión a fibras córtico-espinales anteriores y la-terales al NST. Diplopía, visión borrosa y anoma-lías de los movimientos oculares expresan pro-

2 4

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

Sobre el sueño■ A) Mejoría al disminuir la fragmentación y mejorar la movilidad.■ B) No mejoran los trastornos de conducta del sueño REM.

Sobre la marcha y el equilibrio■ A) Leve mejoría no esperada con respecto a la prueba de levodopa.■ B) A medio/largo plazo, tendencia a empeorar.

Sobre la esfera cognitiva■ A) No hay consenso establecido.■ B) El deterioro moderado empeora.

Sobre los aspectos psiquiátricos■ A) Empeora la depresión mayor preexistente.■ B) Empeora la psicosis activa.■ C) La apatía y la anhedonia suelen ser transitorias.

TABLA VIII Resultados de la ECP NST en la EP (II)

2 5

pagación a núcleo oculomotor de situación ven-tral y posterior al NST.

O t ros efectos adversos incluyen: inestabilidadpostural y parestesias como más comunes. La ma-yoría de estos efectos pueden subsanarse modifi-cando los parámetros de estimulación o cambian-do los contactos activos si fuera necesario. Sólode manera excepcional obligarían a recolocar elt e t r a e l e c t rodo en una segunda intervención.

4.- Efectos relacionados con la reducción de la levodopa

Apatía y bajo estado de ánimo. La reduccióndebe de ser gradual.

5.- Ganancia ponderal en la mayoría de los pacientes

Ocasionalmente severa y de origen no bienconocido (Tablas VIII, IX y X).

C o n c l u s i o n e s

Transcurridos casi 10 años de la introducción de laECP del NST en el tratamiento de la EP, puedeafirmarse lo siguiente:

1.- Es una técnica quirúrgica de bajo riesgo.2.- Los efectos sobre los síntomas card i n a l e s

de la enfermedad se mantienen estables en eltiempo (sobre todo rigidez y temblor), permitenreducir la medicación, hacen desaparecer las dis-tonía del OFF, reducen o evitan las discinesias ymejoran con ello de manera substancial la calidadde vida3 5.

3.- No hay efecto neuro p rotector demostra-do ni debe aplicarse a otros parkinsonismos noe s e n c i a l e s .

4.- Los mejores resultados y la escasez o au-sencia de efectos adversos se correlacionan conel implante correcto en la región dorsolateral delN S T: “factor equipo”.

5.- Es un procedimiento que deja íntegro el

R E V I S I Ó N

■ 1.- No hay mortalidad directamente relacionada con el procedimiento.■ 2.- Efectos relacionados con el procedimiento:

A) Hemorragias.B) Crisis epilépticas.C) Infecciones del sistema.

■ 3.- Efectos relacionados con el NST:A) Discinesias al inicio de la estimulación.B) Hipotonía.C) Blefarospasmo, apraxia de la apertura parpebral.D) Depresión, euforia, manía.

TABLA IX Efectos colaterales y adversos de la ECP NST en la EP (I)

Efectos relacionados con la difusión del estímulo■ A) Disartria.■ B) Contracturas musculares tónicas.■ C) Desviaciones oculares.■ D) Inestabilidad.

Efectos relacionados con la supresión brusca de la medicación■ A) Anhedonia. ■ B) Síndrome neuroléptico maligno.

Efectos relacionados con el material implantado■ A) Roturas, desconexiones.■ B) Migración por defecto de anclaje.

Ganancia ponderal

TABLA X Efectos colaterales y adversos de la ECP NST en la EP (II)

2 6

■ 1.- Alesch F, Pinter MN, Helscher RJ, Fertl, BenavidAL. Stimulation of the ventral intermediate thala-mic nucleus in tremor dominated Parkinson´s dise-ase and essential tre m o r. Acta Neurochir 1 9 9 5 ;136: 75-81.

■ 2.- Albin RL, Young AB, Pemney GB. The functionalanatomy of basal ganglia disorders. Trends Neu-rosci 1989; 12: 366-375.

■ 3.- De Long MR. Primate models of movement disor-ders of basal ganglia origin. Trends Neurosci 1990;13: 281-285.

■ 4.- Alexander GE, Crutcher MD. Functional arc h i t e c t u-re of basal ganglia circuits; neural substrates off pa-rallel processing. Trends Neuro s c i 1990; 13: 266-271.

■ 5.- Laitinen LV, Bergemheim AT, Hariz ML. Leksell´sp o s t e roventral pallidotomy in the treatment Par-kinson´s disease. J Neurosurgery 1992; 76: 53-61.

■ 6.- Lang AE, Lozano AM, Montgomery, Duff J, TaskerR, Hutchinson W. Posteroventral pallidotomy in ad-vanced Parkinson´s disease. N England J Med1997; 337: 1036-1042.

■ 7.- Siegfried J, Lippitz B. Bilateral chronic electro s t i m u-lation of ventro p o s t e rolateral pallidum: a new tera-pheutic approach for alleviating all parkinsoniansymtoms. N e u ro s u r g e r y 1994; 35 (6): 1126-1130.

