Review Article ลักษณะทางคลินิกและการรักษาโรคปอดติดเชื้อ แอ ... · ดังแสดงในรูปที่

15รบไวตพมพเมอวนท6ธนวาคม2561

บททบทวนวารสารReview Article

ลกษณะทางคลนกและการรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง

(Clinical manifestation and management of chronic pulmonary aspergillosis)

พงศกร ค�าพนธ พ.บ.

วภา รชยพชตกล พ.บ.

สาขาวชาโรคระบบการหายใจ

ภาควชาอายรศาสตรคณะแพทยศาสตรมหาวทยาลยขอนแกน

บทน�า เชอราแอสเปอรจลลส (aspergillus) เปนราเสนใย

ทไมมสมผนงกน(septatedhyphae)และแตกกงกานแบบ มมแหลม (dichotomous branching) เปนเชอทพบ ในธรรมชาตประกอบดวย344สายพนธ1บางสายพนธเทานนทกอโรคในคน ไดแกA. fumigatus, A. Niger,A. flavus, A. terreusและA. nidulans โดยพบวาเชอA. fumigatus เปนสายพนธทพบเปนเชอกอโรคไดบอยทสด เนองจากเปนสายพนธทพบไดบอยในสงแวดลอม มความคงทนในการ อยรอดสงโดยมการสรางสปอรแบบไมอาศยเพศหรอโคนเดย(conidia) ทมขนาดเลก สามารถเจรญเตบโตไดดทอณหภมรางกาย นอกจากนนยงมคณสมบตในการหลบหลกตอการก�าจดโดยระบบภมคมกนของรางกาย2

เชอแอสเปอรจลลสท�าใหเกดอาการทางระบบทางเดนหายใจไดหลายแบบ ไดแก โรคปอดอกเสบเรอรง (chronicpulmonary aspergillosis) ซงมกพบในผปวยทมภาวะภมคมกนปกตแตมโรคปอดเรอรงมากอน, โรคปอดตดเชอ แอสเปอรจลลสชนดรกราน(invasivepulmonaryaspergillosis) ซงเกดขนในผปวยทมภมคมกนบกพรอง, และโรคภมแพหลอดลมจากการตดเชอแอสเปอรจลลส (allergic bron-chopulmonary aspergillosis) ซงเกดจากภาวะภมไวเกน(immunehypersensitivity)ของรางกายตอเชอราดงกลาว2

แมว าโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง เปนภาวะทพบไดไมบอย แตสามารถท�าใหเกดปอดอกเสบเรอรงน�าไปส การท�าลายเนอปอดซงท�าใหสมรรถภาพ

ปอดและคณภาพชวตของผปวยเลวลง และอาจเกดภาวะแทรกซอนทอนตรายคอไอออกเลอดอยางรนแรง(massivehemoptysis)ท�าใหเสยชวตไดถารกษาไมทนทวงท2

การวนจฉยโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนด เรอรงโดยทวไปใชลกษณะทางคลนกภาพถายทางรงสวทยา ผลตรวจทางภมคมกนวทยาหลกฐานการพบแอสเปอรจลลสในรอยโรคการผาตดเปนการรกษาทท�าใหโรคหายขาดไดแตไมสามารถท�าไดในผปวยทกราย ยาทใชรกษาเปนหลกคอยากลม triazole แตมผลขางเคยงและอนตรกรยากบยาอนมาก การพบเชอแอสเปอรจลลสทดอยาท�าใหไมตอบสนองตอการรกษาและการด�าเนนโรคอาจรนแรงมากขน ดงนน การพฒนายาใหมๆ การใชยาทมอย เดมเพอท�าใหเกดประสทธภาพสงสดในการรกษาหรอวธการรกษาในรปแบบใหมทมประสทธภาพและผลขางเคยงนอยจงเปนสงททาทายเพอลดภาวะทพพลภาพภาวะแทรกซอนและการเสยชวต3

พยาธก�าเนดโรคสปอรของเชอแอสเปอรจลลสมขนาด2-3ไมโครเมตร

มโปรตนทไมละลายน�าอยลอมรอบท�าใหหลบหลกการตรวจจบดวยระบบภมคมกนขนตนทมมาแตก�าเนดของคน เมอ สปอรของเชอราปรมาณมากจากสงแวดลอมถกหายใจเขาไปในระบบทางเดนหายใจสปอรทเจรญและรอดพนจากการถกท�าลายจะแตกเสนใยออกหลงจากนนpathogen-associatedmolecule pattern ทอยบนผนงเซลลของแอสเปอรจลลส จะกระตน แมโครฟาจทถงลม (alveolar macrophage),

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

16

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

นวโทรฟล (neutrophil),และโมโนไซต (monocyte)ทเปนเซลลล�าดบแรกทเขาไปจบกน conidia หรอ hyphae แลว กระตนการหลงไซโตไคน(cytokines)เพอใหnaturalkillerเซลล(NKcell)เขามาท�าลายเชอแอสเปอรจลลสนอกจากน มmembrane-boundและsolublepathogen-recognitionreceptor (PRRs) ไดแก toll-like receptors, dectin-1, surfactantproteinAและD,mannose-bindinglectin(MBL)และ pentraxin-3 ท�าหนาทตรวจจบลกษณะเฉพาะทาง ภมคมกนของเชอราท�าใหเกดการกระตน dendritic cell ทเปนจดเรมตนของการตอบสนองทางภมคมกนแบบจ�าเพาะเซลลเมดเลอดขาวลมโฟไซตชนด CD4 (CD4-positive lymphocyte)จะพฒนาเปนThelper1(TH1)และThelper17 (TH17)cellsทมความจ�าเพาะกบเชอแอสเปอรจลลสท�าให ผลตไซโตไคนIFN-γและIL-17ทชวยกระตนการท�างานของ แมโครฟาจ และชวยเรยกนวโทรฟลเขามา (neutrophil recruitment)เพอมาท�าลายสปอรและเสนใยเชอแอสเปอร จลลสในขนตอไป4-5

ความผดปกตในขนตอนการท�างานของระบบภมคมกน ทงจากทมแตก�าเนด(inheritedimmunedefect)หรอเกดขน ในภายหลง (acquired immune defect) เชน ภาวะท สราง surfactant protein หรอไซโตไคนดงกลาวขางตนไดนอยลง รวมถงลกษณะผนแปรทางพนธกรรม (geneticpolymorphism) ของยนทสราง pathogen-recognitionreceptorsและtransforminggrowthfactor-β

1 (TGF-β

1)

รวมกบเซลลเยอบผวของปอด (pulmonary epithelialcell) ทผดปกต เปนปจจยเสยงของการเกดโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสชนดเรอรงการศกษาในผปวยโรคปอดตดเชอ แอสเปอรจลลสชนดเรอรงพบวาเซลลลมโฟไซตชนดCD3, CD4, CD8, และ CD19 ลดลง และระดบ IL17 กลดลงสมพนธกบจ�านวนลมโฟไซตชนด CD4ทลดลง ซงบงชวาระบบภมคมกนทงจากทมแตก�าเนดและทเกดขนในภายหลงท�างานลดลง5

การจ�าแนกชนดของโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง

โรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงแบงตามลกษณะทางคลนกและภาพทางรงสวทยาของโรคเปน

5ชนด3อยางไรกตามในผปวยหนงรายสามารถพบรปแบบ โรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงไดมากกวา1ชนดแตละรปแบบอาจจะมความคาบเกยวกน และรปแบบหนงสามารถเปลยนแปลงไปเปนอกรปแบบหนงไดดงแสดงในรปท1

Single/simpleaspergilloma

Chronic cavitary pulmonary aspergillosis

Chronic fibrosing pulmonary aspergillosis

Subacute invasive aspergillosis orchronicnecrotizing

pulmonary aspergillosis

Aspergillusnodule(s)

รปท 1. แผนภาพแสดงรปแบบชนดตางๆ ของโรคปอด ตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงและการคาบเกยว ของแตละชนด3 (ดดแปลงจากเอกสารอางองหมายเลข3)

1. Single (simple) pulmonary aspergillomaคอfungalball(aspergilloma)ซงเปนเสนใยของเชอแอสเปอรจลลสและสารคดหลงmucusจากเซลลและfibrinทรวมกน เปนกอนอยภายในโพรง(cavitary)ของปอดทมพยาธสภาพอยเดม ซงสวนใหญมกเกดในโพรงแผลเปนวณโรคปอดนอกจากนนยงพบในโพรงซงเกดจากสาเหตอนๆ ไดแก bullous emphysema, fibrocavitary sarcoidosis, cysticfibrosis,มะเรงปอดและโรคปอดตดเชออนๆโดยภาพทางรงสวทยาจะพบ1fungalballทอยใน1โพรงโดยจะเปนกอนตน(solidmass)ซงมกอยทปอดกลบบน(upperlobe)ภาพถายรงสทรวงอกจะพบเปนกอนรปรางกลมหรอรอยภายในโพรงจงมลกษณะเปนกอนทถกลอมรอบดวยอากาศมรปรางคลายเสยวพระจนทร(air-crescentsign)กอนอาจเคลอนทไดเมอถายภาพทางรงสทรวงอกทาตะแคง(lateraldecubituschestX-ray)ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอก (CT chest) จะพบกอน fungal ball ทไมตดสารทบแสง(non-contrastenhancingmass)อาจพบcalcificationทกอนเปนบางจดหรอทวทงกอนอาจเหนลกษณะเยอหมปอด

17

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

ทอย ขาง fungal ball หนาตวขน (adjacent pleural thickening) บางครงอาจพบกอนทไมไดมลกษณะกอนตนแตพบเปนโครงขายของเสนใยทมอากาศแทรกอยภายในกอน3ตวอยางภาพทางรงสวทยาของsimpleaspergillomaดงแสดงในรปท2,3และ4ผปวยกลมนสวนมากไมมอาการหรอมอาการเพยงเลกนอย และไมมโรคหรอภาวะทบงชวาภมคมกนผดปกตและเมอตดตามภาพทางรงสไปอยางนอย3 เดอนตองไมเลวลงหลกฐานทประกอบการวนจฉยไดแกserum precipitating ซงเปนแอนตบอดตอแอสเปอรจลลส(A. fumigatusprecipitinsหรอA. fumigatusIgG)ซงใหผลเปนบวกไดรอยละ95ของผปวย4หรอพบเชอแอสเปอรจลลส หรอแอนตเจน aspergillus (galactomannan aspergillus antigen)จากน�าลางหลอดลมถงลม(bronchoalveolarlavage fluid,BAL)ซงมความไวรอยละ77-85ความจ�าเพาะรอยละ 76-773 หรอตรวจพบ DNA จาก PCR พบเสนใยเชอรา ในเสมหะหรอน�าลางหลอดลมถงลมโดยเสนใยแอสเปอรจลลส (fungalhyphae)ไมมลกษณะลกลามเสนเลอดหรอเพาะเชอ ขนจากชนเนอทสงตรวจทางพยาธวทยาซงพบไดรอยละ56-813 และทส�าคญตองวนจฉยแยกโรคจากโรคอนๆ เชน วณโรคปอดวณโรคเทยม(non-tuberculousmycobacterium,NTM) เชอราชนดอนๆไดแกhistoplasmosis,coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis,มะเรงปอด,pulmonaryinfarction, granulomatous polyangiitis, rheumatoid nodule การด�าเนนโรคsimplepulmonaryaspergillomaคอนขางคงทพยากรณโรคดอาการทมกท�าใหผปวยมาพบแพทยคออาการไอออกเลอด

