RETINALIS IDEGROSTRÉTEG ÉS LÁTÁSFUNKCIÓK AZ MTDNS … · ideggyogy sz 2014;67(9–10):335–341.335 rÖvid kÖzlemÉny retinalis idegrostrÉteg És lÁtÁsfunkciÓk az mtdns

Ideggyogy Sz 2014;67(9–10):335–341. 335

RÖVID KÖZLEMÉNY

RETINALIS IDEGROSTRÉTEG ÉS LÁTÁSFUNKCIÓK AZMTDNS COMMON DELÉCIÓJA ÁLTAL OKOZOTT

PROGRESSZÍV OPHTHALMOPLEGIA EXTERNA ESETÉBEN Farzaneh NAGHIZADEH1, VARGA Edina Tímea2, MOLNÁR Mária Judit2, HOLLÓ Gábor1

1Semmelweis Egyetem, Szemészeti Klinika, Budapest2Semmelweis Egyetem, Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete, Budapest

RETINAL GANGLION CELL LAYER AND VISUALFUNCTION IN PATIENTS WITH PROGRESSIVE EXTER-NAL OPHTHALMOPLEGIA CAUSED BY COMMONMTDNA DELETIONNaghizadeh F, MD; Varga ET, MD; Molnár MJ, MD; Holló G, MDIdeggyogy Sz 2014;67(9–10):335–341.

Aim – Mitochondrial (mt) disorders are metabolic conditionswith multiorgan involvement, which often cause neurooph-talmological symptoms. The aim of the study was to investi-gate the relation between progressive external ophthalmo-plegia (PEO), visual pathway and mitochondrial DNA(mtDNA) mutations in patients younger than 55 years ofage. Methods – Five female patients (35 to 53 years of age) withmithochondrial disease were investigated. Automatedthreshold perimetry (Octopus G2 test), scanning laserpolarimetry (GDx-VCC and GDx-ECC) and Fourier-domainoptical coherence tomography (RTVue-100 OCT) were usedin addition to detailed ophthalmological examination andevaluation of visually evoked potentials (VEP). Frequentmutations of the mtDNA were investigated in the patients’blood and muscle samples.Results – PEO of various severity levels was found in allpatients, using clinical tests. Genetic testing showed “com-mon deletion” of mtDNA in all cases. For both eyes of 4patients functional and structural ophthalmic tests had nor-mal results. In one patient decreased visual acuity, reducedretinal nerve fiber layer thickness and prolonged L3 VEPlatency time were found without optic disc damage andvisual field deterioration.Conclusion – In 4 of our 5 patients with PEO due to com-mon deletion of mtDNA retinal ganglion cells and visualfunction remained normal for a long period of life.

Keywords: progressive external ophthalmoplegia (PEO),common deletion of mitochondrial DNA (mtDNA), Fourier-domain optical coherence tomography, scanning laser polarimetry

Célkitûzés – A mitochondrialis betegségek olyan multi-szisztémás kórképek, amelyek gyakran eredményeznek neu-roooftalmológiai tüneteket is. Azt vizsgáltuk, hogy a prog -resszív externalis ophthalmoplegia (PEO), a látórendszerérintettsége és a mitochondrialis DNS (mtDNS) gyakorimutációi között fennáll-e kapcsolat 55 évesnél fiatalabbbetegek esetében. Módszer – Öt 35 és 53 év közötti, mitochondrialisbetegségben szenvedô nôbeteget vizsgáltunk. Automataküszöbperimetriával (Octopus G2 teszt), szkenning lézerpolarimetriával (GDx-VCC és GDx-ECC) és Fourier-doménoptikai koherenciavizsgálattal (RTvue-100 OCT) kiegészített,részletes szemészeti vizsgálatot végeztünk, és elemeztük avizuális kiváltott válasz (VEP) jellemzôit. A betegektôl vett vér-és izommintában az mtDNS gyakori mutációit vizsgáltuk.Eredmények – Fizikális vizsgálattal minden betegen PEOigazolódott, aminek súlyossága változó volt. A genetikaianalízis minden esetben az mtDNS common delécióját iga-zolta. A szemészeti funkcionális és képalkotó vizsgálatoknégy beteg mindkét szemén normális eredménnyel zárultak.Egy betegen ép papilla és látótér mellett csökkent látó -élességet, csökkent idegrostréteg-vastagságot és bal oldalonmegnyúlt L3 VEP-latenciát észleltünk.Következtetés – Az mtDNS common deléciójakövetkeztében kialakult PEO esetén öt vizsgált betegbôlnégy betegen ép látásfunkciók voltak észlelhetôk, és a reti-nalis ganglionsejtek sokáig épek maradtak.