■ 8.- Limousin P, Krack P, Pollack P, et al. Electrical sti-mulation of the subthalamic nucleus in advancedParkinson´s disease. N England J Med 1998; 339:1105-1011.

■ 9.- Pollack P, Fraix V, Krack P, Moro E, Prendes A, Cha-v a rdes S, Koudsie A, Benabid AL. Treatment re-sults: Parkinson´s disease. Mov Disord 2002. Vol 17(suppl 3): 575-583.

■ 10.- Romito LM, Raja M, Daniele A, et al. Tr a n s i e n tmania with hypersexuality alter surgery for highf recuency stimulation of the subthalamic nucleusin Parkinson´s disease. Mov Disord 2002; 17:1 3 7 1 - 1 3 7 4 .

■ 11.- Peppe A, Pieranpozzi M, Bassi A, et al. S t i m u l a-tion of the subthalamic nucleus compared withthe globus pallidus internus in patients with Par-kinson´s disease. J Neuro s u r g 2004; 101: 195-2 0 0 .

■ 12.- The Deep-Brain Stimulation for Parkinson´s dise-ase Study Group. Deep-brain stimulation of thesubthalamic nucleus or the pars interna of theglobus pallidus in Parkinson´s disease. N Engl JM e d 2001; 345: 956-963.

■ 13.- Obeso JA, Rodríguez MC, Delong MR. Basalganglia pathophisiology: a critical re v i e w. InObeso JA, Delong MR, Ohye C, Mariden CD,edt. The basal ganglio and new approaches forParkinson´s disease. Advances in neuro l o g y, v o l74. Filadelphia: Lippincot. Raven 1997; 3-18.

■ 14.- Benazzoud A, Breir S, Koudsic A, Pollack P, KrackP, Benevid AL. Intraoperative micro re c o rding ofthe subthalamic nucleus in Parkinson´s disease.Mov Disord 2002; 17: 145-149.

■ 15.- Fernández-González F, Seijo F, Menéndez-Gui-sasola L, Salvador C, et al. S t e reotactic targ e tidentification for neuro s u rgery of Parkinson di-sease. Rev Neurol 199; 28: 600-608.

■ 16.- Lang A, Widner H. Deep brain stimulation forParkinson´s disease: Patient selection and evalua-tion. Mov Disord 2002; vol 17 (Suppl 3): 594-601.

■ 17.- Wester ML, Houeto JL, Tezenas du Montcels S,Mesnaje V, Bonnet AM, Pillon B, Arnulf I, PidouxB, Dormout D, Cornu P, Agid Y. Clinical pre d i c t i-ve factors of subthalamic stimulation in Parkin-son´s disease. B r a i n 2002; 575-583.

■ 18.- Krack P, Frais V, Mendes A, Benevid AL, Pollack P.Postoperative management of subthalamic nu-cleus stimulation for Parkinson´s disease. M o vD i s o rd 2002; 178: 188-197.

■ 1 9 .- Krack P, Batir A, Van Berclom N, Chabardes S,Fraix V, Ardouin C, Koudsie A, Limousin PD, et al.F i v e - Year Follow-up of Bilateral Stimulation of theSubthalamic Nucleus in Advanced Parkinson´s di-sease. N Engl J Med 2004; 349: 1925-1934.

■ 20.- Rodríguez Oroz MC, Zamambride Y, Guridi J,P a l m e ro MR, Obeso JA. Efficacy of deep brainstimulation of the subthalamic nucleus in Parkin-son´s disease 4 years after surgery: double blindan open label evoluction. J Neurol Neuro s u r gPsychiatry 2004; 75: 1382-1385.

■ 21.- Kleiner-Fisman G, Fisman DN, Sime E, Saint-Cyr

BIBLIOGRAFÍA

◗ ◗ ◗ ◗ R E V I S I Ó N

circuito motor estriatal, permitiendo técnicas defuturo y/o nuevas intervenciones si se considerannecesarias (malposición, etc.).

6.- Los parámetros de estimulación se ajustana las necesidades.

7.- El deterioro cognitivo y los trastornospsiquiátricos reportados como efectos adversosde mayor importancia en algunas series no es-tán suficientemente aclarados y pueden tener

origen diverso (mala selección, mala colocación,efecto sobre el propio núcleo, etc.).

8.- Su coste económico es, a la larga, inferioral tratamiento farmacológico, pero en contrapar-tida provoca excesiva sobre c a rga en los equiposi m p l a n t a d o res, aún no re s u e l t a3 6 - 3 7.

9.- La aparente inocuidad y seguridad delprocedimiento justifican intervenciones más pre-coces.

2 7

R E V I S I Ó N

JA, Lozano AM, Lang A. Long-term follow up ofbilateral deep brain stimulation of the subthala-mic nucleus in patients with advanced Parkin-son´s disease. J Neurosurg 2003; 99: 489-495.

■ 22.- Pahwa R, Wilkinson SB, Overman J, Lyons KE. Bi-lateral subthalamic stimulation in patients withParkinson´s disease. Long-term follow-up. J Neu-ro s u r g 2003; 99: 71-77.

■ 23.- Boucai L, Cerquett D, Merello M. Functional sur-gery for Parkinson´s disease treatment: a structu-ral analysis of a decade of published literature. B rJ Neurosurg 2004; 18: 213-222.