2. Chronic cavitary pulmonary aspergillosis (CCPA) ชอเดมเรยกวา complexaspergillomaประกอบดวย โพรงมากกวาหรอเทากบ 1 โพรงซงอาจม fungalball อยในโพรงเหลานหรอไมกได ผปวยจะมอาการไดแกไอเรอรง ไอออกเลอด ไอมเสมหะ เหนอยงาย เบออาหาร น�าหนกลดและเมอตดตามภาพทางรงสทรวงอกไปเปนระยะเวลาอยางนอย 3 เดอน จะพบภาพทางรงสทรวงอกเลวลงไดแกมขนาดโพรงใหญขนเกดโพรงใหมพบpericavitaryinfiltrates เพมขนและอาจแตกเขาส เยอหมปอด หรอม fibrosisเพมขนโพรงมผนงหนาและมเยอหมปอดทหนาตว ขน รอยโรคในภาพรงสมกมลกษณะไมสมมาตรและเกดในต�าแหนงรอยโรคพนฐานเดมของผปวย3ดงแสดงในรปท5,6 และ 7 หลกฐานประกอบการวนจฉยตองม aspergillus

IgGหรอaspergillusprecipitinsหรอหลกฐานการพบเชอเชนเดยวกบsimplepulmonaryaspergilloma3-4ตองวนจฉยแยกโรคกบ วณโรคปอด, วณโรคเทยม (non-tuberculousmycobacterialinfection),histoplasmosis,actinomycosis, coccidioidomycosis, มะเรงปอด และโรคปอดตดเชอ แอสเปอรจลลสชนดลกลามเฉยบพลนโดยทวไปผปวยมกจะเลวลงถาไมไดรบการรกษา

3. Chronic fibrosing pulmonary aspergillosis (CFPA) มกเปนระยะทตอมาจากchroniccavitarypulmonary aspergillosis ทไมไดรบการรกษา จะพบลกษณะ fibrosisทเกดจากการท�าลายเนอปอดตงแต 2 กลบขนไป อาจพบ หรอไมพบโพรงและ fungalballกไดหรออาจพบโพรงถกลอมรอบดวย fibrosis ไมสามารถแยกภาวะดงกลาวจากfibrosisทเกดจากสาเหตอนๆยกเวนถาพบaspergillomaหรอโพรงในบรเวณใกลเคยง3ดงแสดงในรปท8ผปวยกลมน จะมการสญเสยสมรรถภาพปอดอยางมาก การวนจฉยตองประกอบดวยหลกฐานทางภมคมกนวทยาและการพบเชอรา จากสงสงตรวจจากรอยโรคเชนเดยวกบกลมโรคขางตน3

4. Aspergillus nodule เปนรปแบบทพบนอย มลกษณะเปนnoduleเดยวหรอหลายnoduleขนาดมกไมเกน 3 เซนตเมตร และมกไมเกดโพรง แตอาจพบลกษณะเปนmassหรอมโพรงภายในmassไดสวนมากnoduleจะม รปรางกลมอาจมลกษณะhypoattenuationบางรายเปนกอนขอบไมเรยบ(spiculatededge)จงตองวนจฉยแยกโรคกบสาเหตอนๆ3 เชนมะเรงปอด,มะเรงแพรกระจายไปทปอดcryptococcalnodule,coccidioidomycosis,actinomycosis,rheumatoidnoduleซงจ�าเปนตองไดชนเนอเพอตรวจทางพยาธวทยา และตองไมพบเชอแอสเปอรจลลสมลกษณะลกลามเนอเยอ3ภาพทางรงสวทยาดงแสดงในรปท9

5. Subacute invasive aspergillosis (SAIA)เดมเรยกวา chronic necrotizing pulmonary aspergillosis(CNPA) หรอ semi-invasive pulmonary aspergillosis เกดในผปวยทมภาวะภมคมกนบกพรองแตไมรนแรงไดแก ไดรบยาเคมบ�าบดหรอยากดภมคมกนหรอไดรบprednisolone ขนาดมากกวา 10มก./วน ผปวยเบาหวานทพโภชนาการ ตดสราเรอรงผสงอายโรคปอดอดกนเรอรงโรคของเนอเยอเกยวพน(connectivetissuedisorders)ไดรบการฉายแสงโรคปอดตดเชอชนดnon-tuberculousmycobacteriumและ

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

18

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

ผตดเชอเอชไอว (HIV infection) ภาพทางรงสวทยาเปน ไดหลายลกษณะคลาย chronic cavitary pulmonary aspergillosis แตมลกษณะทางคลนกคลายโรคปอดตดเชอ แอสเปอรจลลสชนดลกลาม(invasivepulmonaryaspergillosis) โดยการด�าเนนโรคจะชากวา คอเปนแบบคอยเปนคอยไปประมาณ 1-3 เดอน3 โดยพบลกษณะ consolidation ทเปลยนแปลงเปนโพรงในชวงเวลาเปนสปดาหถงเดอนหรออาจพบลกษณะโพรงผนงบางทขยายขนาดขนในระยะเวลา1-3เดอนต�าแหนงทพบไดบอยคอทปอดกลบบนอาจพบเยอหมปอดหนาตวหรอaspergillomaรวมทงpneumothoraxและpleuraleffusionไดหากพบair-crescentsignทบงบอก วามเนอปอดตายจากการขาดเลอดแสดงวาโรคก�าลงเลวลง3 ดงแสดงในรปท 10 การวนจฉยโรคคอจะพบหลกฐานทาง พยาธวทยาจากรอยโรความเสนใยเชอราแอสเปอรจลลส มลกษณะลกลามเนอเยอปอดสวนมากจะตรวจพบแอนตบอด และแอนตเจนของaspergillusในเลอด

รปท 2. ภาพถายรงสทรวงอกในผปวยsimpleaspergilloma

ภาพบน: ภาพถายในทายน แสดง fungal ball

ทเปนลกษณะกอนตน (solid mass) รปรางร

อยภายในโพรงทเหนขอบบางบรเวณปอดกลบ

ขวาบน,ภาพลาง:กอนมการเปลยนต�าแหนงในโพรง

จะเหนเมอใหผปวยถายภาพในทาตะแคงซาย

(left lateral decubitus)4

รปท 3. ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอกภาพซายบน:

simple aspergillomaทอยภายในโพรงแผลเปน

ทเกดขนภายหลงการตดเชอวณโรคปอด จะเหน

วารอบๆ จะมลกษณะ bronchiectatic change,

ภาพขวาบน:aspergillusnoduleทrightupper

lobeลกษณะเปนdensefibroticnoduleทขอบ

ไมเรยบ,ภาพซายลางและขวาลาง:aspergilloma

พบในchroniccavitarypulmonaryaspergillosis

โดยรอบๆจะมลกษณะgroundglassopacityซง

แสดงถงactivelesionเมอฉดสารทบแสงจะพบวา

fungal ball ไมตดสสารทบแสงในmediastinal

window3

รปท 4. ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอกaspergilloma

ทมลกษณะเปนเสนใยโครงขายอยภายในโพรงท

ขอบไมเรยบ เกดจากแผนเชอราทหลดออกจาก

ผนงโพรงตอมาจะกลายเปนกอนกลมทเปนfungal

ballซงเปนลกษณะทพบในsimpleaspergilloma3

19

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

รปท 5. ภาพถายรงสทรวงอกของ chronic cavitary

pulmonaryaspergillosisทเปนมากขนในชวง5ป

จากภาพซายเปนภาพขวาจะเหนโพรงขนาดเลก

ใตโพรงใหญทปอดขางซาย ปอดดานขวามโพรง

ใหมเกดขนรวมกบมเยอหมปอดหนา3

รปท 6. ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอกของ chronic

cavitary pulmonary aspergillosis: bilateral

fungalballsในcavityทupperlobesสองขาง

โพรงดานขวามขอบไมเรยบเกดจากเชอราทเจรญ

เตบโตทผวโพรง(a,b)และพบโพรงขนาดเลกอย

ในfungalballs(c,d)fungalballจะมลกษณะ

hypoattenuationเมอเทยบกบเยอหมปอดรอบๆ

ทหนา(ลกศรหนาสขาว)และมalveolarconsoli-

dationทตดโพรง(หวลกศร)3

รปท 7. ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอก chronic

cavitary pulmonary aspergillosis ทปอดกลบ

ขวาบนภาพซาย:axialview,ภาพขวา:sagittal

viewในmediastinalwindowแสดงใหเหนโพรง

และalveolarconsolidationทอยตดกนรอยโรค

ถกกนดวยfissureทอยดานลาง3

รปท 8. ภาพถายรงสทรวงอกและภาพถายรงสคอมพวเตอร

ทรวงอกchronicfibrosingpulmonaryaspergillosis

ในผปวยทมประวตเปนวณโรคปอดและโรคปอด

อดกนเรอรง(COPD)ในปอดซายทงหมดพบเสน

เชอราแอสเปอรจลลสทอยในโพรงซงมกจะพบใน

ผปวยchroniccavitarypulmonaryaspergillosis

ทไมไดรบการรกษา3

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

20

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

รปท 9. ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอก aspergillusnodulesทเจอไดหลายnoduleทมขนาดตางๆกน มขอบไมเรยบทปอดกลบขวาบน(a),aspergillusnodule ต�าแหนงเดยวทปอดกลบขวาบน ขอบ ไมเรยบหลงผาตดออกมาผลพยาธวทยาnoduleเปน aspergillus (b), aspergillus nodule ทมขนาดใหญเปนmassทปอดกลบบนทงสองขาง(c),เหนลกษณะnecrosisทเปนhypoattenua-tionและโพรงทพบในmass(d)3

a

c

b

d e

รปท 10. ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอกและภาพถายรงส ทรวงอก subacute invasive pulmonary aspergillosis ในผปวยโรคเบาหวานและโรค ตดเชอเอชไอวภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอก แสดงใหเหนโพรงขนาดเลกทปอดกลบบนดานซาย มผนงหนาบางสวนมลกษณะopacityขนาดเลก อยในโพรง(a)เมอเวลาผานไป9เดอนภาพถายรงส ทรวงอกและถายรงสคอมพวเตอรทรวงอกพบ โพรงขนาดใหญขนผนงโพรงหนาขนและไมเรยบ และopacityในโพรงมขนาดใหญขน(b,c)และ ทเวลา 15 เดอน พบวาโพรงขนาดใหญขน ม ผนงหนาและภายในพบaspergilloma(d,e)4

