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Hemostasia
Hemostasia significa o processo que mantem a integridade do
sistema circulatrio. Envolve
coagulao e ao plaquetria.
Hemostasia anormal: dada pela formao de cogulos dentro de vasos
intactos.
Trombos que seguem pela coagulao e se quebram so chamados de
mbolos. Estado de
hipercoagulao corresponde a pr-disposies trombticas.
o Se ocorre nas artrias, est relacionado e eventos isqumicos,
como o infarto. Se
ocorre em veias, se relaciona com TVP.
Hemostasia normal: corresponde manuteno do sangue lquido em
vasos intactos e
formao de cogulos para conteno sangunea em ferimentos. Depende,
principalmente,
da parede dos vasos sanguneos (e suas substncias produzidas),
plaquetas e sistemas de
coagulao e fibrinlise.
Componentes da hemostasia:
Vasos sanguneos
Plaquetas
Sistema de coagulao so todas as protenas plasmticas de
hemostasia (e sua inibio),
como o Von Willebrand e os fatores de coagulao.
Sistema tromboltico
Causa de disparo de formao de cogulos/trombos:
Endotlio principal. Lesado (TV), ele expressa TF e citocinas que
levam maior
expresso de TF por clulas adjacentes e tambm inibem t-PA. Alm
disso, o endotlio
produz Von Willebrand e o fator 5 constitutivamente, alm de ser
lugar de ligao para
os fatores 9a e 10a. nica causa da hemostasia normal. Talvez
poduza calicrena.
Mudana no fluxo vetorial sanguneo so importantes as arritmias,
que provocam
turbilhonamento (que levam deposio de plaquetas no vaso) e
diminuio do fluxo
(estase sangunea TV). O calibre do vaso tambm influi.
o Estase venosa (baixa presso, baixo fluxo) acontece em casos de
venocompresso,
frequente em pessoas sentadas e acamadas.
o H mecanossensores (proteoglicanos) no endotlio, que sentem
variao de presso
e fluxo sanguneo, o sheer stress. Isso traduzido na forma de
alterao de
produo de NO. Isso acontece na hipertenso, e ela tambm pode
lesar o vaso.
Mudana na composio sangunea (TV) destacando-se a presena de
bactrias, a
baixa oxigenao e a presena de lipdeo.
Presena de mecanismos inflamatrios.
Ordem dos eventos de conteno de sangramento:
1. Sinalizao para formao de cogulo/trombo.
2. Hemostasia primria eventos que acontecem precocemente no
tempo (~10s) e so
capazes de conter pequenos sangramentos. Corresponde
praticamente a agregao
plaquetria.
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3. Hemostasia secundria transformao de protena solvel
(fibrinognio) em
insolvel (fibrina), formando o cogulo maduro. Acontece junto da
hemostasia primria, mas
mais lenta.
a. Via intrnseca
b. Via extrnseca
A Fluidez Sangunea Fisiolgica
O papel do endotlio na manuteno do sangue fluido:
Suas clulas so as nicas que produzem NO constitutivamente. Ele
antiagregador
plaquetrio e vasodilatador.
Expressam trombomodulina.
Possui funo de ADPase.
Produzem prostaciclina PGI2 e protena S (possui produo
basal).
Inibem a exposio do TF e do colgeno.
Produzem ectonucleotidase CD39.
Possui molculas semelhantes heparina (proteoglicanos de sulfato
de heparina), que se
ligam antitrombina III, inativando certos fatores da
coagulao.
Alfa2 macroglobulina.
T-PA.
A Coagulao Fisiolgica
Duas vias so responsveis pela ativao plaquetria: uma por ao da
exposio de colgeno e outra pelo tissue fator. Elas podem ser
independentes ou se complementar, e tipo de injria determina
predomnio de uma delas.
Hemostasia Primria
Corresponde aos eventos que acontecem precocemente no tempo
(~10s) e so capazes de
conter pequenos sangramentos (de capilares, vnulas e arterolas).
Leva formao de um cogulo
plaquetrio, chamado de cogulo branco (no um cogulo propriamente
dito), um tampo temporrio.
Plaquetas:
So sacos anucleados discoides de membrana com grnulos internos.
Possui receptores
de glicoprotenas que participam na adeso.
o Grnulos claros ou alfa contm fibrinognio, fibronectina,
fatores de coagulao
plaquetrios V e VIII, fator plaquetrio IV e PDGF e TGFbeta
PDGF fator de crescimento derivado de plaqueta. Estimula
mitose,
principalmente em vasos.
o Grnulos escuros, densos ou beta possuem ADP, ATP, Ca,
histamina, serotonina e
epinefrina.
o A membrana produz derivados de prostaglandinas, como o
tromboxano A2.
Sua vida mdia de 10 a 15 dias.
Plaqueta precisa estar ativada para agregar.