■ 24.- Houeto JL, Mesnage V, Mallet L, et al. B e h a v i o u-ral disorders, Parkinson´s disease and subthala-mic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry2002; 72: 701-707.

■ 25- Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, Krack P,Frais V, Klinger H, Chabardes S, Foote K, Bene-bid AL, Pollack P. Long term effects of bilateralsubthalamic nucleus stimulation on cognitivefunction, mood, and behaviour in Parkinson´s di-sease. J Neurol Neurosurg Psyquiatry 2004; 75:834-839.

■ 26.- Hershey T, Revilla FJ, Wernl A, et al. Stimulation ofSTN impairs aspects of cognitive control in Parkin-son´s disease. N e u ro l o g y 2004; 62: 1110-1114.

■ 27.- A l e g ret M, Junque C, Valldeoriola F. Effects of bi-lateral subthalamic stimulation on cognitive func-tion in Parkinson´s disease. A rch Neurol 2001; 58:1 2 2 3 - 1 2 2 7 .

■ 28.- Funkiewiez A, Ardouin C, Krack P, et al. A c u t ep s y c h o t ropic effects of bilateral subthalamic nu-cleus and levodopa in Parkinson´s disease. M o vD i s o rd 2003; 18: 524-530.

■ 29.- S a l v a d o r-Aguiar C, Menéndez-Guisasola L, Bláz-quez M, Fernández-González F, Fernández-Seijo F.Psychiatric symptoms of Parkinson's disease follo-wing deep brain stimulation surgery on the sub-

thalamic nucleus. Rev Neurol 2004; 39 (7): 651-655.■ 30.- Kulisevsky J, Berthier ML, Gironel A, et al. M a n i a

following deep brain stimulation for Parkinson´sdisease. N e u rology 2002; 59: 1421-1424.

■ 31.- Romito LM, Raja M, Daniele A, et al. Tr a n s i e tmania with hypersexuality alter surgery for highf recuency stimulation of the subthalamic nu-cleus in Parkinson´s disease. Mov Disord 2 0 0 2 ;17: 1371-1374.

■ 32.- Iranzo A, Valldeoriola F, Santamaría J, Tolosa E,Rumiá J. Sleep symptoms and polisomnogra-phic architecture in advanced Parkinson´s disea-se after chronic bilateral subthalamic stimula-tion. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:661-664.

■ 33.- Ferrarin M, Rizzone M, Bergamasco B, et al. E f-fects of bilateral subthalamic stimulation on gaitkinematics and kinetics in Parkinson´s disease.Exp Brain Res 2005; 160: 517-527.

■ 34.- Lannote MM, Rizone M, Bergamasco B, FaccaniG, Melcarne A, Lopiand L. Deep brain stimula-tion of the subthalamic nucleus: anatomical neu-rophysiological and outcome correlations with ef-fects stimulation. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry2002; 72: 53-58.

■ 35.- Martínez Martín P, Valldeoriola F, Tolosa E, PilleriM, Molinuevo JL, Rumia J, Ferrer E. Bilateral sub-thalamic nucleus stimulation and quality of life inadvanced Parkinson´s disease. Mov Disord 2 0 0 2 ;17: 372-377.

■ 36.- Charles PD, Padaliya BB, Newman W, et al. D e e pbrain stimulation of the subthalamic nucleus re-duces antiparkinsonian medication cost. P a r k i n-sonim Relat Disord 2004; 10: 475-479.

■ 37.- Meissner W, Schreiter D, Wolkman J, et al. D e e pbrain stimulation in late stage Parkinson´s disea-se: a re t rospective cost analysis in Germany. JN e u ro l 2005; 252: 218-223.

◗ ◗ ◗ ◗ C O M E N TARIOS BIBLIOGRÁFICOS

2 8

◗ Agentes dopaminérgicos de liberación transdérmicaRascol O, MD, PhD. Universidad de Toulouse. Francia.N e u ro l o g y 2005; 65 (suppl 1): julio 2005.

Ya han pasado 30 años desde que Calne1 d e s c r i-bió los efectos sintomáticos de la bromicriptina enpacientes con EP. Desde entonces, otros muchosagonistas dopaminérgicos (AD) se han venido desa-r rollando y utilizando en el tratamiento: apomorfina,c a b e rgolina, lisurida, pergolida, piribedil, pramipe-xol, ro p i n i ro l2…

Cada una de estas drogas tiene sus característi-cas farmacológicas; pero, excepto la apomorfinautilizada subcutáneamente, todas ellas han demos-trado perfiles terapéuticos muy similares. Así que elautor se pregunta si realmente necesitamos nuevosAD, y responde: “Sí, pero... se necesitaría que losnuevos tengan menos efectos secundarios (hipo TA,náusea, somnolencia, edemas, psicosis…), modifi-quen la progresión de la enfermedad y no aumen-ten otros síntomas (disfunción autonómica, demen-cia…)”. Por lo tanto, hay que buscar nuevos fármacosque demuestren ser innovadores: por eficacia o pormejor tolerabilidad.