Kulcsszavak: ophthalmoplegia externa progressiva (PEO),mtDNS common deléció, Fourier-domén optikai koherencia tomográfia, szkenning lézer polarimetria

Levelezô szerzô (correspondent): Dr. HOLLÓ Gábor; Semmelweis Egyetem, Szemészeti Klinika; 1083 Budapest, Tömô u. 25–29. E-mail: [email protected]

Érkezett: 2012. szeptember 4. Elfogadva: 2013. június 4.

www.elitmed.hu

naghizadeh_UJ ISZ TUKOR ALAP.qxd 2014.09.23. 16:24 Page 335

Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.

Amitochondrialis betegségek olyan multisziszté-más kórképek, amelyek fôként a nagy

energiaigényû szöveteket (ideg, izom, endokrinszervek, gastrointestinalis rendszer, vese, szem)érintik. Prevalenciájuk hozzávetôlegesen 1:50001.Energetikailag minél aktívabb az érintett szövet,annál több benne a mitochondrialis DNS (mtDNS).Az emberi sejtekben a mitochondriumok mûködé -sét részben a nukleáris DNS (nDNS), részben amitochondrialis genom (mtDNS) szabályozza. Azemberi mtDNS cirkuláris, kettôs szálú molekula,mely 16 569 bázispárból áll és 37 ismert gént tartal-maz. Az mtDNS javító (repair) rendszere fejletlen,mivel az nDNS-sel szemben nem rendelkezik pro-tektív hatású hisztonokkal, így a mutagén ágensek-kel szemben kifejezetten fogékony. Bármely szabá-lyozó rendszer hibája a maternalisan öröklôdômitochondrialis betegségek kialakulásához vezet-het. A mitochondrialis genom patogén mutációinaknaprakész listája a www.mitomap.org honlaponérhetô el.

A mitochondrialis betegségek diagnosztikájábana genetikai vizsgálatokon kívül kiemelendô azizombiopszia. Szövettanilag tipikus, bár nem patog-nomikus eltérés, a „ragged red” rostok jelenléte azizomban Gömöri-trikróm festéssel, amit a mito-chondriumok kóros subsarcolemmalis és interfibril-laris felhalmozódása okoz2.

A mitochondrialis betegségek gyakori megnyil-vánulása a szem érintettsége. Az ocularis érintett-ség (a mitochondrialis betegség jellegétôl függôen)megnyilvánulhat a n. opticus, az extraocularis sze-mizmok, a retina vagy a retrochiasmalis látópályakárosodásában, illetve ezek kombinációjában3. Alátórendszer érintettségével járó leggyakoribb mito-chondrialis betegségek a Leber-féle hereditaer opti-cus neuropathia (LHON), a progresszív externalisophthalmoplegia (PEO), a retinitis pigmentosa,valamint az opticus atrophia, melynek autoszomálisdomináns, X-hez kötött és a recesszív módon örök-lôdô típusa ismert. Az utóbbi két csoport is mito-chondrialis funkciózavar következtében alakul ki,bár a háttérben álló genetikai hibák a nukleárisgenomban vannak. A mitochondrialis betegségekközött gyakori az átfedés, így overlap szindrómákalakulhatnak ki.

A PEO gyakran sporadikus, öröklôdhet materna-lisan vagy a nukleáris genom károsodása következ-tében3. Az utóbbi esetén ismert mind domináns,mind recesszív módon öröklôdô típus. Tünetei fia-talkorban jelentkeznek. A ptosis fokozatosan, éveksorán alakul ki, mindkét oldalon, az összes extra -ocularis szemizmot érinti, de nem jár fájdalommalvagy proptosissal. Multiszisztémás érintettség ese-tén társulhat endokrinológiai eltéréssel, myopathiá-

val (váz- vagy szívizom-érintettség), neuropathiá-val, sensorineuralis halláskárosodással, ataxiával,spasticitassal, encephalopathiával, gastrointestina-lis érintettséggel vagy gerincdeformitással4.

