Reggio Emilia 18 febbraio 2009 Review narrative, revisioni sistematiche e linee guida definizioni, finalità e limiti Capelli Oreste Francesco Nonino
Reggio Emilia 18 febbraio 2009
Review narrative, revisioni sistematiche e linee guida
definizioni, finalità e limiti
Capelli OresteFrancesco Nonino
qualche aforisma per sciogliere il ghiaccio…
"Non esistono dati, solo interpretazioni" interpretazioni" (Frederick Nietzsche).ick Nietzsche).
ck Nietzsche).mente torturato, racconta ciò che si vuoleciò che si vuoleiò che si vuolerandi gruppi: le piccole, le grandi e le he. (Mark Twain)
e. (Mark Twain)
Contenuti della presentazione
• Ricerca clinica, sintesi degli studi e raccomandazioni
• Revisioni della letteratura
• Linee guida cliniche: cosa sono -cosa NON sono
Ricerca clinica, sintesi degli studi e raccomandazioni
Studi Primari
Risultati della ricerca
... .
.
∆
. .. .
.
∆
... .
.
∆
. .. .
.
∆
. .. .
.
∆
. .. .
.
∆
Revisioni sistematicheMetanalisi
Sintesi
Linee guidaRaccomandazioni
Limiti delle revisioni narrative
soggettività nella selezione delle fonti (non esaustività / mancanza di sistematicità)
regole poco definite nella analisi dei singoli studi (es. metodo della conta degli studi)
dimensione degli studi e dimensione dell’effetto di un trattamento citati in modo selettivo
“ sistematiche “ in che senso?...
Esplicitazione del metodo seguito perreperirevalutareselezionare
le fonti bibliografiche (banche dati biomediche) disponibili.
Revisioni sistematiche: definizione (1)
Revisione realizzata attraverso un approccio sistematico, documentato nella sezione materiali e metodi, allo scopo di ridurre errori (sistematici e casuali).
Può includere, o meno, una metanalisi: analisi statistica dei risultati degli studi indipendenti che solitamente ha l’obiettivo di produrre una singola stima dell’effetto del trattamento.
Chalmers and Altman 1995
Revisioni sistematiche: definizione (2)
Sono “sistematiche” le revisioni (reviews)
in cui la definizione esplicita dei metodi
di ricerca, di valutazione critica e di
sintesi permette la loro replicazione da
parte di altri Autori.
HTA, NHS R&D Programme, 2001
Revisioni sistematiche e decisioni cliniche
Le revisioni sistematiche consentono di analizzare:
qualitàrilevanza clinicacoerenza / eterogeneità
delle evidenze scientifiche disponbili
Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors comparedwith tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematicreview and meta-analysis - McGillivray et al. BMJ 2003, 326:1014
Ruolo delle revisioni sistematiche
Valutazione più obiettiva degli studi clinici disponibili (prove) rispetto alle reviews tradizionali
Risolvere incertezze quando studi originali, reviews e editoriali sono in conflitto
Ridurre la probabilità di falsi negativi e migliorare la precisione della stima dell’effetto
Generare ipotesi per studi clinici futuri
Fornire la base di conoscenze per realizzare linee-guida valide e riproducibili
Le revisioni sistematiche si basano soprattutto su studi pubblicati
La validità delle RS e delle metanalisi è condizionata soprattutto dalla inclusione di tutti gli studi rilevanti (o da un campione rappresentativo di essi), e dalla qualità metodologica di questi studi
Alcuni ricercatori hanno mostrato che gli studi che forniscono risultati statisticamente significativi hanno una maggiore probabilità di essere pubblicati*
* Publication bias in clinical research. Lancet 1991; 337: 867-72
Factors influencing publication of research results: follow-up of applications submitted to two institutuional review board. JAMA 1992;263:374-8
Publication bias: evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects BMJ 1997; 315:640-5
Errori sistematici nel riportare i risultatidegli studi (Reporting bias)
Publication bias
Multiple (duplicate) publication bias
altro…(language bias, database bias, ..)
Egger 2001
Publication bias
La tendenza a preparare, sottoporre e
pubblicare ricerche sulla base della
natura e della direzione dei risultati
Kay Dickersin
Associazione tra significatività statistica dei risultati (P<0.05 vs. altre) e probabilità di pubblicazione
Metanalisi di coorti di studi proposti a comitati etici
2.4
Da Egger et al. “Systematic Reviews in Health Care: Meta-Analysis in Context” 2001
Risperidone nella schizofrenia9 trials reali; 20 trials pubblicatiTHE LANCET
Essay
Redundancy, disaggregation, and the integrity of medical research Huston P, Moher D. Lancet 1996; 347: 1024
Studio multicentrico USA/CanadaRivista Primo autoreDati presentatiAnno
J Clin PsychiatryMcEvoy et al. Risultati USA (subanalisi)
Huttunen et al
Marder et al.Chouinard et alMeibach et alMarder et al.