C on toda seguridad, la rotigotina (agonista noe rgótico D1/D2/D3) parece reunir estas característi-cas. Es el único que consigue una liberación trans-dérmica y una estimulación DA constante en el cere-b ro con dos importantes beneficios:

- Un efecto sintomático rápido.- Un beneficio a largo plazo a través de la re d u c-

ción del riesgo de aparición de complicaciones moto-ras y no motoras en el paciente3.

Menciona en el artículo otras ventajas prácticasde la rotigotina: la necesidad de colocar un únicoparche cutáneo al día, en tiempo horario más ade-cuado para conseguir una buena respuesta y conuna rápida disminución de los niveles plasmáticos yde la respuesta clínica, cuando el mismo es retiradode la piel.

Finalmente, el autor lanza una serie de pregun-tas a los lectores, que sólo el futuro re s p o n d e r á :¿cuál es la ventaja real de la monoterapia con roti-gotina en las etapas precoces del tratamiento? ¿Có-mo podemos comparar con otros fármacos antipar-kinsonianos, en términos de eficacia, seguridad yaceptación por parte del paciente? ¿Cuál es su ver-d a d e ro potencial junto a la levodopa en estadíosmás avanzados?

B i b l i o g r a f í a1.- Calne D, Teychenne P, Leigh P, et al. Tre a t m e n t

of parkinsonism with bromocriptine. L a n c e t 1974; 2:1 3 5 5 - 1 3 5 6 .

2.- Rascol O, Goetz C, Koller W, et al. Tre a t m e n t e

interventions for Parkinson´s disease: an evidence ba-sed assessment. L a n c e t 2002; 359: 1589-1598.

3.- Olanow W, Schapira A, Rascol O. Continuousdopamine receptor stimulation in early Parkinson´s di-sease. Trends Neuro s c c i 2000; 23 (suppl 10): S117-S 1 2 6 .

◗ Un nuevo agonista dopaminérgico para el tratamiento transdérmico de la EPJenner P, DSc, FRPharm. King´s College. Londres. Inglaterra.N e u ro l o g y 2005; 65 (suppl 1): S3-S5.

Aunque la L-dopa sigue siendo el tratamientomás efectivo en la EP, los agonistas dopaminérg i c o s(AD) se han venido utilizando en monoterapia o enterapia combinada con la misma, fundamentalmenteintentando retrasar la aparición de complicacionesmotoras y no motoras derivadas de la estimulaciónd o p a m i n é rgica discontinua1, 2.

Y precisamente en la búsqueda de esa estimula-ción dopaminérgica continua aparece la posibilidadde utilizar parches transcutáneos de un nuevo AD, laro t i g o t i n a .

La historia de la rotigotina nace hacia 1980, cuan-do se comienza a utilizar una molécula de un deriva-do no ergótico de estructura muy semejante a la do-pamina: El N-0437, “(2-N-pro p i l - N - 2 - t i e n i l e t i l a m i n o ) - 5h i d roxitetralina”, potente agonista D2, sin actividadD1 y sin efectos alfa2 adre n é rgicos. Su actividad far-macológica reside en el enantomero (-) y… ese es elN-0923 o ro t i g o t i n a .

La rotigotina tiene una actividad estimulante D1,D2 y alfa2 antagonista3, 4, demostrada en monos y titisparkinsonizados con MPTP y en ratas lesionadas con6-OHDA, en las que tras la administración transdér-mica de rotigotina se produce una significativa mejo-ría, comparando con la administración oral5.

Cuando se fueron descubriendo nuevos re c e p t o-res dopaminérgicos, la rotigotina demostró ser unpotente agonista dopaminérgico NO ergolínico conactividad D1, D2, D3, actividad antagonista de los al-fa2 re c e p t o res, agonista 5HT1A y no mostró activi-dad en 5HT2. Estos datos hacen de ella un potenteAD, con potencialidad para utilizarse en la EP y conuna larga duración de los efectos cuando se utilizauna vía de administración adecuada.

B i b l i o g r a f í a1.- Rascol O, Brooks D, Korzyn A, et al. A five year

study of the incidente of dyskinesia in patients withearly Parkinson´s disease who were treated with Ropi-n i role or levodopa. 056 Study Group. N Eng J Med2000; 342: 1484-1491.

2.- Olanow W, Schapira A, Rascol O. Continuousdopamine receptor stimulation in early Parkinson´s di-sease. Trends Neuro s c c i 2000; 23 (suppl 10): S117-S126.

3.- Den Daas I, Tepper P, Rollema H, Horm A.Transdermal administration of the dopamine agonistN-0437 and seven ester prodrugs: comparison withoral administration in the 6-OHDA turning model.N a u n y n S c h m i e d e b e rgs A rch Pharmacol 1990; 342:6 5 5 - 6 5 9 .

4.- Belluzi J, Domino E, May J, et al. N-0923 a se-lective dopamine D2 receptor agonist, is efficacious inrat and monkeys models of Parkinson´s disease. M o vD i s o rd 1994; 9: 147-154.

5.- Loschmann P, Chong P, Nomoto M, et al. S t e-reoselective reversal of MPTP induced parkinsonism inthe marmoset after dermal application of N-0437. E u rJ Pharmacol 1989; 166: 373-380.