A PEO differenciáldiagnosztikájában fontos,hogy az LHNO esetén elsôdleges a mitochondrialisDNS pontmutációja (a pontmutáció az esetek 69%-ában a 11 778., 14%-ban a 14 484., míg 13%-ban a3460. pozícióban van). A betegség 80–90%-banférfiakat érint, és majdnem minden esetben egyéven belül mindkét szem érintettségéhez vezet. Azopticus neuropathiák egyéb típusaival szemben jel-lemzô, hogy LHNO-ban a pupilla fényreflexe meg-tartott, és típusos a scotoma centrális elhelyezkedé-se. A retinitis pigmentosa diagnosztikájában aszemfenék vizsgálata alapvetô. Ennek során észlel-hetôk a retina középperifériáján és a fô erek menténkialakuló csontsejt alakú pigmentrögök, a papillajellegzetes viaszsárga decoloratiója és a kórosanelvékonyodott retinalis artériák. A betegség prog-resszív, a látótér koncentrikus beszûkülésével,hemeralopiával, végül a centrális látóélesség(visus) fokozatos romlásával jár. Genetikai hátteré-ben több mint 30 gén több mint 100 mutációjaismert, melyek közül leggyakoribb az autoszomdomináns retinitis pigmentosa5. Retinitis pigmento-sa más betegségek részjelensége is lehet (példáulmaternalisan öröklôdô Leigh-szindróma, neurogénizomgyengeséggel, ataxiával járó reitinitis pigmen-tosa). Ezek esetében azonban adott genetikai eltérésáll a háttérben. Az opticus atrophiák leggyakoribbtípusa az autoszom opticus atrophia3. Bár genetika-ilag heterogén, az esetek többségének hátterében azOPA-1 gén mutációja áll. Egyforma gyakran érintférfiakat és nôket, tünetei az elsô két életévtizedbenkezdôdnek, és fokozatosan progrediálnak. Látás -romlás ebben a betegségben jelentkezik legkoráb-ban az említettek közül: a betegek 58–84%-ábanmár 11 éves korra kialakul. A betegség ugyan azesetek 50–75%-ában tovább progrediál, prognózisaazonban még ezt figyelembe véve is jobb, mintLHNO esetén. Hasonló klinikai képet mutat, deeltérô genetikai hátterû az X-hez kötött és a recesz -szív módon öröklôdô opticus atrophia.

Arra kerestünk választ, hogy a külsô szemizmokérintettsége mellett károsodnak-e a retinalis gangli-onsejtek is olyan, viszonylag fiatal betegek eseté-ben, akik a PEO korai stádiumában vannak, ezértmultiszisztémás tünetegyüttesük klinikai manifesz -tációja még nem szükségszerûen teljes. A retinalisganglionsejtek és axonjuk állapotát több, egymástkiegészítô módszerrel vizsgáltuk azért, hogy esetle-ges korai károsodásukat kimutathassuk. A Fourier-domén optikai koherencia tomográfia révén amacula lutea területén lévô ganglionsejtek mennyi-

336 Naghizadeh: Retinalis idegrostréteg ophthalmoplegia externában



sége és a ganglionsejtaxonokból álló retinalis ideg-rostréteg vastagsága határozható meg nagy pontos-sággal és reprodukálhatóan6–8. Ez a módszer olyanmorfometriai vizsgálatot tesz lehetôvé, melyben anormatív adatbázishoz viszonyított kóros eredménya ganglionsejtek számának csökkenésébôl ered.Szkenning lézer polarimetriával (GDx-VCC ésGDx-ECC) a retinalis idegrostréteg vastagságamérhetô annak polarimetrás tulajdonsága alap-ján9–11. A retinalis ganglionsejt kettôsen törô axonjalassulást okoz a megvilágító polarizált lézerfényterjedésében, ami lineárisan arányos az idegrostré-teg vastagságával. Noha ezt a módszert is a nonin-vazív morfometriás módszerek közé soroljuk, nemcsupán az anatómiai állapotról ad pontos képet. Azaxonok polarimetriás tulajdonsága a bennük lévôcilindrikus intracelluláris organellumok (elsôsorbana microtubulusok) mennyiségétôl és rendezettségé-tôl függ12, 13. Ha tehát az axon beteg, de még nemtûnt el, a polarimetriás jel csökkenhet, azaz szken-ning lézer polarimetriával a ganglionsejtaxonok„egészségességérôl” kapunk információt. A szken-ning lézer polarimetria és az optikai koherenciatomográfia eredménye disszociálhat: például kol-chicinnel kezelt szemeken a retinalis idegrostrétegoptikai koherenciával ép, szkenning lézer polari-metriával viszont kóros képet mutat14. A nemretinalis idegrostréteg eredetû zavaró polarimetriásjeleket a GDx-VCC (Glaucoma Diagnostics-Variable Cornea Compensation) módszer csak aszem elülsô szegmentumából szûri ki, a GDx-ECC(Glaucoma Diagnostics- Enhanced CornealCompensation) technika viszont a retina mögöttirétegekbôl eredô polarimetriás zajt is semlegesíti9.Az automata küszöbperimetriás vizsgálat és a VEP-vizsgálat a retinalis ganglionsejtek funkciójánakfeltérképezésére alkalmas.