Acta Psychiatr Scand
Am J PsychiatryJ Clin Psychopharmacol
Schizophr ResClini Neuropharmacol
Risultati USA1994
Risultati USA1993
Risultati USA
Risultati canadesi
Risultati USA
1995
1992
I risultati completi dello studio (USA+Can) non sono mai stati pubblicati
Ondansetron e prevenzione di nausea/vomito post-operatori
Papers
Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case study
Tramèr M et al. BMJ 1997; 315: 635
163
69
1925
Effetto terapeutico: sovrastima del 23%
Nessuna cita la referenza originaria
19 studi eseguiti25 pubblicazioni
Publication bias e conlitto di interessi
L’industria condiziona la letteratura biomedica a tutti i livelli (finanziamenti, disegno degli studi, analisi deidati, pubblicazione, promozione dei risultati, ghostwriting)Il condizionamento è in larga parte non dichiaratoL’influenza dell’industria distorce il dato scientifico e la medicina clinicaLa dichiarazione dei conflitti è un rimedio solo parziale, ma ci dà una possibilità in più di decidere autonomamente
Yamey, BMJ 2002
Ricerca industria vs. non-profitConclusioni (più o meno positive) degli autori
Kjaergard, BMJ 2002;325:249
Come prevenire il bias di pubblicazione
Registrazione prospettica di tutti gli studi
nella fase iniziale
In sintesi…..
Gli studi con risultati positivi e/o statisticamente significativi hanno una maggiore probabilità di essere pubblicati (publication bias)
La mancata pubblicazione di studi con risultati non statisticamente significativi può inficiare i risultati di una revisione sistematica
Il publication bias si può prevenire creando un registro degli studi clinici
cosa sono le linee-guida per la pratica clinica
“Raccomandazioni sviluppate in modo sistematico per assistere operatori sanitari epazienti nelle decisioni sulla gestione appropriata di specifiche condizioni cliniche”
Institute of Medicine, 1992
La produzione di Linee Guida
Analisi situazione attuale Analisi della letteratura Parere degli esperti
Test di fattibilità GRUPPO DI STUDIO
DIFFUSIONE
Raccomandazioni
Documento intermedio
Gruppo di lavoro
Comitato organizzatore
Promotore
Gli aspetti che condizionano la validità interna e la applicabilità di una linea guida rivestono importanza relativa diversa a seconda del livello (centrale o locale) di produzione.
Linee guida nazionali e localiRequisiti essenziali
LG nazionale REQUISITI LG locale
Clinica Organiz. Clinica Organiz.
Revisioni sistematiche ( ) ( ) Multidisciplinarietà Grading delle
raccomandazioni
( ) Benefici attesi ( ) Indicatori di
monitoraggio
Non applicabile ( ) Implicazioni
organizzative
Da Nonino F, Liberati A. Neurol Sci 2004;25:2-7
Quando realizzarle
Il tema da trattare è vasto e comprende numerose domande e aspetti specifici, sia sulla dimensione clinica che organizzativo/gestionale.
Si dispone di una buona quantità di dati a favore o contro l’uso della tecnologia/problema in oggetto
E’ necessario formulare raccomandazioni di comportamento articolate e relative alle diverse dimensioni della assistenza (clinica, organizzativa, interpersonale, ecc...)
A cosa dovrebbero servire (obiettivi)
• Aumentare efficacia e appropriatezza nella gestione delle situazioni cliniche
• Ridurre la variabilità dei comportamenti clinici (sovra e sotto-utilizzo di prestazioni sanitarie)
• Aggiornare e informare gli operatori sanitarie i cittadini/utenti
• Fornire indicatori per valutare la pratica clinica
Cosa NON sono
• protocolli da seguire e applicare rigidamente a ciascun paziente
• trattati voluminosi
• descrizioni generiche di problemi clinici
• strumenti burocratici
Cosa sono i protocolliSchemi di comportamento rigidi, pre-definiti,
localmente concordati, di comportamento
ottimale come dato di partenza per attività
cliniche o operative
Non a caso il termine “protocollo” viene usato
anche nella ricerca, dove è necessario estremo
rigore procedurale
Azienda OspedalieraPoliclinico di Modena
UNITÀ OPERATIVA DI CHIRURGIA VASCOLARE
PROTOCOLLO DI PREPARAZIONE ED IGIENE DELL’OPERANDO
OBIETTIVI: Corretta preparazione dell’operandoControllo delle complicanze infettive post operatorie
STANDARD DI RISULTATO: preparazione igienica dell’operandosecondo protocollo
MATERIALE OCCORRENTE PER
TRICOTOMIA: rasoio monouso, garze, guanti, acquaossigenata, amuchina
DOCCIA: n. 2 spugne con detergente, traversa oasciugamano pulito, biancheria personalepulita, biancheria da letto pulita.