◗ Nuevas tecnologías prometedoras en la enfermedad de ParkinsonP f e i ffer RF, MD. Universidad de Tennessee. Menphis. USA.N e u ro l o g y 2005; 65 (suppl 1): S6-S9.

A pesar de que la L-dopa lleva siendo 35 años elfármaco principal en el tratamiento de la EP, siguesiendo un fármaco “imperfecto”. Anomalías en la ab-s o rción, en la cinética periférica, la estimulación DAintermitente… hacen que la respuesta terapéuticasea errática, variable e incierta.

El reconocimiento de que la estimulación dopa-m i n é rgica continua reduce y retrasa la aparición delas fluctuaciones y las dicinesias hace cada vez másnecesaria la aparición de un fármaco que asegure es-te tipo de estimulación1 - 3, ya que otro tipo de formasde tratamiento utilizadas, como la sub-cutánea o laoral, no evitan estas complicaciones. Por este motivo,se han seguido estudiando nuevas vías de adminis-tración farmacológica (infusiones duodenales, vía na-sal o rectal, etc.) sin grandes re s u l t a d o s .

Algunos autores confirman que la vía transdérmi-ca mejoraría el cumplimiento terapéutico de los pa-c i e n t e s4, además de conseguir una presencia de nive-les plasmáticos estables y pre s u m i b l e m e n t ec e rebrales, a la vez que se eliminarían los picos y losd e t e r i o ros de fin de dosis, al carecer esta vía de tiem-po de absorción gástrica y de parte del metabolismohepático de cualquiera de los fármacos utilizados.

D i f e rentes productos se han estudiado para in-tentar administrarlos por vía transdérmica: la naftoxa-cina (PHNO, MK-458) demostró ser un fármaco muysoluble en medios lipídico y acuoso, pero su eficaciaterapéutica no resultó suficiente. El piribedil re s u l t a-ba, por el contrario, un buen fármaco; pero su admi-nistración cutánea precisaba de un parche de grantamaño para conseguir dosis eficaces. La apomorfinano puede absorberse de forma adecuada por víatrasdérmica y se están ensayando nuevas formas dem i c ro emulsión para conseguirlo5, y también se hanrealizado ensayos con lisuride6.

Hasta que aparece la rotigotina, un AD que nose puede utilizar por vía oral debido a su rápido me-tabolismo gastrointestinal, pero demuestra su utili-dad administrada de forma transcutánea. Se absorberápidamente en la piel con una penetración lipofílicae hidrofílica a través de las vías: transcelular, interc e-l u l a r, folicular y ecrina.

Inicialmente, en el proceso de fabricación se di-solvía en un adhesivo de silicona que permite una in-corporación farmacológica constante con una dosisp ro p o rcional al tamaño del parche, produciendo con-centraciones plasmáticas estables más de 24 horas7;posteriormente se mejoró el sistema de administra-ción (rotigotina CDS), que consigue la absorción deuna dosis tres veces superior a la de los estudios ini-ciales con el mismo tamaño de parche, consiguiendouna respuesta clínica estable en la que se observa unamejoría en la función motora no sólo en los pacientesd e n o v o , sino en los de más larga evolución8 - 1 0.

B i b l i o g r a f í a1.- Mouradian MM, Heuser IJ, Baronti F, Chase TN.

Modification of central dopaminergic mechanisms bycontinuous levodopa therapy for advanced Parkinson'sdisease. Ann Neurol 1990; 27: 18-23.

2.- Nutt JG, Wo o d w a rd WR. Levodopa pharmaco-kinetics and pharmacodynamics in fluctuating parkin-sonian patients. N e u rology 1986; 36: 739-744.

3.- Deleu D, Hanssens Y, Northway MG. Subcu-t aneous apomorphine: an evidence-based review ofits use in Parkinson's disease. Drugs Aging 2004; 21:687-709.

4.- Leopold NA, Polansky M, Hurka MR. Drug ad-h e rente in Parkinson's disease. Mov Disord 2004; 19:5 1 3 - 5 1 7 .

5.- Priano L, Albani G, Brioschi A, et al. Tr a n s d e r-mal apomorphine permeation from microemulsions: anew treatment in Parkinson's disease. Mov Disord2004; 19: 937-942.

6.- Woitalla I, Muller T, Benz S, Horowski R, Przun-tek H. Transdermal lisuride delivery in the treatment ofParkinson's disease. J Neural Tr a n s m . Suppl 2004; 68:8 9 - 9 5 .

7.- Hutton JT, Metman LV, Chase TN, et al. Tr a n s-dermal dopaminergic D(2) receptor agonist therapy inParkinson's disease with N-0923 TDS: a double-blind,p l a c e b o - c o n t rolled study. Mov Disord 2001; 16: 459-4 6 3 .

8.- The Parkinson Study Group. A controlled trial ofrotigotine monotherapy in early Parkinson's disease.A rch Neuro l 2003; 60: 1721-1728.

9.- Quinn N, for the SP 511 Investigators. Rotigo-tine transdermal system (TDS) (SPM-962): a multicen-t e r, double-blind, randomized, placebo contro l l e dtrial to assess the safety and efficacy of ro t i g o t i n eTDS in patients with advanced Parkinson. P a r k i n s o-nism Relat Dis o rd 2001; 7: S66. Abstract.