Anyag és módszer

Vizsgálatunkba öt olyan felnôtt (életkor 35–53 év)nôbeteget választottunk be, akiknél a vérbôl vagyizomból izolált DNS vizsgálata során az mtDNScommon deléciója igazolódott. A betegek részletesneurológiai és szemészeti vizsgálaton estek át.Érvényes kutatásetikai engedély (TUKEB32-1/2004) alapján, a Helsinki Deklaráció elôírásainakmegfelelôen, a résztvevôk önkéntes, írásos belee-gyezését követôen a standard szemészeti vizsgála-tok (visusvizsgálat, a szemmozgások vizsgálata,réslámpás vizsgálat, tágított pupillán át végzettbinocularis fundus- és látóidegfô-vizsgálat, az int-raocularis nyomás mérése) mellett a következô spe-ciális vizsgálatokat végeztük:

FOURIER-DOMÉN OPTIKAI KOHERENCIA TOMOGRÁFIA

A Fourier-domén optikai koherencia (OCT) vizsgá-latot az RTVue-100 készülékkel (Optovue Inc.,Fremont, CA, USA) végeztük (szoftver verzió:4.0)6–8. A készülék 50 nm sávszélességû infravörös-höz közeli (840 nm hullámhosszúságú) fényforrásthasznál. Mûködési elve interferometrián alapul. A„Glaucoma protocol” segítségével megmértük amacula lutea belsô rétegeinek vastagságát (Gang -lion Cell Complex, GCC; a retinalis ganglionsejtekmennyiségét jellemzô paraméter) és az idegrostré-teg vastagságát a papilla körüli 3,45 mm átmérôjûkör mentén. A készülék normatív adatbázisa többmint 800 egészséges, különbözô rasszba tartozó,19–82 év közötti személy adatait foglalja magában.A felvételek minden mérés után minôség-ellenôrzé-sen estek át: csak megfelelô jelerôsségû (signalstrength index, SSI >45) regisztrátumot értékel-tünk.

SZKENNING LÉZER POLARIMETRIA

A szkenning lézer polarimetriás felvételeket aGDx-VCC/ECC készülék (Carl Zeiss MeditecInc., Dublin, CA, USA) felhasználásával végeztük(szoftver verzió: 5.5.1)9–11. A mûszer mûködésielve a szembe vetített, polarizált lézerfény lassulá-sán alapul (retardáció). Ez arányos az adott pont(pixel) területén a retinalis idegrostréteg vastagsá-gával, amit a retardáció mértéke alapján a szoftverautomatikusan meghatároz. A retinalis idegrostré-teg az axonok intracelluláris organellumai miattokozza a polarizált fény lassulását, így a kalkuláltvastagság az axon hiánya (a retinalis ganglionsejtpusztulása) és szerkezetének pusztulás elôtti káro-sodása esetén egyaránt csökkent lehet. A neminvazív mérés a papilla nervi optici körüli 3,2 mmátmérôjû ellipszis mentén történik. A GDx-VCCmódban a szoftver neutralizálja a szem elülsôszegmentumából érkezô polarimetriás zajt, aGDx-ECC módban pedig emellett a retina mögülérkezô polarimetriás zajt is kiszûri7. GDx-ECChasználatára fôként nagyfokú rövidlátó és glauco-más szemek esetében van szükség. Kizárólagoptimális minôségû felvételeket (quality score, QS>8) elemeztünk. Minden vizsgált szem esetében akészülék mindkét szoftverét (GDx-VCC és aGDx-ECC) használtuk.

AUTOMATA KÜSZÖBPERIMETRÁS VIZSGÁLAT

A látótér vizsgálatát az Octopus 101 perimeter(Haag-Streit AG, Koeniz-Berne, Switzerland) G2programjával, Dinamic stratégiával végeztük a

Ideggyogy Sz 2014;67(9–10):335–341. 337



centrális 30 fokban a gyártó által meghatározottoptikai korrekció alkalmazása mellett. Kizárólagmegbízható eredményt (téves pozitív válaszokaránya <20%, téves negatív válaszok aránya <20%)értékeltünk. Ha az elsô teszt megbízhatósága nemvolt megfelelô, ismételt tesztet végeztünk standardkörülmények között. Ha a külsô szemizmok mû -ködési zavara miatt szükséges volt, a felsô szem -héjat kiragasztottuk, mûkönnycseppet alkalma-zunk, és a fejet speciális állásban rögzítettük a fej-tartóban.

