Orvosi Mikrobiológiai intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest RETROVÍRUSOK, AIDS VIRÁLIS TUMORIGENESIS TUMORVÍRUSOK HEPATITIS VÍRUSOK Dr. Nagy Károly egyetemi tanár
Orvosi Mikrobiológiai intézet, Semmelweis Egyetem,Budapest
RETROVÍRUSOK, AIDS
VIRÁLIS TUMORIGENESIS
TUMORVÍRUSOK
HEPATITIS VÍRUSOK
Dr. Nagy Károlyegyetemi tanár
VÍRUSOK ÉS A DAGANATKÉPZÉS
A SEJTEK KORLÁTLAN SZAPORODÁSA
TUMORVÍRUSOK: olyan DNS vagy RNS vírusok,
amelyek megfelelő állatban daganatot indukálnak, vagy
in vitro transzformációra képesek
TUMOR
VÍRUSOK ÉS EMBERI DAGANATOK
Carcinogén ágensek (kemikáliák, sugárzás, stb.)
Új transzformáló gének bevitele (virális onkogének)
Korábban ott lévő celluláris onkogének aktiválása
RETROVÍRUSOK
ONKOGÉN RETROVÍRUSOK
1910. Rous, avian sarcomavírus
1950. Gross, egér, csirke és más retrovírusok
1960. Jarrett, FeLV (macska leukémia és immundeficiencia)
1980. Gallo, HTLV-I (leukémia: endémiás USA-ban,
Japánban, Afrika egyes területein, fertőzött vérrel
és anyatejjel is terjed)
1982. Gallo, HTLV-II (hajas-sejtes leukémia)
1984. L.Montagnier/R.Gallo: HIV (AIDS)
Nóbel-díj 1955
Nóbel-díj 2008
HUMÁN T-SEJTES LEUKEMIA/LYMPHOMA VÍRUS, HTLV
A HTLV FERTŐZÉS JELLEGZETESSÉGEI
Szoros, hosszantartó személyes kontaktus
A vírussal fertőzött T-sejtek közvetlen átvitele
A fertőzés élethosszig tart, incubációs idő: 10 – 40 év!
Szexuális átadódás:
férjről feleségre (> 10 év) 60 %, feleségről férjre 1%
szexuális partnerek halmozása: fokozott kockázat
Vertikális transzmisszió:
szoptatás: anyáról csecsemőre ( 20%), kozkázat fokozódik
a > 6 hónapos szoptatással
perinatális fertőzés
Parenterális transzmisszó:
vér, vérkészítmények
szövetek, transzplantátumok
közös fecskendő i.v. drogosoknál
A HTLV-VEL ÖSSZEFÜGGÉSBE HOZHATÓ BETEGSÉGEK
A HTLV fertőzés a perifériás vér T-sejtjeinek proliferációját, immortalizációját hozza létre. A HTLV-1
A CD4+ sejteket, a HTLV-2 a CD8 lymphocytákat fertőzi. A HTLV sejtreceptora nem ismert.
HTLV-1 Felnőttkori T-sejtes leukémia/lymphoma (ATLL)
érett T-sejtes proliferáció lympadenopathiával
HTLV-vel társult myelopathia (HAM, TSP)
krónikus progresszív demyelinizációval járó autimmun neurológiai betegség
Cutan lymphoma, CD30+
T-sejtes non-Hodgkin lymphoma
Sezary syndroma
Mycosis fungoides
T-prolymphocytás leukémia
Kis-sejtes carcinoma
Nagy granulumos lymphocytás leukémia
HTLV-2 Atipusos hajas sejtes leukémia
lymphocytás proliferáció
Mycosis fungoides
HTLV INDUKÁLT MALIGITÁSOK: ATLL, MF, CUTAN LYMPHOMA
A HTLV FERTŐZÉS SZEROLÓGIAI KIMUTATÁSA
IF WB
A világ országai
980 000
440000
1.5 M
5700001.2 M
700000
6 M
29.4 M
550000
HIV/AIDS esetek 2013 végéig 36 M
Új esetek 2013-ban ~ 6 M
AIDS halálesetek 2013-ban 3.6 M
Összes AIDS haláleset 28 M
*Becslések
HIV/AIDS 2013*
HIV PREVALENCIA NÖVEKEDÉS ORSZÁGONKÉNT
Dr.Nagy Károly
A HIV VIRION SZERKEZETE
RNSgenom
Burokfehérjék
kötődés a
sejtfelszínhez
a vírus-mag a
sejtbe lép, a
vRNS DNS-sé
íródik át (RT)
sejtmag
új vRNS kópiák készülnek,
elhagyják a sejtmagot
új vírus RNS
az új vírus
komponensek
a
sejthártyánál
koncentrálód-
nak
az új vírusok
bimbózással
hagyják el a
sejtet
A HIV életciklusa
a vírus-DNS integrációja a
gazdasejt DNS-be (provírus)új vírusproteinek
A HIV fertőzés és az AIDS kialakulását kísérő események