C O M E N TARIOS BIBLIOGRÁFICOS

2 9

3 0

◗ ◗ ◗ ◗ C O M E N TARIOS BIBLIOGRÁFICOS

10.- Poewe W, Leussi F. Clinical studies with trans-dermal rotigotine in early Parkinson's disease. N e u ro-l o g y 2005: 65 Suppl 1: S11-S14.

◗ Estudios clínicos con rotigotina transdérmica en la enfermedad de Parkinson pre c o zPoewe W, MD, Leussi F, MD. Universidad de Innsbruck. Austria.N e u ro l o g y 2005; 65 (suppl 1): S11-S14

De nuevo los autores inician su pre s e n t a c i ó nmencionando los inconvenientes de la levodopa, y lanecesidad de buscar formas terapéuticas de vidamedia larga o que consigan una estimulación conti-nua. Hacen también un re c u e rdo de los intentos tera-péuticos previos establecidos con diferentes fárma-cos (infusiones intraintestinales o intravenosas delevodopa, de lisuride o de apomorfina, agonistas do-p a m i n é rgicos por vía oral, inhibidores de la COMT),con resultados variables, pero sin resolver de formadefinitiva la posibilidad de una estimulación dopami-n é rgica continua.

Pasan posteriormente a revisar los ensayos clíni-cos realizados con rotigotina transdérmica en enfer-medad de Parkinson pre c o z .

El Parkinson Study Group enroló un total de 242pacientes en un estudio multicéntrico, randomiza-do, doble ciego controlado con placebo (rotigotinav e r s u s placebo). Se asignaron parches de 4,5, 9,0,13,5 ó 18 mg de rotigotina o placebo durante 11 se-manas. Siendo la variable de eficacia primaria lamejoría en la valoración de la UPDRS II y III; y las se-cundarias, los posibles cambios mentales, las activi-dades de la vida diaria (AVD) y el estadio de Hoehn-Yahr entre la visita inicial y a las 11 semanas1.

El tratamiento con rotigotina mejoró las puntua-ciones motoras y en las AVD a dosis de 13,5 y 18 mgde forma estadísticamente significativa comparadocon placebo y con las otras dosificaciones administra-das, a partir de la 4ª semana y de forma mantenida.Siendo los efectos secundarios muy semejantes a losobservados en la práctica clínica con otros AD, ade-

más de la irritación cutánea leve en el punto del par-che en un 50% de los casos a dosis de 13,5 y 18 mg1.

Un importante segundo ensayo reunió 277 pa-cientes en estadios iniciales, procedentes de difere n-tes hospitales de USA y Canadá. Se trataba, pues, deun multicéntrico doble ciego controlado con placebode 27 semanas de duración. Se aleatorizaron los pa-cientes para recibir rotigotina o placebo en una pro-p o rción de 2:1 (181 rotigotina: 96 placebo), iniciándo-se tratamientos con dosis de 4,5 mg hasta obteneruna respuesta óptima o hasta un máximo de 13,5m g / d í a .

La dosis media de rotigotina a las 27 semanasfue de 13,5 mg/día. En más del 90% de los pacien-tes. Y en el grupo del fármaco, hubo una mejoríaestadísticamente significativa en la UPDRS (II-III)descenso de 3,98 puntos, con respecto al placebo(p<0,0001). Se hicieron simultáneamente medidasde niveles plasmáticos, demostrando que permane-cían estables a dosis de 13,5 mg/día. Y los efectossecundarios fueron semejantes a los del estudio re-ferido anteriormente sin destacar nada relevante enellos2.

Basado en los dos ensayos anteriores, se puededecir que rotigotina es un fármaco útil y eficaz en eltratamiento de la EP en fases iniciales, observándoselas mejorías clínicas a dosis medias entre 9 y 18mg/día (función motora, actividades de la vida dia-ria), sin ninguna evidencia de taquifilaxia re l a c i o n a d acon el estímulo dopaminérgico continuado y conpersistencia de los resultados a las 27 semanas.

B i b l i o g r a f í a1.- The Parkinson Study Group. A controlled trial of

rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease.A rch Neuro l 2003; 60: 1721-1728.

2.- Watts RL, Wendt RL, Nausied B, et al. E ff i c a c y,safety, and tolerability of the rotigotine trans-dermalpatch in patients with early-stage, idiopathicParkinson's disease: a multicenter, multinational,randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Mov Disord 2004; 19 (Suppl 9): S258. Abstract.