VIZUÁLIS KIVÁLTOTT VÁLASZ

A vizsgálatok az International Society for ClinicalNeurophysiology of Vision 2009-es ajánlása alap-ján készültek Keypoint Dantec elektrofiziológiairendszerrel15. A felületes regisztráló elektródákat(ezüst/ezüst-klorid) a Nemzetközi 10/20-asRendszer alapján helyeztük az occipitalis cortexfölé O1 és O2 pozícióban, Fz referenssel, Cz földe-lektródával, az impedancia 5 kOhm alatt volt.12×16 mm és 24×32 mm-es fekete/fehér sakktábla-mintát alkalmaztunk monocularis ingerléssel azoldalkülönbség kimutatása céljából (1 Hz stimu-lusfrekvencia, 2×64, reprodukálható válasz átlago-lása). A beteg szeme és a monitor közötti távolság50–150 cm volt. A kapott kiváltott válasz elemzéseoff-line történt. A VEP-válasz háromkomponensû(N75-P100-N135). Mindhárom hullám latenciáját(L) és az N75-P100 komponens csúcstól csúcsig(paek-to-peak) mért amplitúdóját mértük.

Eredmények

Az öt nôbeteg életkora 33–53 év közötti (átlag: 40,8év) volt vizsgálatunk idején. A diagnózis felállítá-sakor 37 éves betegünk (1. beteg) a multiszisztémásérintettséggel járó Kearns–Sayre-betegség tüneteitmár hosszabb ideje mutatta: jobb oldali dominan -ciával ptosis, PEO, testszerte hypotoniás izomzat4/5-e proximális paresissel, melyhez renyhe refle-xek társultak. A klinikai képet bal oldali centrálisfacialis paresis és a bal oldali végtagok hypaesthe-siája színezte. Mindehhez kognitív hanyatlás, epi-lepszia és súlyos vashiányos anaemia társult. Egyikbeteg ptosisa 25 éves korában, szülést követôenjelentkezett (2. beteg). Ennek hátterében sem arepetitív ingerléses vizsgálat, sem a Tensilon-tesztnem talált myasthenia gravisra utaló eltérést.Kiemelendô, hogy a beteg édesanyjának szinténptosisa volt. A ptosishoz proximális túlsúlyú tetra-paresis, alsó végtagi, térdtôl distalis vibrációs hypa-esthesia, valamint urge-incontinentia társult. A

mitochondrialis myopathiákra jellegzetes neuroló-giai tüneteket találtuk 3. betegünknél: micrognat-hia, hypacusis, ptosis, distalis izomatrophia. A 4.beteg neurológiai tünetei 40 éves korában jelent-keztek: ophthalmo plegia externa bal oldali ptosisformájában. Vizsgálatunk idején mindkét szemenminden irányban jelentôsen csökkent szemmozgásés a korábbi ptosis elleni mûtét ellenére a pupillátrészben takaró ptoticus szemhéjak voltak észlelhe-tôk. Mind ehhez dysphagia, distalis túlsúlyú izomat-rophia, anxietas, depresszió társultak. A multiszisz-témás érintettségre vegetatív tünetek és váltakozóhypo-/hyperthyreosis utaltak. Egy másik, 40 évesbetegünknél (5. beteg) szintén kiemelendô a multi-szisztémás érintettség (anaemia, obesitas, nephro-sis, diabetes mellitus, rheumatoid arthritis), mely-nek neurológiai manifesztációjaként myopathia, aneuro muscularis junctio mûködészavara és poly -neuropathia jelentkezett. Valamennyi beteg vér- ésizombiopsziás mintájában mitochondrialis myopat-hiára jellegzetes eltéréseket találtunk.

Minden betegnek volt a külsô szemizmokat érin-tô diszfunkciója és ptosisa. Két betegen korábbanmûtéti ptosiskorrekció történt. A részletes, pupilla-tágításban végzett szemfenékvizsgálattal a retinitispigmentosát minden esetben kizártuk. Valamennyibeteg mindkét szemén normális intraocularis nyo-mást mértünk. Négy beteg látóélessége, látóidegfô-je, retinalis idegrostrétege (1. ábra), a macula terü-letén mért belsô retinalis vastagsága (azaz a retina-lis ganglionsejtek mennyisége) és retinalis küszöb-szenzitivitása az életkori normáltartományban he -lyezkedett el mindkét szemen. Egyiküknél a vizuá-lis kiváltott válasz (VEP) -vizsgálat nem megfelelôegyüttmûködés miatt nem volt értékelhetô. A másikhárom beteg esetében normális latenciájú és ampli-túdójú válaszokat kaptunk szignifikáns oldalkü-lönbség nélkül.