การรกษาการตดสนใจรกษาผปวยโรคปอดตดเชอแอสเปอร

จลลสชนดเรอรงโดยทวไปพจารณาจากอาการลกษณะของ

โรคทางรงสวทยาและความเหมาะสมในการผาตดเปาหมาย

ในการรกษาคอบรรเทาอาการปองกนการเสอมสมรรถภาพ

ปอด และรกษาภาวะไอออกเลอด และชะลอการเกดพงผด

ในปอดซงเปนการเปลยนแปลงตามธรรมชาตของโรคระยะ

สดทาย

ผปวยโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงชนด

simple aspergillomaทไมมอาการ และขนาดรอยโรคเมอ

ตดตามไปอยางนอย 6-24 เดอนไมใหญขน ควรไดรบการ

ตดตามตอไปทก3-6เดอนโดยยงไมใหการรกษาแตหาก

ผปวยมอาการโดยเฉพาะทพบไดบอยคอไอออกเลอดควร

ไดรบการผาตดเมอไมมขอหาม6 ส�าหรบผปวย chronic

cavitary pulmonary aspergillosis ทไมมอาการผดปกต

ไดแกน�าหนกลดไอออกเลอดอาการออนเพลยมากและไมม

สมรรถภาพปอดผดปกตหรอเลวลงอยางมนยส�าคญสามารถ

ตดตามอาการและภาพรงสไดทก3-6เดอนโดยยงไมใหยา

แตในผปวยทมอาการ มการเปลยนแปลงของภาพรงสหรอ

สมรรถภาพปอดในทางทลดลงควรไดรบการรกษาดวยยา

ตานเชอราอยางนอย 6 เดอน6 มการศกษาชนดไมมกลม

เปรยบเทยบของการรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลส

ชนดเรอรงประกอบดวยผปวยchroniccavitarypulmonary

aspergillosis22รายและsubacuteinvasiveaspergillosis

18 ราย พบวาหลงการรกษาดวยยา voriconazole ชนด

รบประทานผปวยกลมsubacuteinvasiveaspergillosis

มการตอบสนองทางรงสวทยาในทางทดขนและการตรวจพบ

เชอราในทางเดนหายใจทเวลา3เดอนไมตางกบทเวลา6

เดอนหลงรกษาซงคดเปนรอยละ53ของผปวยกลมนใน

ขณะทผปวยกลมchroniccavitarypulmonaryaspergillosis

มการตอบสนองในทางทดขนทเวลา3เดอนคดเปนสดสวน

รอยละ 9 และท 6 เดอนรอยละ 14ทงนเชอวาเปนเพราะ

ความแตกตางในธรรมชาตของโรคท subacute invasive

aspergillosisเชอมลกษณะลกลามเนอปอดท�าใหสมผสกบยา

มากกวาเชอทอยในโพรงกลมchroniccavitarypulmonary

aspergillosis7ดงนนEuropeanRespiratorysociety2016

a

c

b

d

21

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

และInfectiousDiseaseSocietyofAmerica2016แนะน�า

ใหรกษาsubacuteinvasiveaspergillosisดวยยาตานเชอรา

นานอยางนอย1.5-3เดอน3,6ซงใกลเคยงกบระยะเวลาการ

รกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเฉยบพลน

ในผปวยทกรายนอกจากการพจารณารกษาโรคปอด

ตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงดวยยาและการผาตดแลว

ควรประเมนสภาวะทางภมคมกนทเปนเหตสงเสรมใหเกด

โรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง หรอทท�าให

ภาวะของโรคเลวลงเพอแกไขทสาเหตเชนการแกไขภาวะ

ทพโภชนาการ การควบคมโรคเบาหวาน การหยดสบบหร

และงดดมแอลกออฮลนอกจากนนการรกษาโรครวม เชน

วณโรคปอดการลดขนาดยาสเตอรอยดหรอยากดภมคมกน

อนๆเพอท�าใหภมคมกนของผปวยกลบมาปกตไดมากทสด

ซงจะสงผลดกบโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง8

1. การรกษาดวยยาตานเชอราในโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสชนดเรอรง

ยาตานเชอราในโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนด

เรอรงทมขอมลในปจจบนไดแกยากลมtriazoleซงมทงชนด

รบประทานและชนดฉดกลมนประกอบดวย itraconazole,

voriconazole,posaconazoleและisavuconazoleยากลม

polyene ซงเปนยาชนดฉด ไดแก amphotericin B

deoxycholate และ liposomal amphotericin B ยากลม

echinocandinsซงเปนยาชนดฉดไดแกcaspofunginและ

micafungin

1.1 Triazoles drugs

ยากลม triazole ออกฤทธท cytochrome P450

enzyme sterol 14α-demethylase ซงมหนาทเปลยน

lanosterolเปนergosterolท�าใหยากลมtriazoleยบยงการ

สรางergosterolซงเปนสวนประกอบของเยอหมเซลลของ

แอสเปอรจลลสtriazoleออกฤทธแบบfungicidalในราทม

ลกณะเปนสาย (moulds)แตออกฤทธแบบ fungistatic ใน

ราทมลกณะเปนยสต(yeast)9ยากลมtriazoleทใชในการ

รกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงมดงนคอ

Itraconazole เปนยาตวแรกทมรายงานถงความ

ส�าเรจในการรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง

ในป พ.ศ. 2531 มการศกษาในผปวยจากหลายสถาบนใน

7 ประเทศ เกบขอมลชวงพ.ศ. 2505-2530พบวาผปวย

chronic cavitary pulmonary aspergillosis และ chronic

necrotizing pulmonary aspergillosis มผลการรกษาจาก

การประเมนอาการภาพทางรงสและผลตรวจทางภมคมกนด

ขนหลงรกษาดวยitraconazoleชนดรบประทานดขนรอยละ

56 และ 66 ตามล�าดบ10 หลงจากนนมการศกษาชนดไมม

กลมควบคมหลายการศกษารายงานประสทธภาพของ

itraconazole โดยรายงานการตอบสนองอยทรอยละ 38

ถง93โดยแตละการศกษาใชเกณฑประเมนการตอบสนอง

แตกตางกนไมวาจะเปนดานอาการภาพทางรงสหรอภมคมกน

วทยา11–16 มเพยงหนงการศกษาทเปน randomized-

controlledtrialศกษาการใชitraconalzole400มก.ตอวน

เปนระยะเวลา 6 เดอนเปรยบเทยบกบยาหลอกในผปวย

chronic cavitary pulmonary aspergillosis ผลการศกษา

ท 6 เดอนพบวาการใช itraconazoleมการตอบสนองทาง

อาการทางคลนกและภาพรงสดขนหรอคงทเปนรอยละ76.5

ในขณะทยาหลอกมการตอบสนองเพยงรอยละ 35.717 พบ

ผลขางเคยงประมาณรอยละ40ถง50ในผปวยทไดรบยา

itraconazoleสวนมากเปนอาการคลนไสอาเจยนถายเหลว

การเพมขนของเอนไซมตบ (AST, ALT, ALP, GGT) ซง

ไมไดท�าใหผปวยตองหยดยา17 และคาเอนไซมตบบางสวน

กลบมาปกตในขณะทยงไดยาอย ผลขางเคยงอนๆ ไดแก

prolongedQTcintervalซงเกดไดบอยถาผปวยไดรบยาอน

ทท�าใหprolongedQTcรวมดวย,peripheralneuropathy,

ความดนโลหตสง,ขอเทาบวม,ผมรวง2

มรายงานวาvoriconazoleถกน�ามาใชรกษาโรคปอด

ตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงครงแรกในพ.ศ.2536ใน

ผปวยทมการกลบเปนซ�าภายหลงได itraconazole18 หลง

จากนนมการศกษาชนดไมมกลมควบคมหลายการศกษา

แสดงประสทธภาพในการรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอร

จลลสชนดเรอรงดวย voriconazole ทใชเปนยาขนานแรก

หรอยาขนานหลงในผปวยทไมตอบสนองหรอลมเหลวหลง

ไดยาตานเชอราชนดอนๆโดยใหผลการตอบสนองทดขนใน

ดานอาการทางคลนกภาพรงสผลเพาะเชอและภมคมกน

วทยาอยระหวางรอยละ32ถง80ขนอยกบลกษณะอาการ

ทางคลนกภาพถายรงสทรวงอกเกณฑการวนจฉยโรคและ

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

22

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

เกณฑการตอบสนองทแตกตางกนของแตละการศกษา7,19–24

European Society for Clinical Microbiology and Infectious

Diseases (ESCMID)/European Confederation of Medical

Mycology (ECMM)/European Respiratory Society (ERS)

2017guidelinesแนะน�าใหใชvoriconazoleเปนยาขนาน

แรกหรอยาขนานทสองในการรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอร

จลลสเรอรง25 ปจจบนยงไมมการศกษาชนดเปรยบเทยบ

voriconazoleกบยาหลอกหรอยาในกลมtriazoleชนดอนๆ

ผลขางเคยงของ voriconazole ทพบไดบอย ไดแกอาการ

คลนไส อาเจยน ถายเหลว สวนผลขางเคยงอนๆ ไดแก

ตบอกเสบ,prolongedQTc,peripheralneuropathyซงพบ

เชนเดยวกบitraconazoleทส�าคญคอเสนประสาทสมองคทสอง

อกเสบ(opticneuritis),ขวประสาทตาบวม(papilledema)

ซงอาจเปนเพยงชวคราวหรอถาวร, อาการประสาทหลอน

(hallucination),photosensitivityท�าใหเกดผนแดงและเพม

โอกาสเกดมะเรงผวหนง2,26-27

Posaconazoleถกน�ามาใชกรณผปวยทไมตอบสนอง

ตอ itraconazoleหรอ voriconazoleหรอเกดผลขางเคยง

จากยาดงกลาว posaconazole มขอมลการศกษาถง

ประสทธภาพนอยมเพยงหนงการศกษาทไมมกลมควบคม

เปรยบเทยบรายงานวาposaconazoleสามารถท�าใหอาการ

หรอภาพถายรงสทรวงอกคงทหรอดขนรอยละ 61 ในระยะ

เวลา6เดอนหลงไดยา28เนองจากposaconazoleถกน�า

มาใชในการรกษานอยจงมรายงานการเกดผลขางเคยงนอย

กวาitraconazoleกบvoriconazole

Isavuconazole ยงไมมการศกษาประสทธภาพของ

การรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง แตม

การศกษาวามประสทธภาพในการรกษาโรคปอดตดเชอแอส

เปอรจลลสชนดลกลาม(invasivepulmonaryaspergillosis)