3 1

● The Annual Global Conference onN e u ro p rotection and Neuro re g e n e r a t i o nCiudad: Uppsala (Suecia). Fecha: 1-3 marzo 2006.Más información:h t t p : / / w w w. g c n p n r. o rg/2006/gcnn2006.html

● Parkinson's Disease and Movement Disorders CME CourseCiudad: Chicago (USA).Fecha: 3 marzo 2006. Más información: http://www. p a r k i n s o n . o rg / s i t e /a p p s / c d / m o n t h . a s p ? c = 9 d J F J L P w B & b = 7 1 3 2 2

● Annual Meeting of the American Society of N e u ro i m a g i n gCiudad: San Diego (USA). Fecha: 2-5 marzo 2006.Más información: h t t p : / / w w w. a s n w e b . o rg

● I n t e rnational Spine & Spinal Injuries Conference ( I S S I C O N - 2 0 0 6 )Ciudad: New Delhi (India). Fecha: 3-5 marzo 2006.Más información: h t t p : / / w w w. i s i c o n l i n e . o rg

● Young - Onset Parkinson SymposiumCiudad: Portland (USA).Fecha: 4 marzo 2006.Más información:h t t p : / / w w w. p a r k i n s o n . o rg / s i t e / a p p s /c d / m o n t h . a s p ? c = 9 d J F J L P w B & b = 7 1 3 2 2

● I n t e rnational Symposium of Clinical Neurology and Neuro p h y s i o l o g yCiudad: Tel Aviv (Israel).Fecha: 6-8 marzo 2006. Más información: h t t p : / / w w w. n e u ro p h y s i o l o g y - s y m p o s i u m . c o m

● 8th International Conference on Alzheimer's and Parkinson'sCiudad: Salzburgo (Austria).Fecha: 14-18 marzo 2006. Más información: h t t p : / / w w w. k e n e s . c o m / a d p d /

● Movement Disorders Course 2006Ciudad: Birmingham (Inglaterra). Fecha: 15-17 marzo 2006. Más información: h t t p : / / w w w. m o v e m e n t d i s o rd e r s . o rg / m e e t i n g s /i n d e x . s h t m l

● Neural Networks ICNN 2006Ciudad: Wien (Austria). Fecha: 24-26 marzo 2006.Más información: h t t p : / / w w w. i j c i . o rg / i c n n 2 0 0 6 /

● First International Conference on Hypertension,Lipids, Diabetes and Stroke Pre v e n t i o nCiudad: París (Francia).Fecha: 30 marzo - 1 abril 2006.Más información: h t t p : / / w w w. k e n e s . c o m / s t ro k e p re v e n t i o n

● 58th Annual Meeting of the American Academy of Neuro l o g yCiudad: San Diego (USA).Fecha: 1-8 abril 2006.Más información: h t t p : / / w w w. a a n . c o m

● 38th International Danube Symposium forN e u rological Sciences and Continuing EducationCiudad: Brno (Czech Republic). Fecha: 6-8 abril 2006.Más información: http://www. t a - s e r v i c e . c z

● XXIIº Seminario Nacional Neurológico deI n v i e rn oCiudad: Jaca (España).Fecha: 16-22 abril 2006.Más información:w w w. g e t m . i n f o / n o t i c i a s _ s e m J a c a . h t m

● Association of British Neuro l o g i s t sCiudad: Brighton (Inglaterra).Fecha: 19-21 abril 2006.Más información: http://www. t h e a b n . o rg / i n d e x . p h p

● ASNR 44th Annual MeetingCiudad: San Diego (USA). Fecha: 29 abril - 5 mayo 2006.Más información: http://www. a s n r. o rg / 2 0 0 6 /

● 4th International Symposium on Neuro p ro t e c t i o nand Neuro repair: Cerebral Ischemia and Stro k eCiudad: Magdeburg (Alemania).Fecha: 3-6 mayo 2006.Más información:h t t p : / / w w w. s t ro k e c e n t e r. o rg / p ro f / c a l e n d a r. h t m

● E u ropean Regional Meeting of the International Psychogeriatric AssociationCiudad: Lisboa (Portugal).

MARZO

ABRIL

MAYO

◗ ◗ ◗ ◗ A G E N D A

◗ ◗ ◗ ◗ A G E N D A

3 2

Fecha: 3-6 mayo 2006.Más información:h t t p : / / w w w. i p a o n l i n e . o rg / i p a o n l i n e v 3 / m e e t i n g s /m e e t i n g a n n o u n c e m e n t s / 2 0 0 6 l i s b o n . a s p

● 1st Mediterranean Epilepsy Congre s sCiudad: Sharm El Sheikh (Egipto). Fecha: 10-14 mayo 2006.Más información:h t t p : / / w w w.epilepsysharm2006.com

● 15th European Stroke Confere n c eCiudad: Bruselas. (Bélgica).Fecha: 16-20 mayo 2006.Más información:h t t p : / / w w w. s t ro k e c e n t e r. o rg / p ro f / c a l e n d a r. h t m

● 15th European Congress of Physical Medicine and RehabilitationCiudad: Madrid (España).Fecha: 16-20 mayo 2006.Más información: h t t p : / / w w w. m d v u . o rg / m e e t i n g s /

● Targeting Adenosine A2A Receptors inParkinson's DiseaseCiudad: Boston (EEUU).Fecha: 17-19 mayo 2006.Más información: http://www. a 2 a p d . o rg

● 8th European Federation of Autonomic Societies MeetingCiudad: Lisboa (Portugal). Fecha: 24-27 mayo 2006.Más información: http://www.efas2006.fm.ul.pt/

● 16th Meeting of the European Neuro l o g i c a lSociety Ciudad: Lausanne (Suiza). Fecha: 27-31 mayo 2006.Más información: http://www.akm.ch/ens2006/

● 6th Congress of the Federation of European Psycophysiology SocietiesCiudad: Budapest (Hungría). Fecha: 31 mayo - 3 junio 2006.Más información: h t t p : / / w w w.feps2006.com/