Egy beteg mindkét szemén csökkent látóélessé-get, ép papillát és kórjelzô eltérés nélküli látóterettaláltunk. Esetében a retinalis ganglionsejtek meny-nyiségét jellemzô GCC paraméter mindkét szemennormális volt. Jobb szemén Fourier-domén optikaikoherencia tomográfiával superonasalisan csökkentidegrostréteg-vastagságot találtunk, míg a bal sze-men ezzel a módszerrel nem mutatkozott eltérés.Szkenning lézer polarimetriával (mind GDx-VCC,mind GDx-ECC módszerrel) mindkét szemen csök-kent jelerôsséget és számos idegrostnyaláb elvéko-nyodását tapasztaltuk (2. ábra). Az idegrostréteg-károsodás szkenning lézer polarimetriával súlyosabbés diffúzabb volt, mint Fourier-domén optikai kohe-rencia tomográfiával. A VEP-vizsgálat a latenciáknormális abszolút értéke mellett oldalkülönbséget (abal oldalon megnyúlt L3 latenciát) mutatott ki.




Megbeszélés

Azt vizsgáltuk, hogy a látórend-szer érintettsége és az mtDNS gya-kori mutációi között fennáll-e kap-csolat 55 évesnél fiatalabb PEO-betegek esetében. E kérdésfelvetéshátterét az adta, hogy korábbi mul-timodális neurofiziológiai vizsgá-lataink során a látórendszer érin-tettségét találtuk olyan mitochond-rialis betegek esetében is, akik kli-nikailag nem panaszkodtak látá-szavarra16. Az irodalmi adatokalapján PEO esetén a progresszívexternalis ophthalmoplegia melletta leggyakoribb szemészeti tünet aretinitis pigmentosa3. A ganglion-sejtek károsodását korábban csakegyes olyan mitochondrialisbetegségekkel kapcsolatban írtákle, amelyek a látóélesség folyama-tos, fájdalmatlan csökkenését ésazt követôen opticus atrophiakialakulását eredményezték17. Amitochondrialis betegségek klasz-szifikációja és a betegség prog-ressziójának megítélése szempont-jából fontos, hogy kimutassuk alátópálya azon érintettségét is,melyre a rutin neurológiai vizsgá-lat nem derít fényt. Ehhez szüksé-ges lehet a vizsgálatok késôbbimegismétlése. Fontos, hogy egyadott betegségfenotípus kialakításában a genotípu-son kívül a környezeti tényezôk is jelentôs szerepetjátszanak. Erre utal Kirkman vizsgálata, melybenkimutatták, hogy Leber-féle hereditaer opticus neu-ropathiában a látásvesztés korábban jelentkezikdohányzó és alkoholt rendszeresen fogyasztó bete-gek esetében18. A táplálkozással kapcsolatossúlyosbító környezeti tényezôk közül kiemelendô aB12-vitamin hiánya19. Ez az 1. beteg esetében szere-pet játszhatott a súlyos anaemia kialakulásában, bárretinalisidegrostréteg-károsodása és retinalisgangli-onsejt-károsodása ennek a betegnek a vizsgálat ide-jén nem volt.

A retinalis ganglionsejt hosszú axonjának mû -ködéséhez megfelelô energiaellátásra van szükség,ennek hiányában apoptózis következik be, és a látáskárosodik14, 20. Az mtDNS mutációi éppen ezértkockázatot jelenthetnek a retinalis ganglionsejt túl-élése szempontjából. A környezeti súlyosbító hatá-sok elkerülése érdekében fontos felhívni a betegekfigyelmét a mitochondriumot károsító hatások

(dohányzás, alkohol, cianidtartamú ételek) kerü -lésére. Az 1335 forrásmû alapján készült, 2012-benpublikált Cochrane-tanulmány alapján bizonyítékugyan nincs az állapotromlást lassító táplálékkiegé-szítô készítmények hatékonyságára, de egyesekpotenciálisan ígéretesek lehetnek. Ilyenek a nagydózisú koenzim Q10, a szabadgyök-fogók és az α-liponsav21. Természetesen elengedhetetlen és abetegek életminôségét jelentôsen javítja a ptosisvagy strabismus mûtéti korrekciója, diabetes melli-tus esetén a megfelelô diéta betanítása és az anti -diabetikus kezelés beállítása is.

Noha vizsgálatunkban mind az öt nôbetegen pto-sis és a külsô szemizom mozgáskorlátozottságamutatkozott, négyen mindkét szemen normális kor-rigált látóélességet és látóteret, ép látóidegfôt, ideg-rostréteget és belsô macularis vastagságot mutattak.Hármuk esetében a VEP-vizsgálat is negatív ered-ményt adott (egy beteg VEP-vizsgálata az együtt -mûködés zavara miatt nem volt értékelhetô). Ez anégy beteg tehát a retinalis ganglionsejtek, valamint

Ideggyogy Sz 2014;67(9–10):335–341. 339

1. ábra. Ép retinalis idegrostréteg mindkét szemen (3. beteg). A Fourier-domén opti-kai koherencia vizsgálat (RTVue-OCT), B Szkenning lézer polarimetriás vizsgálat(GDx-ECC)




a látópálya további szakasza szempontjából károso-dásmentes volt.