พบวาผลการรกษาไมดอยไปกวา voriconazole ในขณะท

มผลขางเคยงเรองการท�างานผดปกตของตบ และการมอง

เหนผดปกตนอยกวา voriconazole26 isavuconazole ไม

ท�าใหเกด prolongedQTc แตท�าใหเกด shortenedQTc

จงสามารถน�ามาใชกบผปวยทมโอกาสเกดprolongedQTc

ทจ�าเปนตองใชยาในกลมน29 ดงนน จงอาจจะพจารณาน�า

isavuconazole มาใชรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลส

เรอรงได25

การใชยากลมtriazoleมขอควรระวงเรองอนตรกรยา

ระหวางยากลม triazoleกบยาชนดอนๆยา itraconazole

และ voriconazole ถกเมตาบอไลซ (metabolize) ผาน

เอนไซมCYP3A4/5ซงเปนเอนไซมทท�าหนาทเมตาบอไลซ

ยาหลายชนด ไดแก rifamycins, warfarin, clopidogrel,

macrolides ยากดภมคมกน cyclosporine, tacrolimus,

sirolimus ยาลดระดบไขมน simvastatin รวมถงยาตาน

ไวรสไดแกritonavir,etravirine,efavirenzเปนตนดงนน

จงมโอกาสเกดผลขางเคยงจากการใชยาดงกลาวรวมกบ

itraconazoleหรอvoriconazoleเชนในผปวยทเปนวณโรค

ปอดรวมกบปอดตดเชอแอสเปอรจลลส rifampicin จะลด

ระดบยาitraconazoleและvoriconazoleจนอาจท�าใหไมเกด

ประสทธภาพในการรกษาได การใช itraconazole รวมกบ

methadone หรอ terfenadine ท�าใหเกด QTc prolong

จนเกดTorsadedepointsไดมรายงานการเกดcushing

syndromeในผทไดitraconazoleรวมกบยากลมcortico-

steroid มรายงานการเกด rhabdomyolysis ในผปวยทได

ยาitraconazoleรวมกบsimvastatinเนองจากท�าใหระดบ

ยาsimvastatinเพมขนตองระมดระวงการใชitraconazole

กบcyclophosphamideและvincristineเพราะจะท�าใหเกด

ผลขางเคยงของยาเคมบ�าบดมากขน ยากลมmacrolides

สามารถเพมระดบ itraconazole และ voriconazole จน

ท�าใหเกดผลขางเคยงจากระดบยาในเลอดสงขนได การใช

itraconazoleหรอvoriconazoleรวมกบcyclosporineหรอ

tacrolimus ตองระมดระวงอยางยงโดยอาจจ�าเปนตองลด

ขนาดcyclosporineหรอtacrolimusลงยาในกลมproton

pumpinhibitorsอาจเพมระดบvoriconazoleได2,6,30

isavuconazoleเปนยาทมรายงานการเกดอนตรกรยา

ระหวางยาชนดอนๆนอยจงอาจน�ามาพจารณาใชไดในผปวย

กลมทจ�าเปนตองใชยาทมอนตรกรยากบยากลมtriazole2,30

แมวายงไมมค�าแนะน�าอยางชดเจนเรองการตดตาม

ระดบยา triazole ในการรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอร

จลลสชนดเรอรงแตเนองจากยากลมtriazoleมอนตรกรยา

ระหวางยาไดมากดงกลาวขางตน นอกจากนนยากลมนยง

มชวงระดบยาทปลอดภย (therapeutic index) คอนขาง

แคบท�าใหการกวดแกวงของระดบยาในเลอดอาจท�าใหเกด

23

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

พษจากยาหรอท�าใหการรกษาดอยประสทธภาพและอาจ

ท�าใหเกดปญหาเชอดอยาตามมาดงนนจงควรตดตามระดบ

ยาtriazoleในการรกษาผปวยกลมน3โดยสามารถท�าตาม

ค�าแนะน�าของ European Conference on Infections in

Leukemia-6(ECIL-6)31และESCMID/ECMM/ERS2017

guidelines25ทกลาวถงการตดตามระดบยาในกลมtriazole

ในผปวยโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดลกลามทอาจจะ

น�ามาประยกตใชในโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง

ดงแสดงในตารางท1และ2

ตารางท 1. การพจารณาตรวจตดตามระดบยากลมtriazole

ในเลอด(therapeuticdrugmonitoring)25

ค�าอธบาย

ผปวยทมโอกาสจะมระดบยากวดแกวงมาก

มปญหาการดดซมยาในทางเดนอาหาร,การท�างานของตบผดปกต,เดก,ผสงอาย,ผทน�าหนกเกน,ผปวยวกฤต

มการเปลยนแปลงเภสชจลนศาสตร

เปลยนจากยาชนดฉดเปนยาชนด รบประทาน,มการเปลยนแปลงการท�างานของระบบทางเดนอาหารและตบ

อนตรกรยาระหวางยา CYP3A4substrateเชนPPIs,ARVs

การพยากรณโรคAsper-gillosisไมด

รอยโรคขนาดใหญตดกบอวยวะส�าคญโรคระบบประสาทสวนกลางโรคแพรกระจาย

สงสยเรองเชอราไมตอบสนองตอการรกษาหรอผปวยไมรบประทานยา(compliance concern)

สงตรวจระดบยาเมอโรคไมตอบสนองตอการรกษา

สงสยภาวะเปนพษจากยา(drugtoxicity)

พบความสมพนธลกษณะdose-responserelationshipกบผลขางเคยงบางอยางเชนตบอกเสบ(hepatitis)

ตารางท 2. ค�าแนะน�าการตรวจระดบยาtriazoleในเลอด

(therapeuticdrugmonitoring)ของECIL-6

andESCMID/ECMM/ERS201725,30-31

Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole

ECIL-6

TDM treatment

All (efficacy)

All (efficacy)

All (efficacy)

TDM not routinely

TDM prophylaxisa

BII (toxicity)

AII (toxicity) BII (efficacy)

recommended

Lower target concentration(efficacy)

Prophylaxis: >0.5mg/LTreatment: > 1 mg/L

1–2mg/L> 2 mg/L for severeInfections,higher MICs

Prophylaxis: 0.7mg/LTreatment: 1.0mg/L

n.a.

Upper target (toxicity)

HPLC < 4 mg/LBioassay < 17mg/L

5-6mg/L More studies needed

n.a.

TDM time point

Day7-14 Day2-5(repeat!)

Suspension: 5-7Tablet/i.v.: after day 3

n.a.

ESCMID/ECMM/ERS 2017

TDM treatment

All All All CIII

TDM prophylaxisa

All All CIII CIII

ECII,EuropeanConferenceonInfectioninLeukemia;theEuropeanConfederationofMedicalMycology;ESCMID,EuropeanSocietyofClini-calMicrobiologyand InfectionDiseases;ERS theEuropeanRespiratorySociety;HPLC,highperformanceliquidchromatography;i.v.,intravenous;n.a.,notapplicable;MIC,minimalinhibitoryconcentration;TDM,therapeutic drug monitoring.

aTriazoleprophylaxisreferstopatientsatrifkforinvasiveasper-gillosis.

AI,AII,BII,CII,CIIIเปนระดบค�าแนะน�า(strengthofrecom-

mendation) และคณภาพของหลกฐานการศกษา (quality of

evidence)ตามค�าแนะน�าของECIL-6และESCMID/ECMM/

ESC2017

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

24

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

1.2 Intravenous drugs

ในผปวยทลมเหลวตอการรกษาเกดภาวะเชอดอยา

เกดผลขางเคยงจากยากลม triazole หรอเกดอนตรกรยา

ระหวางยากลม triazoleกบยาอนๆสามารถใชยาชนดฉด

ทางหลอดเลอดด�ายาทมหลกฐานการศกษาไดแกliposomal

amphotericinB,amphotericinBdeoxycholate,micafungin

และcaspofungin

AmphotericinBเปนยาฆาเชอราโดยจบกบergosterol

ซงเปนสวนประกอบของเยอหมเซลล (cell membrane)

ท�าใหเกดชองทาง(concentration-dependentchannel)บน

เยอหมเซลลท�าใหไอออนและสวนประกอบในเซลลเชอรา

หลดออกไปจนเซลลตาย(fungicidal)9แตเนองamphotericin

B มผลขางเคยงตอไตมาก จงแนะน�าใหใช liposomal

amphotericin B มากกวา3 แนวคดการใช liposomal

amphotericinBเปนยาขนานแรกในการรกษาผปวยโรคปอด

ตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงทยงไมเคยไดยากล ม

triazoleมากอนเพอหวงผลกระตนระบบภมคมกนตอตาน

เชอราจากการทยาชนดฉดจะก�าจดเชอไดรวดเรวกวายาชนด

รบประทานและหลกเลยงการดอยาtriazoleทอาจเกดขน

ตงแตแรก6มการศกษาชนดไมมกลมเปรยบเทยบของการใช

liposomal amphotericin B ในผ ปวยโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสเรอรง71รายโดยวดการตอบสนองทน�าหนกตว

อาการไอออกเลอด คณภาพชวต การพบเชอราในทางเดน

หายใจผลตรวจทางภมคมกนตอเชอราโดยผปวยทงหมด

ในการศกษาเคยไดยากลม triazole มากกวาหรอเทากบ

1 ชนดมากอนและตองหยดยาเพราะไมตอบสนองหรอทน

ผลขางเคยงไมได พบผปวยรอยละ 73 ตอบสนองตอการ

รกษาดวย liposomalamphotericinBทใหทกวนในระยะ

เวลาเฉลยประมาณ3สปดาหส�าหรบชวงแรก (first short

course)ผปวย20รายในการศกษาไดliposomalampho-

tericinBตอไปอก2ถง4ครง(repeatedshortcourse)

โดยระยะเวลาหางกนแตละระยะเฉลย 6 เดอน ในกลมนม

การตอบสนองอยทรอยละ76 ผปวย5รายในการศกษา

ไดliposomalamphotericinระยะยาวตอเนอง3ถง4วน

ตอสปดาหเปนเวลาเฉลย11เดอนพบวาทง5รายมการ

ตอบสนองทดทงหมดมผปวย4รายพบวาตอมาไมตอบสนอง

ตอliposomalamphotericinBและ2รายเสยชวตในผปวย

ทไดรบยาliposomalamphotericinBพบผลขางเคยงท�าให

การท�างานของไต(eGFR)ลดลงไดมากกวารอยละ2532

Echiocandins ออกฤทธยบยงβ-(1,3)-D-glucan

synthaseท�าใหผนงเซลลเชอแอสเปอรจลลสถกท�าลายออก

ฤทธเปนfungistaticตอhyphaeของเชอแอสเปอรจลลสท

ก�าลงเจรญเตบโต2ยากลมนทมการศกษาในโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสชนดเรอรงไดแกmicafunginและcaspofungin