● East European and Mediterranean Meeting onC e rebral Palsy and Developmental MedicineCiudad: Warsaw (Polonia). Fecha: 8-10 junio 2006.Más información:w w w. a a c p d m . o rg / i n d e x ? s e r v i c e = p a g e / H o m e

● 10th International Child Neurology Congre s sCiudad: Montreal (Canadá).Fecha: 11-16 junio 2006.Más información:h t t p : / / w w w. s t ro k e c e n t e r. o rg / p ro f / c a l e n d a r. h t m

● 5º International Congress on Mental Dysfunctionin Parkinson's DiseaseCiudad: Amsterdam (Holanda).Fecha: 12-14 junio 2006.Más información:w w w. m d p d a m s t e rd a m . n l

● Canadian Congress of Neurological Sciences Ciudad: Montreal (Canadá). Fecha: 13-17 junio 2006.Más información: h t t p : / / w w w. c c n s . o rg/

● 6th International Congress ofN e u roendocrinology Ciudad: Pittsburgh (USA). Fecha: 19-22 junio 2006.Más información: h t t p : / / w w w.icn2006.com

JUNIO

3 3

NORMAS DE PUBLICACIÓN

Se ruega a los autores una observación detenida de las normasde publicación previa a la preparación de los trabajos, a fin deevitar retrasos en la aparición de los artículos.

1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación aRevista Española de Trastornos del Movimiento. Editorial Línea deComunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Ma-drid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto conuna copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.

2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempreen el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados parapublicación o simultáneamente sometidos para su evaluación enotra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad dela revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista Es-pañola de Trastornos del Movimiento.

3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informaráde su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno elConsejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendolos autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días apartir de la recepción del citado informe

REVISIONES:Trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor es-tudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta la fecha sobreé s t e .

ORIGINALES:Trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmaco-lógica o microbiológica, y las contribuciones originales sobreetiología, fisiopatología, anatomía patológica, epidemiología,diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. La extensiónmáxima del texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras y/otablas, equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, ta-blas, fotos y bibliografía.

ORIGINALES BREVES (NOTAS CLÍNICAS):Trabajos originales de experiencias o estudios clínicos, ensayosterapéuticos o casos clínicos de particular interés, cuya exten-sión no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas.

CARTAS AL DIRECTOR:Comentarios relativos a artículos recientes de la revista, así co-mo observaciones o experiencias que, por su extensión o carac-terísticas, puedan ser resumidas en un texto breve; se admiteuna tabla y/o figura y un máximo de 10 citas bibliográficas.

OTRAS SECCIONES:Crítica de libros: textos breves (una página de 2.000 espacios)de críticas de libros para su publicación. Asimismo, se publica-rán en la sección agenda los congresos, cursos y reuniones rela-cionados que se remitan.

ENVÍO DE MANUSCRITOS

SECCIONES DE LA REVISTA

3 4

◗ ◗ ◗ ◗ NORMAS DE PUBLICACIÓN

Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio (30 líne-as, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con un margen no in-ferior a 25 mm, y con las páginas numeradas corre l a t i v a m e n t e .

ESTRUCTURA:El trabajo, en general, deberá estar estructurado en diversosapartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Dis-cusión. En trabajos especialmente complejos podrán existir sub-apartados que ayuden a la comprensión del estudio.

PRIMERA PÁGINA:En la primera página figurarán en el orden que se citan:

1.- Título: debe ser conciso e informativo.2.- Nombre y apellidos del autor o autores.3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.4.- Nombre del autor y dirección para correspondencia.5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.

RESUMEN Y PALABRAS CLAVE:Se acompañará un resumen en castellano de unas seis líneas y elmismo traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo) tam-bién en ambos idiomas.

BIBLIOGRAFÍA: Las citas se presentarán según el orden de aparición en el texto,con numeración correlativa en superíndices, vaya o no acompaña-da del nombre de los autores en el texto. Las citas se comprobarán sobre los originales y se ordenarán se-gún las normas de Vancouver disponibles en http://www. i c m j e . o rg

ILUSTRACIONES:Se podrán publicar en blanco y negro, o a dos colores; si se utili-zan fotografías de personas identificables, es necesario tener laautorización para su publicación. Las microfotografías deben in-cluir escala de medidas. Si las ilustraciones son originales sobre papel o transpare n c i a ,las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas. No re-mita fotocopias.

ILUSTRACIONES DIGITALES:Si puede aportar las ilustraciones en formato digital, es re c o-mendable utilizar formato bmp, jpg o tiff, con un mínimo de 300puntos por pulgada.Si las figuras no son originales, aun cuando cite la procedencia olas modifique, debe obtener permiso de reproducción del autoro de la editorial donde se publicó originalmente.

PRESENTACIÓNY ESTRUCTURA

DE LOS TRABAJOS

REVISTA ESPAÑOLA DE R E V I S I Ó N TRASTORNOS DEL …getm.sen.es/pdf/2012/02/numeroCero.pdf5 Hoy ve la luz esta nueva revista a la que hemos llamado “Re- vista Española de Trastornos

Documents