HIV fertőzés detektálása immunofluorescence assayvel
Western blot eljárás HIV ellenanyagok kimutatására
HIV ellenanyagok kimutatása
Western-blotreakcióval
ELISA reakció HIV ellenanyag kimutatására
Polymeráz láncreakció (PCR)
HIV nukleinsav detektálása T sejtek DNS-ében
HIV izolálás biohazard fülkében
PRIMER HIV FERTŐZÉS
•Non-Hodgkin’s lymphomák
immunoblastic lymphomák
diffuse large cell lymphomák
•Kaposi’s sarcoma
•Primary effusion lymphomák
•Castleman’s disease
•Hodgkin’s lymphomák
•Squamous cell carcinoma
• Egyéb (ritka)
AIDS-hez társult Kaposi sarcoma
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
HIV+
AIDS
HIV fertőzött és AIDS esetek évenkénti megoszlása
Dr. Károly Nagy
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 204 2005 2006 2007 2008 2009 2010
0
5
10
15
20
25
30
35
ind
ivid
uals
AIDS death in Hungary 1994-2010
Mortality
HIV/AIDS GYÓGYSZEREK 1
NRT inhibitors NNRT inhibitors PR inhibitors
Retrovir (zidovudin,AZT) Viramun (navirapine) Fortovase (saquinavir)
Epivir (lamivudine,3TC) Rescriptor (delaviridine) Invirase (saquinavir)
Combivir (AZT+3TC) Sustiva (efavirenz) Norvir (ritonavir)
Hivid (zalcitabine,ddC) Capravirine (AG1549) Crixivan (indinavir)
Videx (didanosine,ddI) Emivirine (MKC442) Viracept (nelfinavir)
Zerit (stavudine,d4T) Calanolide A Agenerase (amprenavir)
Ziagen (abacavir) GW420867 Kaletra (lopinavir+ritonavir)
Trizivir(abacavir,AZT,3TC) Tipranavir (non-peptidic)
Coviracil ( emtricitabine) DMP-450
Viread T (DAPD) BMS-232632
Tenofovir (PMPA) MK-944 A
CCR5 antagonists CXCR4 antagonists Fusion inhibitors
TAK 779 AMD 3100 T20
Schering C ALX- LIO-4C T21
Schering D T22 T1249
5-Helix
HIV/AIDS GYÓGYSZEREK 2
Integrase inhibitors ?
Ceramid inhibitors ?
?
2001.09
Fauci 2001
Epstein-Barr vírus (EBV):Burkitt lymphoma (kofaktor: malária) Nasopharyngealis carcinoma (nitrozaminok) Hajas-sejtes leukoplakia Hodgkin kór
Humán Papillomavírus (HPV):
cervix carcinoma (cigaretta?, HHV-2?)
bőr (UV sugárzás)
Herpes simplex vírus 2 (HHV-2):
cervix carcinoma
Hepatitis B vírus (HBV):
hepatocelluláris carcinoma (aflatoxin?)
DNS TUMORVÍRUSOK
EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV), HHV-4Human herpesvirus 4
• 1958- első leírás mint gyemekkori daganat, Dr. BurkittBurkitt lymphoma
• 1964- a vírus felismerése ( Epstein and Barr : EM)
• a felnőttek 90-95%-a szeropozitív EBV-re• Latens B sejtekben
Fertőző Mononucleosis (IM)• “Csók betegség ” – a nyál és orrváladék
fertőzött sejtjei terjesztik
NASOPHARYNGEALIS CARCINOMA
BURKITT’S LYMPHOMA
HAJAS SEJTES LEUKOPLAKIA
EBV (Epstein-Barr Virus,HHV-4) INDUKÁLTA TUMOROK
PAPILLOMA VÍRUSOK
PAPILLOMAVÍRUSOK (több, mint 140 szerotípus)
jó és rosszindulatú daganatok
Verruca vulgaris (V. plana, bőr)
Epithelialis hyperplasia (száj)
Condyloma accuminatum (genitáliák)
Papillomatosis (gége carcinoma)
Cervix carcinoma HPV6,11,16, 18, 31
(PAPILLOMAVIRIDAE)
Virion: ikozahedrális, ferde
Nukleinsav:ds cirkuláris DNS
HPV indukálta benignus tumorok
VERRUCA ( közönséges szemölcs)
CONDYLOMA ACCUMINATUM
HPV
Labia major Penis
HPV PAPILLOMÁK
Glaxo-Smith-Klein (GSK Plc.): „Cervarix” HPV 16,18
Merck/MSD: SILGARD/GARDASIL (Sanofi-Pasteur) (HPV 16,18,6,11)
POLYOMA VÍRUSOK
BK: vese transzplantáció
JC, PML: lassú vírusok
SV40 (majom vírus):
VACCINÁK!