ในผปวย chronic necrotizing pulmonary aspergillosis,

chronic cavitarypulmonaryaspergillosis,และ chronic

fibrosing pulmonary aspergillosis ยา micafungin ม

ประสทธภาพในการรกษาไมตางกบ voriconazole ชนด

ฉดทางหลอดเลอดด�า โดยการประเมนเมอสนสดการรกษา

พบวา micafungin ท�าใหอาการทางคลนก ภาพถายรงส

ทรวงอก ระดบการอกเสบในรางกาย หรอการก�าจดเชอ

แอสเปอรจลลสดขนรอยละ60เมอเปรยบเทยบกบรอยละ

53 ในกลมทได voriconazole ซงไมแตกตางกนอยางมนย

ส�าคญทางสถตในขณะทผลขางเคยงโดยเฉพาะการเกดผล

ขางเคยงตอตบและตาเกดนอยกวาอยางชดเจนในกลมmic-

afungin21 มการศกษาเปรยบเทยบความปลอดภยของการ

ใชcaspofunginและmicafunginในผปวยโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสชนดเรอรงพบวาcaspofunginมประสทธภาพ

ไมตางกบ micafungin อยางไรกตามการศกษานไมได

ออกแบบมาเพอเปรยบเทยบประสทธภาพระหวางยาทงสอง

ชนดโดยตรง33 รายงานผปวย 10 รายทเปน sarcoidosis

รวมกบโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงทไดรบการ

รกษาดวยprednisoloneหรอยากดภมคมกนอนๆทเคยได

รบitraconazoleหรอvoriconazoleแลวมอาการภาพถาย

รงสทรวงอกหรอผลตรวจสมรรถภาพปอดแยลงพบวาหลง

จากไดcaspofunginทก12ถง16สปดาหตอรอบเฉลย

คนละ6รอบเมอตดตามไปเปนเวลาเฉลย16.5เดอนพบวา

อาการไอออกเลอดอาการเหนอยดขนน�าหนกตวเพมขน

ระดบการอกเสบลดลงและคงท ภาพถายรงสทรวงอกดขน

และคงทและสมรรถภาพปอดคงท34

ระยะเวลาการรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลส

ชนดเรอรงและการตดตามหลงรกษา โดยทวไปโรคปอด

25

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

ตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงจะตอบสนองตอการรกษา

ดวยยาตานเชอราชา การใหยาตานเชอราในระยะยาวม

วตถประสงคหลกเพอท�าใหโรคไมเปนรนแรงมากขนมากกวา

การท�าใหโรคหายขาดการศกษาสวนมากประเมนการรกษา

ทระยะเวลา 6 ถง 12 เดอน ซงผปวยสวนมากจะเรมตอบ

สนองตอการรกษาดงนนจงควรใหยาเปนเวลาอยางนอย6

เดอนแลวประเมนอาการ ภาพถายรงสทรวงอก ผลตรวจ

ทางภมคมกนวทยาและผลสงเพาะเชอจากเสมหะถาผปวย

ไมตอบสนองตอการรกษาควรหยดยาเดมแลวเปลยนไปใช

ยาชนดใหม6ผปวยทตอบสนองเลกนอยอาจใหยาเดมตอไป

อกถง9เดอนแลวพจารณาดการตอบสนองอกครง3ผปวยท

ตอบสนองดควรใหยาตอไประยะยาวเพราะมหลกฐานวาการ

หยดยาท6เดอนอาจท�าใหอาการหรอภาพถายรงสทรวงอก

แยลง7,17อยางไรกตามการใหยาตานเชอราชนดรบประทาน

ไประยะยาวตองระมดระวงการเกดผลขางเคยงจากการใชยา

เพราะในผปวยทตอบสนองบางรายอาจไมสามารถทนตอ

ผลขางเคยงของยาไดและยงไมมค�าแนะน�าทชดเจนเกยวกบ

ระยะเวลาของการใหยาตานเชอราตอเนองเปนเวลานาน

การตดตามผปวยท�าไดโดยอาการทางคลนกภาพถาย

รงสทรวงอก ภาพถายรงสคอมพวเตอรทรวงอก ชนด

ปรมาณรงสต�า(low-doseCTscan)โดยไมฉดสารทบรงส,

ตรวจสารแสดงระดบการอกเสบในเลอด (inflammatory

markers),AspergillusIgGtitersซงระดบทลดลงบงบอกถง

การตอบสนองตอการรกษา18และการตรวจสมรรถภาพปอด

(pulmonaryfunctiontests)ควรตดตามทก3ถง12เดอน

แลวแตอาการและการเปลยนแปลงของโรคในผปวยทอาการ

ทางคลนก ภาพถายรงสทรวงอก สมรรถภาพปอด แยลง6

ควรวนจฉยแยกโรคอนๆทอาจพบรวมกนไดคอการตดเชอ

วณโรคหรอวณโรคเทยม(nontuberculousmycobacterium)

โรคมะเรงปอดปอดตดเชอแบคทเรยนอกเหนอจากปญหา

เชอแอสเปอรจลลสดอตอยาทรกษา

ยาทพจารณาใชเปนชนดแรกคอ itraconazole และ

voriconazole เนองจากมหลกฐานประสทธภาพจากการ

ศกษามากทสด เปนยาชนดรบประทานสะดวกตอผปวยท

รบประทานเปนระยะเวลานานในโรคปอดตดเชอแอสเปอร

จลสเรอรงทตองรกษาเปนเวลานาน ถาไมตอบสนองตอยา

ขนานแรก หรอผปวยไมสามารถใชยาขนานแรกเพราะเกด

ผลขางเคยงสามารถไปใชposaconazoleไดเพราะผลขาง

เคยงนอยกวาแตขอจ�ากดคอมขอมลการศกษายาชนดนนอย

และยามราคาแพงisavuconazoleเปนยาใหมในกลมtriazole

ยงไมมการศกษาประสทธภาพในผปวยโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสเรอรง แตเนองจากยามขอมลเรองผลขาง

เคยงตอตบและไตนอยไมท�าใหเกดQTcprolongationจงอาจ

จะน�ามาใชไดกรณไมตอบสนองตอยาขนานแรก การใชยา

ชนดฉดliposomalamphotericinBหรอechinocandins

ควรใชในผปวยทไมตอบสนองหรอมผลขางเคยงตอยากลม

triazoleแตการใชยา liposomalamphotericinB ในระยะ

เวลานานท�าใหการท�างานของไตเลวลงได อยางไรกตาม

เนองจากตองบรหารยาแบบฉดจงไมสะดวกในการรกษา

โรคเรอรง

ค�าแนะน�าการรกษาโรคแอสเปอรจลลสเรอรงดวย

ยาชนดตางๆ รวมทงขนาดยา และระยะเวลารกษาตาม

ค�าแนะน�าของERS/ESCMID/ECMMปพ.ศ. 2560และ

InfectiousDiseasesSociety ofAmericaปพ.ศ. 2559

ดงแสดงในตารางท36,25,30

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

26

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

ตารางท 3. ยาตานเชอราส�าหรบรกษาโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงตามค�าแนะน�าของERS/ESCMID/ECMM

guidelineและIDSAguideline20166,25,30

Treatment Antifungal drugs Route Dosage Duration Recommendation Commentary

ERS/ESCMID/ECMM guideline

IDSA guideline

SoR QoE SoR QoE

First and Itraconazole p.o.(capsule,suspension)

200mgbid ≥6months A II Strong High Adjust dosage with TDM

Second line Voriconazole p.o.(tablet,suspension),i.v.

150-200mg bid

≥6months A II Strong High Adjust dosage with TDM

Third line Posaconazole

Lsavuconazole

p.o.(tablet,suspension),i.v.

p.o.,i.v.

400mgbid(suspension;200mg=5ml)300mgOD(tablet)Loading dose:200mgt.i.d.day1+2;then200mgq.d. maintenance

≥6months(usually limited by high costs)

≥6months - -

Strong

-

Moderate

-

Toenhanceabsorbtion,suspension should be taken together with a meal

Nodataonefficacyand treatment duration so far

Fourth line Amphotericin B- AmB deoxycholate- Liposomal-AmBCaspofunginMicafungin

i.v. -0.7-1mg/kg/day-3 mg/kg/day50-70mgOD150mgOD

3 weeks

2-4 weeks2-4 weeks

CBCB

IIIIIaIIaII

weak

weakweak

LowLow

Prefer liposomal-AmB(less toxic)

Lackofdata;durationunclearLackofdata;durationunclear

SoR:strengthof recommendation(ระดบค�าแนะน�า),QoE:qualityofevidence(คณภาพหลกฐานการศกษา),TDM:

therapeuticdrugmonitoring(การตดตามระดบยาในเลอด)

ปญหาเชอดอยาในโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลส

ชนดเรอรงเกดจากหลายปจจย ไดแก ระยะเวลารกษาเชอ

แอสเปอรจลลสชนดเรอรงทใชเวลาทยาวนาน30 มการใชยา

กลมtriazoleเพอปองกนการตดเชอแอสเปอรจลลสในผปวย

เมดเลอดขาวต�ามการใชtriazoleในเกษตรกรรมเพอปกปอง

ผลตผลการเกษตรจากการตดเชอรา ท�าใหมการคดเลอก

เชอราทดอยาใหเพมจ�านวนขน9การทยาผานเขาไปถงเนอปอด

สวนทมเชอราไดยากเนองจากพงผดบรเวณรอยโรคท�าให

ระดบยาอาจไมสงพอทจะท�าลายเชอราไดหมดท�าใหมเชอรา

บางสวนเหลอรอดจากการถกท�าลายและเพมจ�านวนกลาย

เปนเชอดอยา ปจจยเหลานท�าใหพบเชอแอสเปอรจลลส

ดอยากลมtriazoleมากทสดแตดอตอยาamphotericinB

หรอechinocandinsนอยมากขอมลจากการศกษายอนหลง

พบความชกของแอสเปอรจลลสดอยาtriazoleอยางนอยห

นงชนดประมาณรอยละ2ถง537,28,35การเกดเชอดอยาท�าให

ผปวยมโอกาสเสยชวตเพมมากขนมหลกฐานวาการดอยาท

ตรวจพบทางหองปฏบตการมความสมพนธกบความลมเหลว

ในการรกษา36ดงนนจงควรตรวจหาเชอแอสเปอรจลลสทาง

หองปฏบตการในผปวยทกรายและทดสอบความไวของ

เชอตอยา (antifungal in vitro susceptibility test) โดย

เฉพาะในกรณทผลตรวจยงพบเชอแอสเปอรจลลสในขณะท

ผปวยไดรบการรกษาคาminimalinhibitoryconcentration

(MIC) ทเปนจดตด (clinical breakpoints) ของการดอยา

ส�าหรบเชอแอสเปอรจลลสสายพนธกอโรคทพบบอย ตาม

European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing(EUCAST)และClinicalLaboratoryStandards

Institute(CLSI)ดงตารางท430,37

27

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

ตารางท 4. จดตดการดอยา(clinicalbreakpoint)ของamphotericinBและยากลมtriazoleตามค�าแนะน�า

ของEUCAST30,37

Antifungal agent MICbreakpoint,mg/L

A. Fumigatus A.flavus A. nidulans A.niger A.terreus

S≤ R > S≤ R > S≤ R > S≤ R > S≤ R >

Itraconazole 1 2 1 2 1 2 - - 1 2

Voriconazole 1 2 - - - - - - - -

Posaconazole 0.125 0.25 - - - - - - 0.125 0.25

Isavuconazole 1 1 - - 0.25 0.25 - - 1 1

Amphotericin B 1 2 - - - - 1 2 - -

EUCAST, EuropeanCommittee Antimicrobial Susceptibility Testing;MIC,minimal inhibitory concentration; R,

resistant;S,susceptible.