Egy beteg ezzel szemben csökkent látóélességetés a retinalis idegrostréteg károsodását mutattamindkét szemén. Noha esetében sem a papilla, sema látótér nem mutatott kórjelzô eltérést, és a gangli-onsejtek mennyisége sem csökkent kimutathatóan,a VEP-vizsgálat szignifikáns oldalkülönbséget (baloldalon megnyúlt latenciát) mutatott. Az idegrost-réteg károsodása lényegesen súlyosabb és kiterjed-tebb volt szkennig lézer polarimetriával, mintFourier-domén optikai koherencia tomográfiával,ami arra utal, hogy a károsodás nem elsôsorban azaxonok (és sejttestük, a retinalis ganglionsejt)elvesztése, hanem az axon belsô szerkezeténekmegváltozása miatt következett be. Szkenning lézerpolarimetria során a mérési információt (a retardá-ciót) az axon intracelluláris organellumainak meny-

nyisége és rendezettsége biztosít-ja. Ennek fenntartása energiaigé-nyes folyamat20. Ha a retinalisganglionsejtben bármilyen okbólenergiadeficit keletkezik, a normá-lis intracelluláris szerkezet azaxonban felbomlik, ami polarimet-riával a mért retardáció csökkené-sét eredményezi10–14. Úgy véljük,ezen PEO-betegünk esetében is eza helyzet állt fenn, amiben amitochondrialis betegség eredetûdiabetes mellitus is szerepet játsz-hatott. A diabeteses látóideg-káro-sodás ugyanis független a diabete-ses retinopathia kialakulásától, ésidôben megelôzheti azt22. A tisztánanatómiai információt biztosítóoptikai koherencia tomográfiásvizsgálat eredménye arra utal,hogy a retinalis ganglionsejtek ésaxonjaik nagy része még megtar-tott volt. Ezzel szemben a szken-ning lézer polarimetriával találtkétoldali kiterjedt jelcsökkenés ésa VEP eltérése a ganglionsejtek ésaz axonok károsodására utal. Azoptikai koherencia tomográfiás ésa szkenning lézer polarimetriáseredmény ellentmondása csupánlátszólagos: az utóbbi eljárással aretinalis ganglionsejt diszfunkció-ja korán, még a mérhetô axonvesz-teség kialakulása elôtt kimutatható14, ezért a jelen esetben értékesebbinformációt biztosít. Ma még nemlehet véleményt kialakítani arról,

hogy a kép idôvel progrediál-e, és az idegrostrétegkárosodása axonvesztéshez vezet-e, avagy hullám-zó állapotként idôszakos javulás mutatkozik-eaxonvesztés nélkül, ingadozó polarimetriás mérésieredmények mellett.

Eredményeink összefoglalóan azt mutatják,hogy az mtDNS egyes gyakori mutációi által kivál-tott progresszív externalis ophthalmoplegia 55 éveskor elôtt nem feltétlenül jár a látórendszer érintett-ségével. Amennyiben azonban a retinalis ganglion-sejtek károsodnak, a károsodás nem elsôsorbansejtpusztulásban, hanem az energiaellátás zavará-nak betudható intracelluláris struktúraváltozásbannyilvánulhat meg. Bár betegeink közül csupán egyszemélyen mutattunk ki retinalis axonkárosodást, atovábbi obszervációt szükségesnek tartjuk. PEO-ban ugyanis az anaemia, a diabetes és az egyébszervi manifesztáció kapcsán létrejövô anyagcsere-

2. ábra. Károsodott retinalis idegrostréteg (5. beteg). A Mérsékelt retinalis idegrost-réteg-károsodás a jobb szemen és normális idegrostréteg a bal szemen Fourier-domén optikai koherencia tomográfiával (RTVue-OCT). B Diffúz és jelentôs ideg-rostréteg-károsodás mindkét szemen szkenning lézer polarimetriával (GDx-ECC). Ajobb szemen a károsodás kiterjedtebb és súlyosabb, mint a bal szemen



és energiaellátási zavar következtében az axonkáro-sodás a késôbbiekben kialakulhat.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁSKöszönettel tartozunk Boldizsár Józsefné neurofi -ziológiai asszisztensnek a vizuális kiváltott válaszvizsgálatok elvégzéséért. Varga Edina Tímea és

Molnár Mária Judit munkáját a Magyar–Szinga -púri TÉT pályázat támogatta.

ÉRDEKÜTKÖZÉSHolló Gábor a Zeiss Inc. és az Optovue Inc. konzu-lense. A többi szerzônek nincsen vonatkozó CRviszonya.