A: Aragóniai Mária (1503-68) múmiája, a bal comb szifiliszes gumma miatt jelentősen nagyobb átmérőjű, B: elágazó szélű bőrdaganat, C:
papilloma metszete, D: a múmiából izolált HPV nukleinsav PCR vizsgálata(The Lancet, 2003. Oct. 3.)
Hepatitis A (HAV) Picornaviridae (1973)
Hepatitis B (HBV) Hepadnaviridae (1970)
Hepatitis C (HCV) Flaviviridae (1988)
Hepatitis D (HDV) ? (1977)
Hepatitis E (HEV) (Caliciviridae) (1983), Hepeviridae
Hepatitis G (HGV) Flaviviridae (1995)
SEN (1997)
TT (2000)
Hepatitis: különböző víruseredetű
fertőzéses májgyulladás
(tünetek: fáradtság, izületi - és hasi
fájdalmak,hányás, étvágytalanság,
hepatomegalia)
széklet
Icterus: sárgaság (bőr, sclera, nyálkahártyák, oka az
emelkedett bilirubin szint, bilirubinuria: sötét vizelet, a
széklet világos)
ENTERÁLISAN TERJEDŐ
HEPATITIS VÍRUSOK
Hepatitis A vírus
Hepatitis E vírus
Hepatitis A vírus
Szaporodás: hepatocyta (focalis necrosis)
Lappangás: viszonylag rövid (10- 45 nap)
Tünetmentes, vagy tünetes icterussal vagy anélkül
Icterus: 6 év alatt < 10 %, 14 év fölött 70%, láz gyakori, émelygés,
hányás
A májkárosodás általában kisfokú, gyógyulás után regenerálódás
Szövődmény: ritka
Fertőzött víz hepatitis
vírus a székletben
Picornaviridae
• faecalis-oralis terjedés ( kéz, élelmiszer,
víz, „tenger gyümölcsei”)
HEPATITIS A VÍRUS ELTERJEDTSÉGE
Diagnózis: HAV specifikus IgM, vagy antigén kimutatás (IEM, vírus a
székletben)
2 4 6 months
Anti-HAV IgG
Hepatitis
virusAnti-HAV IgM
titre
MEGELŐZÉS
Endémiás területeken: forralt víz fogyasztása,
kézmosás, jégkockát, nyers zöldséget, halat, kagylót
ne fogyasszunk!
Védőoltás a szeronegatív személyeknek (fertőzött
területekre utazóknak, természeti katasztrófák /árvíz/
után , inaktivált vírus i.m.)
Passzív immunizálás (HAIG): a beteg közvetlen
környezetében élőket
Magyarország
30 ezer diagnosztikus és szűrővizsgálat 7,7 % pozitív
Hepatitis E vírus
Faecalis-oralis terjedés (víz!) nagy járványok (Kina, India), hő- és
saválló, zoonózis! (sertés 1997, kutya, csirke, patkány) transzfúzió
ritka
Lappangás: 15-60 nap
Tünetek, mint a HAV- nál (általában enyhe lefolyás, krónikussá
válás, vírushordozás nem alakul ki), magától gyógyul
Európában sporadikus előfordulás
Szövődmény: terheseknél 25% a mortalitás!!! (DIC)
Magyarország: 3600 vizsgálat 3, 3% pozitív
(Caliciviridae) Hepeviridae, Hepevirus genus
33 nm, ikozahedrális,(ss + RNS, genom:
rubeolavirushoz hasonló (Togaviridae)
HEPATITIS E VÍRUS ELTERJEDTSÉGE
PARENTERÁLISAN TERJEDŐ
HEPATITISVÍRUSOK
Hepatitis B vírus
Hepatitis C vírus
Hepatitis D vírus (Delta ágens)
Hepatitis G vírus
…….