การดอยากลมtriazoleในเชอราAspergillus fumigatus

มกเปนการดอยาทเกดขนภายหลงจากเชอราไดสมผสยา

(secondaryresistance)ซงเกดไดจากหลายกลไกแตกลไกท

พบบอยทสดคอการกลายพนธของยนCyp51Aทก�าหนดการ

สรางเอนไซม lanosterol 14-αdemethylase ซงเปลยน lanosterolเปนergosterolในการสรางเยอหมเซลลของเชอ

แอสเปอรจลลสการกลายพนธของยนCyp51A เกดขนได

จากหลายกลไกไดแกการเปลยนแปลงชนดกรดอะมโนแบบ

tandemrepeatบรเวณpromoterของยน(TR34/Leu98His,

TR46/TyrPhe/Thr289Ala)หรอการเกดpointmutationท

กรดอะมโนบางต�าแหนงของยนGly54,Gly138,Met220,

Gly448การกลายพนธเหลานท�าใหคาMICของเชอตอยา

triazoleบางชนดสงขนหรอท�าใหไมสามารถใชยาtriazole

บางชนดรกษาไดเลย การศกษาอนกรมวธานในเชอรา

แอสเปอรจลลสพบแอสเปอรจลลสหลายสายพนธทไมสามารถ

จ�าแนกกบสายพนธทพบบอยดวยการดทางสณฐานวทยา

(morphology) ในวธการระบสายพนธทวๆ ไป (classical

identificationmethods)ซงเรยกสายพนธเหลานนวาcryptic

speciesเชนAspergilluslentulus,A.fumigatiaffinis,A.