Ideggyogy Sz 2014;67(9–10):335–341. 341

IRODALOM1. Schaefer AM, Taylor RW, Turnbull DM, Chinnery PF. The

epidemiology of mitochondrial disorders – past, presentand future. Biochim Biophys Acta 2004;1659:115-20.

2. Reichmann H, Vogler L, Seibel P. Ragged red or raggedblue fibers. European Neurology 1996;36:98-102.

3. Fraser JA, Biousse V, Newman N. The neuro-ophtalmologyof mitochondrial disease. Surv Ophtalmol 2010;55:299-334.

4. McFarland R, Turnbull DM. Batteries not included: diag-nosis and management of mitochondrial disease. J InternMed 2009;265:210-28.

5. Rossmiller B, Mao H, Lewin AS. Gene therapy in animalmodels of autosomal dominant retinitis pigmentosa. MolVis 2012;18: 2479–2496.

6. Garas A, Vargha P, Holló G. Reproducibility of retinalnerve fiber layer and macular thickness measurement withthe RTVue-100 optical coherence tomography. Ophthal -mology 2010;117:738-46.

7. Garas A, Vargha P, Holló G. Diagnostic accuracy of nervefiber layer, macular thickness and optic disc measurementsmade with the RTVue-100 optical coherence tomograph todetect glaucoma. Eye 2011;25:57-65.

8. Kim NR, Lee ES, Seong GJ, et al. Structure – function rela-tionship and diagnostic value of macular ganglion cellcomplex measurement using Fourier-domain OCT in glau-coma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51:4646-51.

9. Tóth M, Holló G. Enhanced corneal compensation for scan-ning laser polarimetry on eyes with atypical polarizationpattern. Br J Ophthalmol 2005;89:1139-42.

10. Tóth M, Holló G. Increased long-term measurement vari-ability with scanning laser polarimetry employing enhan -ced corneal compensation: an early sign of glaucoma pro-gression. J Glaucoma 2008;17:571-7.

11. Bowd C, Tavares IM, Medeiros FA, Zangwill LM, SamplePA, Weinreb RN. Retinal nerve fiber layer thickness andvisual sensitivity using scanning laser polarimetry withvariable and enhanced corneal compensation. Ophthalmo -logy 2007;114:1259-65.

12. Zhou Q, Knighton RW. Light scattering and form birefrin-gence of parallel cylindrical arrays that represent cellularorganelles of the retinal nerve fiber layer. Appl Opt 1997;36:2273-85.

13. Huang XR, Knighton RW. Microtubules contribute to thebirefringence of the retinal nerve fiber layer. InvestOphthalmol Vis Sci 2005;46:4588-93.

14. Fortune B, Wang L, Cull G, Cioffi GA. Intravitreal col -chicine causes decreased RNFLT birefringence withoutaltering RNFL thickness. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:255-61.

15. Deuschl G, Eisen A (eds). Recommendation for the practi-ce of clinical neurophysiology: Guidelines of the Inter -national Federaton of Clinical Neurophysiology 1999.Chapter 1.1 and 1.2 (pp. 3-14) and Chapter 2.2 (pp. 53-61).

16. Molnár M, Hidasi E, Gulyas B, Valikovics A, Molnar S,Mechler F. Correlative multimodal functional assesment ofmitochondrial disorders. A potential tool for prognosis.Muscle & Nerve 1998;21(S7):S176.

17. Mattman A, Sirrs S, Mezei MM, Salvarinova-Zivkovic R,Alfadhel M, Lillquist Y. Mitochondrial disease clinicalmanifestations: An overview. BCMJ 2011;53:183-7.

18. Kirkman M, Yu-Wai-Man P, Korsten A, et al. Gene-envi-ronment interactions in Leber hereditary optic neuropathy.Brain 2009;132:2317-26.

19. Pott JWR, Wong KH. Leber’s herediter optic neuropathyand vitamin B12 deficiency. Graefe’s Arch Clin ExpOphtalmol 2006;244:1357-9.

20. Nickels RW. The cell and molecular biology of glaucoma:mechanisms of retinal ganglion cell death. InvestOphthalmol Vis Sci 2012;53:2476-81.

21. Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chin -nery PF. Treatment for mitochondrial disorders. CochraneDatabase Syst Rev 2012;18:CD004426.

22. Adams AJ, Bearse MA. Retinal neuropathy precedes vascu-lopathy in diabetes- based opportunity for early treatmentintervention. Clin Exp Optom 2012;95:256-65.



RETINALIS IDEGROSTRÉTEG ÉS LÁTÁSFUNKCIÓK AZ MTDNS … · ideggyogy sz 2014;67(9–10):335–341.335 rÖvid kÖzlemÉny retinalis idegrostrÉteg És lÁtÁsfunkciÓk az mtdns

Documents