HEPATITIS B VÍRUS (HBV)
VIRION: kubikális, peplonos
Dane partikula, 42 nm fertőző
Au-antigén (HBsAg), antigén determinánsok:
a: csoport spec., d/y és w/r:
subdetermináns (adw,ayw, adr,ayr
fenotípusok)
22 nm HBc és HBe antigének (core)
NUKLEINSAV: ds (részlegesen: teljes (-), rövidebb (+) szál) DNS, cirkuláris
polimeráz: DNS-ről és RNS-ről is képes átírni)
HEPADNAVIRIDAE
ORTHOHEPADNAVIRUS
AVIHEPADNAVIRUS
Au antigén, Nobel díj 1976,
“a fertőző betegségek eredetének és a terjedés új mechanizmusainak felfedezéséért”
B. Blumberg
HBV hepatitis terjedése
Parenterális: i.v. drog használók, véletlen tűszúrás
Hemodialízis
Transzplacentáris (fertőző anya)
Szexuális (sperma, közepes koncentráció)
Magas víruskoncentráció: vér, szérum, sebváladék
Ellenálló vírus: felületeken 1 hétig!
****Lappangás: 45-180 nap
Tünetek: az esetek 25%-ában!
Icterus: 5 év fölött 30-50%
Akut halálozás: 0,5- 1 %
Krónikus fertőzés: 5 év alatt 30-90% , 5 év fölött 2-10%
HBV FERTŐZÉS LEHETSÉGES KIMETELEFelnőtt és idősebb gyermek: 90-99%
Újszülött és fiatal gyermek: 1-10%
Felnőtt és idősebb gyermek: 5-10%
Újszülött és fiatal gyermek: 90-95 %
AKUT FERTŐZÉS KRÓNIKUS FERTŐZÉS
Hepatitis icterussal
(felnőttek)
Fulmináns
hepatitis Tünetmentes
Krónikus perzisztens
hepatitis
Krónikus aktív hepatitis
Cirrhosis
Hepatocelluláris
carcinoma
Tünetmentes
(gyerekek)
Extrahepatikus kórképek:
arthritis, glomerulonephritis,
polyarthritis
AKUT HEPATITIS B VÍRUSFERTŐZÉS
0 1 2 3 4 5 6 12 24 hó
Sárgaság
ALT
Anti-
HBc
Anti -HBs
Anti-HBe
HBsAg
HBeAg
Markerek: antigének (HBsAg, HBeAg),
ellenanyagok (anti- HBs, -HBc, -Hbe)
KRÓNIKUS HEPATITIS B
VÍRUSFERTŐZÉS
1 2 3 4 5 6 hó 2 4 6 8 10 év
HBsAg
Krónikus perzisztens hepatitis B vírusfertőzés: HBsAg, anti-HBc
ALT
Anti-HBc
Anti-HBe
tünetek
HBeAg
Krónikus aktív hepatitis B: HBeAg, HBV polimeráz, Dane partikula,
anti-HBe
HBsAg PREVALENCIA
TÚLÉLÉS KRÓNIKUS HEPATITIS B
VÍRUSFERTŐZÉSBEN
10
0
8060
40
20
5 10 15 20 év
Krónikus perzisztáló
hepatitis
Krónikus aktív
hepatitis
Krónikus aktív
hepatitis cirrhosissal
Kimenetel függ: vírus
replikáció időtartama,
májkárosodás súlyossága
(alkohol, gyógyszerek),
HDV fertőzés
HBV hordozók: kb 300 millió (ebből kb.
40 % cirrhosis, carcinoma és 6 millió
halál/év, 120 millió újszülött/év (krónikus
hordozás)
MEGELŐZÉS
immunszuppresszált vagy daganatos betegeknél
Rekombináns DNS technológiával előállított HBsAg (korábban:
HBsAg hordozók szérumából tisztított antigén)
Hepatitis B vakcina kötelező védőoltás (általános iskola VIII.