IGIENE DEL CAVO ORALE: spazzolino da denti,dentifricio, collutorio a base di clorexidina.
FIGURE PROFESSIONALI COINVOLTE: CaposalaInfermiere professionali
Policlinicodi Modena
AZIENDA OSPEDALIERA
Le Linee Guida non sono neanche….
• Rapporti di Technology Assessment
• Conferenze di consenso
• Revisioni della letteratura
Cosa è il Technology Assessment
Insieme di attività primariamente mirate a valutare le conseguenze (benefici e costi) della assistenza sanitaria e delle decisioni di politica sanitaria.
Esempi di Technology Assessment
Impatto di interventi di screening
Impatto di nuove tecnologie diagnostiche
Costo-efficacia dell’uso di specifici farmaci
Impatto di nuove tecniche chirurgiche
Costo-efficacia di interventi di riabilitazione
Impatto di interventi educativo-informativi
Cosa sono i “Documenti di Consenso”(Consensus Conference)
Tentativi da parte di un gruppo di esperti onesti (honest) di raggiungere un accordo su ciò che riteniamo di sapere e ciò che non sappiamo ancora su importanti argomenti clinici
Drummond Rennie, JAMA 1981
Quando realizzare una “Conferenza di Consenso”Il tema da trattare può essere limitato a 4-6 domande specifiche. La stesura delle raccomandazioni può essere realizzata in un breve periodo di tempo (24-48 ore) a disposizione della Giuria al termine del dibattito pubblico.Il tema da trattare è controverso e necessita di un dibattito pubblico sulle divergenze e una presa di posizione
Organizzazione di una Conferenza di Consenso
Reperisce i fondi
ANALISI STUDI CLINICI GLI ESPERTI LA GIURIA IL PUBBLICO
DIFFUSIONE DELLE RACCOMANDAZIONI
DEFINIZIONE A PORTE CHIUSEDELLA GIURIA
DELLE RACCOMANDAZIONI
CONFERENZA PUBBLICA
COMITATO ORGANIZZATORE
Assegna la responsabilità della conferenza a Sceglie il tema
PROMOTORE
Esplicita le domande
Predispone InvitaDesigna
Una Conferenza di Consenso permette:
• Un dibattito pubblico, durante il quale si possono esprimere e discutere tutte le opinioni “pro e contro”;
• Una presa di posizione finale da parte di una Giuria indipendente, le cui raccomandazioni non saranno di nuovo oggetto di discussione.
Management of patients withcystic fibrosis(pulmonary disease and infection)
(già ANAES)Haute Autorité de Haute Autorité de santésanté
Agenzia Sanitaria Nazionale Francese
•TOPIC 1: PULMONARY DISEASE AND INFECTION
JURY 1EXPERTS 1LITERATURE GROUP 1
INTRODUCTION
Question 1What are the diagnostic criteria for bronchopulmonary infection with Staphylococcusaureus (SA) ?Question 2What strategy should be adopted for antibiotic therapy for Staphylococcus aureus, irrespective of the route of administration?Question 3What are the diagnostic criteria for bronchopulmonary infection with Pseudomonasaeruginosa?Question 4What strategy should be adopted for antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa, irrespective of the route of administration?Question 5What is the place of other respiratory therapies in the treatment of cystic fibrosis?
QUESTION 1
What are the diagnostic criteria for bronchopulmonary infection withStaphylococcus aureus (SA) ?
SA is a commensal bacterium of the nasopharynx. It is found in 66% of patients with cystic fibrosis.There are different types:- methicillin-sensitive SA (MSSA) and methicillin- resistant SA (MRSA). In France, 9.2% ofpatients with cystic fibrosis are MRSA carriers;- small-colony variant SA are intracellular microbial agents and are partly responsible for chroniccolonisation of the bronchial airways by SA.
Exacerbation, together with SA detection in an airway secretion sample , indicates SA infection.
I. Clinical criteriaThe clinical criteria are those given above for exacerbation. They are essential to a diagnosis of SAinfection and the treatment decision.