viridinutans,และA.pseudofischeriความชกของcryptic

species เหลานมรายงานวาพบไดถงรอยละ 10 ถง 15 ท

กอโรคนอกจากนนcrypticspeciesบางสายพนธมMICตอ

ยาตานเชอราทสงโดยธรรมชาตและสมพนธกบการพยากรณ

โรคทไมดเชอราตระกลแอสเปอรจลลสสามารถสรางbiofilm

ทประกอบดวยโครงขาย polysaccharide ตอตานการถก

ท�าลายดวยยาหลายชนด9

การดอamphotericinBสวนมากเกดขนในสายพนธ

ทดอยาโดยธรรมชาต(inherentlylesssusceptible)ไดแก

Aspergillus nidulans,A. terreus,A.flavus,A. calidoustus,

A. lentulusกลไกการดอยาเกดขนจากการลดปรมาณergosterol

ในเยอหมเซลลซงการใชยาtriazoleทลดการสรางergosterol

จะมผลท�าใหเกดการดอamphotericinB9

2. ขอมลการใหยาเฉพาะทส�าหรบ

pulmonary aspergilloma

การใหยาตานเชอราเฉพาะทส�าหรบ pulmonary

aspergilloma มกท�าในกรณทผลตรวจสมรรถภาพปอด

ของผปวยไมพรอมทจะท�าการผาตด ผปวยมโรครวมหลาย

โรครอยโรคมขนาดใหญหรอเปนทปอดทงสองขางโดยทไม

สามารถผาตดออกไดหมด นอกจากนน การผาตดเองกม

ความเสยงของการเสยชวตและการเกดภาวะแทรกซอนขณะ

และหลงผาตดในขณะทการใหยาตานเชอราชนดรบประทาน

หรอชนดฉดส�าหรบ pulmonary aspergilloma อาจไมม

ประสทธภาพจากการทยาชนดฉดamphotericinBทะลผาน

เขาไปในโพรงเพอออกฤทธทmycetomaไดไมดและยาชนด

รบประทาน triazole ใชเวลานานกวาจะไดระดบยาในการ

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

28

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

รกษาและผลจากการศกษาทผานมาแสดงประสทธภาพของ

การรกษาทเวลาตงแต6เดอนขนไป38ซงท�าใหไมทนทวงท

ส�าหรบแกไขภาวะไอเปนเลอดทพบไดในผปวยpulmonary

aspergillomaการใหยาตานเชอราเฉพาะทภายในโพรงของ

pulmonaryaspergillomaนาจะท�าใหไดระดบยาทสงเพยง

พอตอการก�าจดเชอราเนองจากยาออกฤทธไดทนทและเกด

ผลขางเคยงทางระบบ(systemicadverseeffect)นอย

มการศกษาประเภทรายงานผปวย(singleorsmall

case reports or case series) จ�านวนมากรายงานความ

ส�าเรจของการใหยาตานเชอราเฉพาะท ผปวยสวนมากม

ขอบงชในการรกษาคอไอเปนเลอดทงรนแรงเลกนอยปาน

กลางและมากมอาการไอเรอรงน�าหนกลดออนเพลยและ

ไมเหมาะสมทจะท�าการผาตดในบางรายงานผปวยเคยไดยา

ตานเชอราชนดฉดหรอชนดรบประทานมากอนยาตานเชอรา

ทใชในการศกษาสวนมากเปน amphotericin B ยาอนๆ

ทมรายงานไดแก NaI (sodium iodide), KI (potassium

iodide), itraconazole, miconazole, voriconazole,

fluconazole, ketoconazole, และ nystatin paste วธการ

ใสยาท�าไดหลายวธไดแกใสยาผานการสองกลองทางหลอดลม

(bronchoscopic instillation) การใสยาผานทางผวหนง

(percutaneousinstillation)การใสยาผานทางcricothyroid

membraneโดยอาศยการสองกลองทางหลอดลมการใสยา

ผาน cricothyroidmembrane โดยใช fluoroscopy ความ

ส�าเรจในการใหยาเฉพาะทประมาณรอยละ 80 ถง 100

โดยประเมนจากอาการไอเปนเลอด ไอมเสมหะ เหนอย ไข

น�าหนกตว นอกจากนน หลงการรกษาท�าใหรอยโรคจาก

เอกซเรยคอมพวเตอร(CTscan)ลดลงไดประมาณรอยละ

30ถง50ของผปวยขนาดยาamphotericinBทใชมความ

แตกตางกนในแตละการศกษาจ�านวนครงทท�าหตถการและ

ชนดยากแตกตางกนไปในแตละการศกษาตงแต1ถง3ครง

ตอวน ระยะเวลาทงหมด 5 ถง 20 วน ผปวยสวนใหญ

ไมเสยชวตในระหวางนอนโรงพยาบาลแตพบอาการไอออก

เลอดซ�าไดถงหนงในสามท 33 เดอนหลงท�าหตถการ และ

รอยละ 40 ท 25 เดอนหลงท�าหตถการในผปวยหลงทได

รบการรกษาดวยamphotericinเฉพาะทและvoriconazole

เฉพาะทตามล�าดบ ภาวะแทรกซอนทพบไดบอยสดคอ

อาการไอลมรวในชองเยอหมปอดหลอดลมตบเจบหนาอก

endobronchial reflux38-42 การศกษา ตามค�าแนะน�าของ

ESCMID/ERSguidelineในปพ.ศ.2559แนะน�าampho-

tericin B ขนาด 50 มลลกรม ใน 5% dextrose solution

20มลลลต3อยางไรกตามการใชยาตานเชอราเฉพาะทยงม

การศกษาไมมากการศกษาทงหมดไมมกลมเปรยบเทยบใช

เกณฑการวนจฉยaspergillomaแตกตางกนลกษณะพนฐาน

ผปวยแตกตางกนเกณฑการประเมนการตอบสนองแตกตาง

กนและมการศกษาจ�านวนนอยทตดตามผปวยในระยะยาว

และผลการรกษาซงอาจเกดจากการใหการรกษาอยางอน

รวมเชนการไดยาตานเชอรารวมกบการท�าbronchialartery

embolizationดงนนการรกษาดวยยาตานเชอราเฉพาะทจง

ยงไมไดเปนการรกษามาตรฐานในปจจบน

3. ขอมลการใช IFN-γ และ IL-12 ในผปวยโรคปอด

ตดเชอเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง

มรายงานวาพบภาวะพรอง IFN-γ และ IL-12 ใน

ผปวยโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง และมการ

ศกษาการใชIFN-γเพอรกษาโรคปอดตดเชอเชอแอสเปอร

จลลสเรอรงซงพบวาท�าใหโรคคงทหรอมการตอบสนองทด

ขน แตเปนการศกษาทไมมกลมควบคมและมผปวยจ�านวน

นอยดงนนจงยงไมมค�าแนะน�าใหใชในการรกษาโรคน3

4. การผาตดเพอรกษาโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสชนดเรอรง

การรกษาดวยการผาตดควรพจารณาเปนรายๆ

เนองจากผปวยมกมสภาวะทางรางกายไมแขงแรงจากโรค

ทเปนสาเหตของการตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรง

หรอมโรครวมอนๆ สภาวะทพโภชนาการ สมรรถภาพ

ปอดทไมด การผาตดปอดจงมความเสยง อาจจะเกดภาวะ

แทรกซอน และทพพลภาพหลงการผาตดท�าใหการผาตด

อาจไมสามารถท�าไดในผปวยทกรายทมขอบงช โดยทวไป

ขอบงชส�าหรบการผาตดในโรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลส

ชนดเรอรงไดแก

4.1.ผปวยsimpleaspergillomaทมอาการโดยเฉพาะ

อยางยงมอาการไอเปนเลอดหรอไมมอาการแตขนาดโพรง

29

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

(cavity) ใหญมากขนในเวลา 6 ถง 24 เดอน6 เนองจาก

เปนรอยโรคทต�าแหนงเดยว ดงนนเปาหมายในการผาตด

คอรกษาใหหายขาด และปองกนภาวะไอออกเลอดรนแรง

ผลลพธของการผาตดในผปวยกลมนคอนขางด การผาตด

ท�าโดย conventional lobectomy รอยโรคทอยในเนอปอด

ดานนอกทใกลชายปอดสามารถใชเทคนค video-assisted

thoracoscopy (VATS) ได ถาสามารถผาตดรอยโรคออก

ไดหมดรายงานสวนใหญไมพบการเสยชวตหลงผาตด43-46

ผปวยมอตรารอดชวตประมาณรอยละ69ถง90เมอตดตาม

หลงการผาตดไป10ป3

4.2.ผปวยchroniccavitarypulmonaryaspergillosis

ควรพจารณาผาตดเมอผปวยไมตอบสนองตอการใหsystemic

antifungaltherapyหรอเกดภาวะเชอดอยาตานเชอราหรอ

ไมสามารถทนตอผลขางเคยงของยาตานเชอราโดยรอยโรค

มลกษณะเปนเฉพาะทสามารถผาตดออกได การผาตดอาจ

ท�าใหโรคหายขาดหรอบรรเทาการได3,6 วธการผาตดไดแก

bullectomy,segmentectomy,sublobarresection,wedge

resection, lobectomy, pleurectomy, pneumonectomy

ภาวะแทรกซอนของการผาตดทพบไดแก persistent air

leak, aspergillus empyema, bronchopleural fistula,

respiratory failure3,30 อตราเสยชวตและภาวะแทรกซอน

หลงผาตดในผปวยกลมนสงกวาsimpleaspergillomaโดย

ผปวยเสยชวตทรอยละ 0 ถง 2245 ผปวยมอตรารอดชวต

ในระยะยาวต�ากวา simple aspergilloma โดยอยทรอย

ละ 63ถง 80ท 10ปหลงผาตด3ปจจยทสมพนธกบการ

เสยชวตไดแกประวตปอดตดเชอไมโคแบคทเรยชนดไมใช

วณโรค,โรคปอดอดกนเรอรง(COPD),ผทดรรชนมวลกาย

ต�า, อายทมากขน, ระดบสารแสดงการอกเสบสง, ผปวยท

มกจกรรมทางกายนอย และมอาการเหนอย35 การผาตด

ผปวยกลมนตองคดเลอกผปวยทเหมาะสมในการผาตด

โดยพจารณาประโยชนทไดรบและความเสยงทอาจเกดจาก

ภาวะแทรกซอนเปนอยางด

การผาตดเพอน�าสวนทเปนรอยโรคออกมโอกาสท

ท�าใหเชอแอสเปอรจลลสปนเปอนเขาไปในชองเยอหมปอด

หรอเนอปอดสวนปกตทตดกนท�าใหเกดการตดเชอตามมา

ซงมกเกดขนในกรณการผาตดchroniccavitarypulmonary

aspergillosisทเปนการผาตดมความซบซอนผาตดรอยโรค

ทอยตดเยอหมปอด ผาตดทมการเปดโพรงรอยโรค โดย

ทวไปแนะน�าใหยาตานเชอรากอนผาตดถาขณะผาตดเหนวา

มการปนเปอนของเชอไปยงเนอปอดสวนอนควรลางบรเวณ

ชองเยอหมปอดดวยamphotericinBหรอtaurolidineและ

ใหยาตานเชอราหลงผาตดตอไปอกในกรณมการปนเปอน

รอยโรคขนาดใหญทตอเนองกบปอดสวนปกตหรอเยอหม

ปอดและรอยโรคทผาตดออกยากโดยใหปรบยาตามผลเพาะ

เชอยงไมมค�าแนะน�าเรองระยะเวลาการใหยาตานเชอราหลง

การผาตด3ในผปวยsimpleaspergillomaทไมมความเสยง

ในการปนเปอนของเชอแอสเปอจลสในระหวางผาตด และ

ยงไมมค�าแนะน�าใหใหยาตานเชอรากอนหรอหลงการผาตด

4.3. ผปวยทมภาวะไอเปนเลอดรนแรง ทไม

ตอบสนองตอการท�า bronchial artery embolization ควร

ไดรบการผาตดซงถอเปนการรกษาขนสดทายในการก�าจด

รอยโรคทมเสนเลอดมาเลยงผดปกตทเปนสาเหตของภาวะ

ไอเปนเลอดอยางไรกตามในผปวยทมรอยโรคมากกวาหนง

ต�าแหนงทไมสามารถผาตดออกไดหมดมโอกาสเกดภาวะ

ไอออกเลอดซ�าได การท�า bronchial artery embolization

เพอควบคมภาวะไอออกเลอดใหคงทในรายทสามารถท�าได

กอนผาตดพบวาท�าใหผปวยมอตราเสยชวตนอยกวาการท�า

ผาตดฉกเฉนในผปวยทไอออกเลอดรนแรง47

การตดตามหลงผาตดในผปวยsimpleaspergilloma

ทมรอยโรคเดยวและผาตดออกไดหมด ไมมการปนเปอน

ของเชอราระหวางผาตด ไมจ�าเปนตองตดตามหลงผาตด

เพอทจะเฝาดการกลบเปนซ�าหรอการก�าเรบ แตหากมการ

ปนเปอนของเชอราระหวางผาตดควรตดตามภาพถายรงส

ทรวงอก ตวบงชถงการอกเสบ (inflammatory markers)

และaspergillusIgGทก4ถง6เดอนเปนระยะเวลา3ป

ในchroniccavitarypulmonaryaspergillosisทไดรบการ

ผาตดควรมการตดตามหลงผาตดทกราย6เนองจากมขอมล

วาหลงผาตดมโอกาสกลบเปนซ�าไดสงถงรอยละ2645

5. การรกษาภาวะไอออกเลอดในโรคปอดตดเชอ

แอสเปอรจลลสชนดเรอรง

Chronic cavitary pulmonary aspergillosis และ

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

30

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

simple aspergilloma ท�าใหเกดภาวะแทรกซอนไอออก

เลอดไดสวนมากพบภาวะเลอดออกไมรนแรง ซงยงไมม

การศกษาการใหยารกษาภาวะในภาวะทเลอดไมออกรนแรง

(non-massivehemoptysis)โดยเฉพาะเจาะจงในผปวยโรค

ปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงมการศกษาsystemic

review ทมาจากการศกษาเปรยบเทยบแบงกลมแบบสม

(randomized-controlled studies) 2 การศกษาในผทม

ภาวะไอออกเลอดจากวณโรคและสาเหตอนๆพบวาการให

tranexamicacidทางหลอดเลอดด�าในขนาด1กรมทก8

ชวโมงวนละสามครงเปนเวลานาน3วนหรอรบประทาน

ยาขนาด500มลลกรมวนละ3ครงจนกวาไมมไอออกเลอด

ใหนานไดถง 7 วน สามารถลดระยะเวลาไอออกเลอดและ

ปรมาณเลอดทออกไดแตไมไดท�าใหจ�านวนผปวยทไอออก

เลอดลดลงทหนงสปดาหหลงการใหยา48

ผปวยทมเลอดออกปานกลางหรอรนแรง (massive

hemoptysis) ควรไดรบการรกษาดวย bronchial artery

embolization เพราะสาเหตสวนมากเกดจากมเสนเลอด

ผดปกตมาเลยงทรอยโรคโดยเสนเลอดสวนมากมาจากระบบ

systemiccirculationsystemทพบบอยคอbronchialartery

เสนเลอดอนๆทพบไดไดแกintercostalartery,subclavian

artery, internalmammaryartery เสนเลอดผดปกตอาจม

เสนเดยวหรอหลายเสนเชอมตอกนการอดเสนเลอดสามารถ

หยดเลอดไดอยางรวดเรวซงถอวาเปนไดทงการรกษาหลก

หรอชวคราวกอนการผาตดในกรณทยงไมพรอมส�าหรบ

การผาตดหรอในผปวยทไมสามารถผาตดได ความส�าเรจ

ในการหยดเลอดรอยละ64ถง92อยางไรกตามมโอกาส

เลอดออกซ�ารอยละ 30 ถง 50 ในชวง 3 ปแรก3,49-50 การ

ใหยาตานเชอราหลงท�า bronchial artery embolization

ท�าใหการกลบเปนซ�าของภาวะไอออกเลอดลดลงในผปวย

chronic cavitary pulmonary aspergillosis โดยยาทใช

ไมควรใหamphotericinBในผปวยหลงท�าbronchialartery

embolizationภายใน24ถง48ชวโมงเพราะเพมความเสยง

ตอการเกดไตวายภาวะแทรกซอนหลงท�าbronchialartery

embolizationไดแกเสนเลอดสมองตบเฉยบพลนกลามเนอ

หวใจขาดเลอดเฉยบพลน ไขสนหลงขาดเลอดเฉยบพลน

อาการเจบหนาอกไตวายและแพสารทบรงสทฉด3

บทสรป โรคปอดตดเชอแอสเปอรจลลสชนดเรอรงแบงออก

เปนหลายชนด ซงมความหลากหลายในอาการแสดงทาง

คลนกสวนมากเกดในผทเคยเปนวณโรคปอดโรคหลอดลม

โปงพองผปวยมกจะมอาการไมเฉพาะเจาะจงท�าใหแยกยาก

จากโรคปอดเรอรงทมอยเดม การวนจฉยตองอาศยอาการ

ทางคลนกภาพถายรงสทรวงอกภาพเอกซเรยคอมพวเตอร

ทรวงอกรวมถงการสงตรวจทางหองปฏบตการทเหมาะสม

เพอวนจฉยแยกโรคทคลายกนมผปวยจ�านวนไมนอยทไดรบ

การวนจฉยไมถกตองท�าใหน�าไปสอาการทางคลนกทแยลง

มภาวะแทรกซอนเกดภาวะทพพลภาพและอาจเสยชวตได

การรกษาดวยยาในปจจบนใชระยะเวลานานและอาจมผล

ขางเคยงจากการใชยา เนองจากปจจบนมปญหาเชอรา

แอสเปอรจลลสดอยาจงมการพฒนาความรใหมๆเกยวกบ

การรกษาเชอดอยาสวนการผาตดตองเลอกผปวยทเหมาะสม

ทจะท�าการผาตดและมทมแพทยทด

เอกสารอางอง 1. LamothF,JuvvadiPR,SteinbachWJ.Advancesin

Aspergillus fumigatus Pathobiology. Frontiers Media

SA2016;7:43.