osztály) és HBsAg pozitív anyák újszülöttjei születés után azonnal
Kombinált HAV és HBV (Havrix+Engerix-B) = TWINRIX
Hepatitis B vakcina alkalmazása ajánlott: (rizikó csoportok)
HBV hordozók szexuális és egyéb kontaktjainak,
HBV hordozók vérével történő véletlen érintkezés után,
parenterális drug használóknál,
homoszexuális férfiaknál,
heteroszexuális promiszkuitásban élőknél (prostituáltak)
hemophiliásoknál, hemodializált betegeknél
humán vérrel való expozíciónak kitett embereknél,
HEPATITIS D VÍRUS (HDV, DELTA ÁGENS)
VIRION: gömb alakú, 36-38 nm,
HBV kapszid, HDV nukleoprotein
NUKLEINSAV: (-) ss RNS,
cirkuláris
Szatellita vírus : csak HBV
jelenlétében tud szaporodni
HEPATITIS C VÍRUS
VIRION: gömb alakú, ss (+) RNS, Flaviviridae
a korábban NANB-nak identifikált esetek kb. 50 %-a HCV (poszttranszfúziós
hepatitisek)
• inkubációs idő: 2-26 hét
• icterus: 30-40 %, krónikus hepatitis: 70%
• a megbetegedés sok esetben szubklinikai,
de az esetek mintegy felében
krónikus hepatitis alakul ki
( cirrhosis)
HCV és hepatocelluláris carcinoma (HCC)
kapcsolata: (anti-HCV vagy HCV RNS
mutatható ki a szérumban, Dél-
Európában és Japánban a HCC
betegek 50-75 %-ban korábbi HCV
fertőzés)
A HEPATIRIS C (HCV) ELŐFORDULÁSA
HBV és HCVterjedési
lehetőségeinek
összehasonlítása
A HCV FERTŐZÉS SAJÁTOSSÁGAIAkut HCV fertőzés
15-30%
Gyógyul
70-85 %
Krónikussá válik
Krónikus hepatitis C
enyhe középsúlyos súlyos
májcirrhosis
Végstádiumú májbetegségHepatocelluláris
carcinoma
májtranszplantációHALÁL
HCC (HIV pozitív betegben)
AKUT HCV FERTŐZÉS GYÓGYULÁSSAL (kb. 30 %)
KRÓNIKUS HCV FERTŐZÉS
Diagnózis
• anti-HCV Ig (ELISA, Western blot)
• HCV core ag (ELISA)
• HCV RNS kimutatás (RT-PCR),
terápia követés
• 4-6 hét „ablak” szakasz
SZŰRÉS!!
• interferon
• ribavirin (javulás az
•esetek 30-70 %-ban
•(genotípus függő)
• máj transzplantáció
• rekombináns vaccina
(fejlesztés alatt)
HCV FERTŐZÉS TERÁPIÁJA
HBV, HCV és HDV krónikussá
válásának okai
újszülöttek: éretlen T citotoxikus rendszer, a placentán átjutó
ellenanyagok ADCC reakciót indukálnak
felnőttek: szteroid kezelés (visszaszorítja a T citotoxikus
aktivitást),
AIDS: reguláló T-helper sejtek elpusztulnak
• a károsodás foka és a kimenetel az immunreakció függvénye:
jó immunválasz esetén a vírusszaporodás megszűnik
• a krónikussá válás okai
T-citotoxikus aktivitás gyógyulás ADCC krónikus
HEPATITIS G VÍRUS
FLAVIRUS: morfológia, genom hasonló
rizikócsoportokban akut, krónikus és fulmináns hepatítisek
átvitel: vérrel (anya-csecsemő átvitel)
előfordulás legmagasabb a HCV fertőzöttekben
TT VÍRUS
- 1997. Japán (TT beteg nevének kezdőbetűi),
Magyarországon az ismeretlen eredetű hepatitises betegek
felében megtalálható
- cirkuláris ss DNS, peplon nincs, 40 genotípus-ból 2 hozható
összefüggésbe hepatitissel, feltételezett rendszertani hely:
CIRCOVIRIDAE (esetleg egy új genus a Parvoviridae
családban)
- előfordulás: szérum, széklet, májsejtek szaporodás (terjedés:
enterális és parenterális
SEN VÍRUS
- 2000 Olaszország (ismeretlen eredetű hepatitis)
- genomja hasonló a TT vírus genomjához, 8 genotípus
PRODUKTÍV FERTŐZÉS
LATENS FERTŐZÉS
Immun-
válasz
Regresszió HPV a p53-
hez és a pRb-
hez kötődik
MALIGNUS SEJT
HPV DNS INTEGRÁCIÓJA
kofaktorok: STD, dohányzás,
immunszuppresszió