II. Microbiological criteriaBacteriological testing is performed on bronchial secretions collected by a non-invasive method.· Early colonisation with SA is difficult to diagnose because of the commensal nature of thebacterium. The jury recommended using a SA detection threshold of 102 CFU/ml in cultures androutine use of culture media selective for SA and small-colony variants.· SA infection is defined by clinical criteria and SA detection in successive samples. No thresholdcould be recommended, but a level >105 CFU/ml should trigger investigation of signs ofexacerbation.PCR and serum anti-SA antibody determination were not recommended.
LINEE GUIDA
attributi essenziali di validità
1 - Validità interna
2 - Validità “esterna” (applicabilità)
validità internaattributi principali
1 - Gruppo multidisciplinare
2 - Metodologia sistematica
3 - Grading
1 - Gruppo multidisciplinare / multiprofessionale
• Rappresentanza equilibrata di tutte le discipline cliniche (evitare le “monopolizzazioni” da parte degli specialisti)
• Rappresentanza delle parti cliniche diverse dai medici (infermieri, terapisti, tecnici,…)
• Rappresentanza delle parti non cliniche (amministratori, istituzioni, pazienti,…)
2 - Metodologia sistematica
• Esplicitazione dei metodi di reperimento e selezione delle fonti
• Revisione sistematica della letteratura
• Aggiornamento bibliografico recente
Le due componenti essenziali di una LG*
Componentedi istruzione dettagliata
(RACCOMANDAZIONE p.d.)Componente
di prova
SINTESI“Ecco il tipico effettodi questo intervento sul paziente tipico”
SINTESI“Ecco cosa bisogna esattamente fare con questo paziente”
ASPETTO FORMALEForza delle raccomandazioni
ASPETTO FORMALELivelli di evidenza
*Modificato da: Sackett , Richardson, Rosenberg, Haynes. Evidence Based Medicine: how to practice and teach EBM.Churchill Livingstone, London 2000
Livelli di Evidenza e Forza della Raccomandazione:
una necessaria distinzione• Si tratta di due informazioni complementari
parzialmente indipendenti• LdE: definisce la qualità metodologica delle
prove disponibili• FdR: oltre alla qualità metodologica incorpora
– la fattibilità, – i benefici attesi e la loro rilevanza– le implicazioni organizzative, economiche, sociali
e finanziarie di uno specifico intervento
Il metodo “GRADE”
BMJ 2004;328:1490-7
Valutazione sistematica della qualità metodologica, della rilevanza clinica e del profilo beneficio rischio da parte di un gruppo di lavoro multidisciplinare supportato da esperti di epidemiologia clinica
Il metodo “GRADE”fasi di lavoro (1)
1. Scelta degli outcome (di efficacia e tossicità) da considerare2. Definizione della loro rilevanza3. Ricerca sistematica della letteratura (specificando le banche dati consultate, il periodo considerato e le strategie di ricerca)4. Costruzione delle tabelle di sintesi della stima dell’effetto del trattamento per singolo outcome giudicato rilevante (Evidence Profiles)5. Valutazione, prima individuale e poi collegiale, di:
a. qualità metodologica (alta, intermedia o moderata, bassa, molto bassa)b. rapporto rischio-beneficio (favorevole, incerto, sfavorevole)c. valutazione sul costo (è o non è chiaro se il beneficio giustifica il costo)
Il metodo “GRADE”fasi di lavoro (2)
6. Formulazione della forza della raccomandazione scegliendo tra 3 possibilità:
raccomandazione forteil trattamento “è raccomandato”il trattamento “non è raccomandato” oppure “non deve essere utilizzato”raccomandazione deboleil trattamento “dovrebbe essere considerato” oppure “potrebbe essere utilizzato”il trattamento “non dovrebbe essere utilizzato”nessuna raccomandazione“le prove non permettono di fare una raccomandazione a favore o contro il trattamento”
LINEE GUIDA
Fattori che possono condizionarne la fruibilità
1 - Leggibilità
2 – Problematiche di adozione
locale
2 – Suggerimenti per indicatori
1 See the NICE Guideline ‘Management of type 2 diabetes –management of blood pressure and blood lipids’.
2 See the NICE Guideline ‘Prophylaxis for patients who have experienced a myocardial infarction: drug treatment, cardiac rehabilitation and dietary manipulation’.
3 Raised blood pressure (BP) > 140/90 mmHg (BP > 140/90 means either or both systolic and diastolic exceed threshold). Take a second confirmatory reading at the end of the consultation. Take a standing reading in patients with symptoms of postural hypotension.