2. Maghrabi F, Denning DW. TheManagement of

Chronic Pulmonary Aspergillosis: The UK National

Aspergillosis Centre Approach. Curr Fungal Infect

Rep2017;11:242-51.

3. DenningDW,CadranelJ,Beigelman-AubryC,et

al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and

clinical guidelines for diagnosis and management.

EurRespirJ2016;47:45-68.

4. Broaddus,Mason,Ernst,King,Jr,Lazarus,Murray,

Nadel,Slutsky&Gotway.Murray&Nadel’sTextbook

of Respiratory Medicine, 6th ed. Philadelphia:

ElsevierSaunders;2016.

5. BongominF,HarrisC,FodenP,et al. Innate and

Adaptive Immune Defects in Chronic Pulmonary

Aspergillosis.JFungi2017;3:26.

31

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

6. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, et

al. Practice Guidelines for the Diagnosis and

ManagementofAspergillosis:2016Updatebythe

Infectious Diseases Society of America. Clin Infect

Dis2016;63:e1-e60.

7. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, et al.

Voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis:

a prospective multicenter trial. Eur J Clin Microbiol

InfectDis2012;31:3231-9.

8. Godet C, Philippe B, Laurent F, et al. Chronic

Pulmonary Aspergillosis: An Update on Diagnosis

andTreatment.Respiration2014;88:162-74.

9. Perlin DS, Rautemaa-Richardson R, Alastruey-

Izquierdo A. The global problem of antifungal

resistance: prevalence, mechanisms, and

management.LancetInfectDis2017;17:e383-e392.

10.BeuleK,DonckerP,CauwenberghG,et al. The

Treatment of Aspergillosis and Aspergilloma

with Itraconazole, Clinical Results of an Open

InternationalStudy(1982-1987)/DieBehandlungder

AspergilloseunddesAspergillomsmitItraconazol,

Klinische Ergebnisse einer offenen internationalen

Studi.Mycoses2009;31:476-85.

11. Denning DW. Chronic forms of pulmonary

aspergillosis.ClinMicrobiolInfect2001;7:25-31.

12.Nam H-S, Jeon K, Um S-W, et al. Clinical

characteristics and treatment outcomes of chronic

necrotizingpulmonaryaspergillosis:areviewof43

cases.IntJInfectDis2010;14:e479-e482.

13.Yoshida K, Niki Y, Kurashima A, et al. Efficacy

and safety of short- and long-term treatment of

itraconazole on chronic necrotizing pulmonary

aspergillosis in multicenter study. J Infect Chemother

2012;18:378-85.

14.Dupont B. Itraconazole therapy in aspergillosis:

Study in49patients.JAmAcadDermatol1990;

23:607-14.

15.TsuburaE.[Multicenterclinicaltrialofitraconazolein

the treatment of pulmonary aspergilloma. Pulmonary

AspergillomaStudyGroup].Kekkaku1997;72:557-

64.

16.Tomioka H, Kaneda T, Kida Y, et al. [An open,

noncomparativemulticenter study of the efficacy

and safety of itraconazole injections and high

dose capsules in chronic pulmonary aspergillosis].

KansenshogakuZasshi2011;85:644-51.

17.Agarwal R, Vishwanath G, Aggarwal AN, et

al. Itraconazole in chronic cavitary pulmonary

aspergillosis: a randomised controlled trial and

systematic review of literature. Mycoses 2013;

56:559-70.

18.Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, et al.

Chronic Cavitary and Fibrosing Pulmonary and

Pleural Aspergillosis: Case Series, Proposed

NomenclatureChange,andReview.ClinInfectDis

2003;37:S265-S280.

19.HagiwaraE,SekineA,SatoT,et al.[Clinicalfeatures

of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis

treatedwith voriconazole in patientswith chronic

respiratory disease]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi

2008;46:864-9.

20.SaitoT,FujiuchiS,TaoY,et al.Efficacyandsafety

ofvoriconazoleinthetreatmentofchronicpulmonary

aspergillosis:experienceinJapan.Infection2012;

40:661-7.

21.KohnoS,IzumikawaK,OgawaK, et al. Intravenous

micafunginversusvoriconazoleforchronicpulmonary

aspergillosis: A multicenter trial in Japan. J Infect

2010;61:410-8.

ÇÒÃÊÒÃÇѳâä âä·Ãǧ͡áÅÐàǪºÒºÑ´Çԡĵ

32

§ ¡Ã ¤Ò ѹ áÅФ³Ð

22.JainLR,DenningDW.Theefficacyandtolerability

ofvoriconazoleinthetreatmentofchroniccavitary

pulmonaryaspergillosis.JInfect2006;52:e133-e137.

23.CamusetJ,NunesH,DombretM-C,et al. Treatment

ofChronicPulmonaryAspergillosisbyVoriconazole

inNonimmunocompromisedPatients.Chest2007;

131:1435-41.

24.SambatakouH,DupontB,LodeH,et al. Voriconazole

Treatment for Subacute Invasive and Chronic

PulmonaryAspergillosis.AmJMed2006;119:527.

e17-527.e24.

25.UllmannAJ,AguadoJM,Arikan-AkdagliS, et al.

Diagnosis and management of Aspergillus diseases:

executivesummaryof the2017ESCMID-ECMM-

ERSguideline.ClinMicrobiolInfect2018;24:e1-e38.

26.MaertensJA,RaadII,MarrKA,et al.Isavuconazole

versus voriconazole for primary treatment of

invasive mould disease caused by Aspergillus

and other filamentous fungi (SECURE): a phase

3, randomised-controlled, non-inferiority trial. The

Lancet2016;387:760-9.

27.BaxterCG,MarshallA,RobertsM, et al. Peripheral

neuropathy in patients on long-term triazole

antifungaltherapy.JAntimicrobChemother2011;

66:2136-9.

28.FeltonTW,BaxterC,MooreCB,et al.Efficacyand

Safety of Posaconazole for Chronic Pulmonary

Aspergillosis.ClinInfectDis2010;51:1383-91.

29.Mellinghoff SC, Bassetti M, Dörfel D, et al.

IsavuconazoleshortenstheQTcinterval.Mycoses

2018;61:256-60.

30.Alastruey-IzquierdoA,Cadranel J,FlickH,et al.

Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis:

Current Standards and Future Perspectives.

Respiration2018;96:159-70.

31.Tissot F, Agrawal S, Pagano L, et al. ECIL-6

guidelinesforthetreatmentofinvasivecandidiasis,

aspergillosis and mucormycosis in leukemia

and hematopoietic stem cell transplant patients.

Haematologica2017;102:433-44.

32.Newton PJ, Harris C,Morris J, et al. Impact of

liposomal amphotericin B therapy on chronic

pulmonaryaspergillosis.JInfect2016;73:485-95.

33.KohnoS,IzumikawaK,YoshidaM,et al. A double-

blindcomparativestudyofthesafetyandefficacyof

caspofungin versus micafungin in the treatment of

candidiasis and aspergillosis. Eur J Clin Microbiol

InfectDis2013;32:387-97.

34.Keir GJ, Garfield B, Hansell DM, et al. Cyclical

caspofungin for chronic pulmonary aspergillosis in

sarcoidosis.Thorax2014;69:287-8.

35.LowesD,Al-ShairK,NewtonPJ, et al. Predictors

of mortality in chronic pulmonary aspergillosis. Eur

RespirJ2017;49:1601062.

36.vanderLindenJWM,SneldersE,KampingaGA,

et al.Clinical ImplicationsofAzoleResistance in

Aspergillusfumigatus,theNetherlands,2007–2009.

EmergInfectDis2011;17:1846-54.

37.Bernal-MartínezL,Alastruey-IzquierdoA,Cuenca-

Estrella M. Diagnostics and susceptibility testing in

Aspergillus.FutureMicrobiol2016;11:315-28.

38.KravitzJN,BerryMW,Schabel SI, et al. A Modern

Series of Percutaneous Intracavitary Instillation

of Amphotericin B for the Treatment of Severe

Hemoptysis From Pulmonary Aspergilloma. Chest

2013;143:1414-21.

39.RumbakM, KohlerG, EastrigeC, et al. Topical

treatment of life threatening haemoptysis from

aspergillomas.Thorax1996;51:253-5.

40.YamadaH,KohnoS,KogaH,et al. Topical Treatment

of Pulmonary Aspergilloma by Antifungals. Chest

1993;103:1421-5.

33

»‚·Õè 38 ©ºÑº·Õè 1 Á¡ÃÒ¤Á-àÁÉÒ¹ 2562

41.JacksonM,FlowerCD,ShneersonJM.Treatment

of symptomatic pulmonary aspergillomas with

intracavitary instillation of amphotericin B through

anindwellingcatheter.Thorax1993;48:928-30.

42.MohanA,TiwariP,MadanK,et al. Intrabronchial

VoriconazoleisaSafeandEffectiveMeasurefor

Hemoptysis Control in Pulmonary Aspergilloma: J

BroncholIntervPulmonol2017;24:29-34.

43.KimYT,KangMC,SungSW, et al. Good Long-Term

Outcomes After Surgical Treatment of Simple and

Complex Pulmonary Aspergilloma. Ann Thorac Surg

2005;79:294-8.

44.ElHammoumiMM,SlaouiO, ElOueriachi F,et

al. Lung resection in pulmonary aspergilloma:

experienceofaMoroccancenter.BMCSurg2015;

15:114.

45.FaridS,MohamedS,DevbhandariM,et al. Results

of surgery for chronic pulmonary Aspergillosis,

optimal antifungal therapy and proposed high

risk factors for recurrence - a National Centre’s

experience.JCardiothoracSurg2013;8:180.

46.Pratap H, Dewan RK, Singh L, et al. Surgical

Treatment of Pulmonary Aspergilloma: A Series of

72Cases.IndianJChestDis;49:6.

47.AndréjakC,ParrotA,BazellyB, et al. Surgical Lung

Resection for Severe Hemoptysis. Ann Thorac Surg

2009;88:1556-65.

48 Prutsky G, Domecq JP, Salazar CA, et al.

Antifibrinolytictherapytoreducehaemoptysisfrom

any cause. Cochrane Database Syst Rev. Epub

ahead of print 2016. DOI: 10.1002/14651858.

CD008711.pub3.

49.Shin B, KohW-J, Shin SW, et al. Outcomes of

BronchialArteryEmbolizationforLife-Threatening

Hemoptysis in Patients with Chronic Pulmonary

Aspergillosis.PLOSONE2016;11:e0168373.

50.CorrP.ManagementofSevereHemoptysis from

Pulmonary Aspergilloma Using Endovascular

Embolization. Cardiovasc Intervent Radiol 2006;

29:807-10.