4 Explain the potential consequences of raised BP. Promote healthy diet, regular exercise and smoking cessation.
5 Ask the patient to return for at least two subsequent clinics at monthly intervals, assessing BP under the best conditions available.
6 Hypertension: persistent raised BP > 140/90 mmHg at the last twovisits.
7 Cardiovascular (CV) risk assessment may identify other modifiable risk factors and help explain the value of BP lowering and other treatment. Risk charts and calculators are less valid in patients with cardiovascular disease (CVD) or on treatment.
8 Refer patients with signs and symptoms of secondary hypertension to a specialist. Refer patients with malignant hypertension or suspected pheochromocytoma for immediate investigation.
9 Offer treatment for: (A) BP ≥ 160/100 mmHg; or (B) BP > 140/90 mmHg and (10-year coronary heart disease [CHD] risk ≥ 15%, CVD risk ≥ 20% or existing CVD or target organ damage).Consider other treatments for raised cardiovascular risk including lipid lowering and antiplatelet therapies.
10 As needed, add drugs in the following order*.:
*If a drug is not tolerated discontinue and proceed to the next line of therapy. If a drug is tolerated but target BP is not achieved add the next line of therapy. Drug cautions and contraindications are listed fully in the British National Formulary.
a In young patients (under 55) whose BP may be managed on monotherapy, consider starting with a beta-blocker.
b Patients at high risk have a strong family history of type 2 diabetes, have impaired glucose tolerance (FPG ≥ 6.5 mmol/l), are clinically obese (body mass index ≥ 30) or are of South-Asian or African-Caribbean ethnic origin.
c Beta-blocker contraindications include asthma, COPD and heart block.d Offer an angiotensin receptor blocker (ARB) if an angiotensin converting enzyme
inhibitor (ACEi) is not tolerated because of cough. Contraindications include known or suspected renovascular disease and pregnancy.
e Only dihydropyridine calcium-channel blockers should be prescribed with a beta-blocker. Contraindications include heart failure.
f Consider offering a beta-blocker or ACEi (if not yet used), another drug or specialist referral. A beta-blocker and thiazide-type diuretic combination may become necessary in patients at high risk of developing diabetes if hypertension or CVD progresses.
11 BP ≤ 140/90 mmHg or further treatment is inappropriate or declined.12 Check BP, reassess CV risk and discuss lifestyle.13 Review patient care: medication, symptoms and lifestyle.
Clinical consultation
Review within5 years
Criterion for drug therapy? 9
Review within1 year 12
Offer to begin or step-updrug therapy 10
BP criterion met? 11
Review within1 year13
No
Yes
Yes
No
Raisedclinic BP?3
Hypertension? 6
Offer lifestyle advice 4
Yes
Yes
No
No
Measure BP on twofurther occasions 5
Offer a formal CVrisk assessment 7
Diabetes? Offer care according to national guidance1
No
Yes
PreviousCHD?
Offer care according tonational guidance2
No
Yes
Secondaryhypertension? 8 Specialist referral
No
Yes
Beta-blockerc
Other drug or consider referralf
Thiazide-typediuretica
ACEi or ARBd
Calcium-channel blockere
Riskof new-onset
diabetesbLow HighBeta-blockerc
Other drug or consider referralf
Thiazide-typediuretica
ACEi or ARBd
Calcium-channel blockere
Riskof new-onset
diabetesbLow High
Essential hypertension: managing adult patients in primary care
North of England Hypertension Guideline Development Group
Centre for Health Services Research
University of Newcastle upon Tyne (UK); Aug 2004
Valutare formalmente una linea guida
Lo strumento AGREE
http://asr.regione.emilia-romagna.it/wcm/asr/collana_dossier/doss060.htm
In conclusione ...Le revisioni sistematiche hanno consentito
di valutare meglio:
la qualità degli studi pubblicati
la rilevanza e la trasferibilità dei risultati
il ruolo di potenziali conflitti di interesse(economico, pubblico/privato, ricerca clinica/ricerca sui servizi)
La presenza di errori sistematici nel riportare I risultati della ricerca
Le linee-guida evidence-based
sono uno strumento per orientare le decisionicliniche e per valutare l’assistenza realmente fornitaLa validità di una linea-guida è legata a una metodologia di valutazione sistematica delle prove, alla multidisciplinarietà del gruppo che la produce e alla presenza di un sistema di grading
Scenario prescrittivo
SSNPaga i farmaciNon li sceglieNon li assume
Sceglie i farmaci
Non li paga Non li assume
Medico
PazienteAssume i FarmaciNon li sceglieNon li paga