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Eventos:
1. Interrupo do fluxo sanguneo por vasoconstrio do local de
leso.
2. Ao de plaquetas por adeso, ativao e secreo, e agregao. Isso
culmina na
formao de um plug hemosttico.
o Adeso dada por interao direta do colgeno com as plaquetas, por
meio do
receptor plaquetrio VI (glicoprotena).
o Adeso dada por interao colgeno e fator Von Willebrand
O fator de Von Willebrand, presente no sangue naturalmente, no
promove
reconhecimento das plaquetas.
Porm, quando entra em contato com o colgeno tecidual, se
polimeriza e
se deposita sobre ele, promovendo ligao forte de plaquetas sobre
o
colgeno.
As plaquetas se ligam ao Von por meio das glicoprotenas GP Ib
de
membrana: adeso Ib-V-IX (cluster de receptores adesivos em
plaquetas)
com o colgeno ligado ao Willebrand (liga preferencialmente com o
Ib).
A adeso colgeno Von plaqueta permite formao do cogulo branco
e
sua manuteno no lugar da ferida.
Colgeno I, IV e outras molculas sinalizam para a agregao de
plaquetas
isso acontece quando h vazamento de sangue para os tecidos.
No colgeno tipo I a plaqueta pode aderir imediatamente, sem
depender o
fator Von Willebrand.
o Ativao dada por liberao de tromboxano A2 e serotonina pelas
plaquetas
O principal agonista para a ativao plaquetria e a liberao de
grnulos a
glicoprotena VI. A integrina alfa2beta1 tem um papel de
suporte.
Esse processo envolve a ativao plaquetria (ligao de substncias
aos
receptores GP IIb e IIIb) e a adeso plaqueta-plaqueta.
Tromboxano A2 uma prostaglandina vasoconstritora, que,
aderida
plaqueta, leva a contrao dela e secreo de seus grnulos internos
que
possuem tromboxana A2, serotonina (ambas substncias
vasoativas
vasoconstritoras e agregadoras plaquetrias), clcio, fatores
de
coagulao e ADP.
ADP, ATP tambm induzem agregao e ativao plaquetria, sendo
mais
importantes no comeo do processo.
Essa via de ativao de plaquetria independente de trombina.
Hemostasia Secundria
Essa via no requer rompimento endotelial, depende de trombina
mas independende do fator de
von Willebrand e da glicoprotena VI.
Corresponde transformao de protena solvel (fibrinognio) em
insolvel (fibrina) e formao
de uma rede dessa protena insolvel, formando o cogulo maduro.
Essa rede, junto com a agregao
plaquetria, oclui sangramentos de vasos de maior calibre. Isso
tambm influencia a formao de agregao
plaquetria. Esse processo ocorre em qualquer vaso lesado, mas no
fundamental para a parada em
pequenos vasos. Culmina na formao de plug permanente.
Todo o processo dura no mximo algumas horas, at a cicatrizao do
vaso. Persiste at
enquanto durarem os estmulos pr-coagulantes.
-
Todas as enzimas da coagulao esto na forma de zimognios. O fgado
biossintetiza 90%
dos fatores de coagulao sangunea e o resto feito pelo endotlio.
Todos os fatores da
coagulao se esgotam rapidamente. E a vida mdia de 4 a 15
dias.
o Grupo do fibrinognio: fatores I, V, VIII e XIII
o Grupo da protrombina: fatores II, VII, IX e X todas essas
protenas contm cido -carboxiglutmico
o Grupo do contato: fatores XI, XII, pr-calicrena e HMW-K.
o Outros fatores: protena C, protena S e fibronectina
FATOR SINNIMO
I Fibrinognio
I Monmero de fibrina
I Polmero de fibrina
II Protrombina
III Tromboplastina tecidual
IV Clcio (relacionado ao 2, 7, 9 10)
V Fator lbil
VII Pr-convertina
VIII Globulina anti-hemoflica, AHG
IX Fator de Christmas, PTC
X Fator de Stuart
XI Antecedente da tromboplastina plasmtica, PTA
XII Fator de Hageman
XIII Fator estabilizador de fibrina
HMW-K Cininognio de alto peso molecular, fator de Fitzgerald
Pr-K Pr-calicrena, fator de Fletcher
Ka Calicrena
PL Fosfolipdeos das plaquetas
Ocorre por meio de duas vias, simultneas entre si e entre a
hemostasia primria:
a. Via extrnseca a de (tem como funo) disparo do cogulo, de
resultados mais
rpidos por ter menos elementos a serem ativados.
b. Via intrnseca mais demorada, ocorre depois, tem como funo a
manuteno
da coagulao.
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Pores da via dependentes de Ca so dependentes da vitamina K.
A vitamina K fica oxidada pela carboxilao do cido glutmico. A
enzima epxi redutase
promove a reduo da vitamina K (a glutationa recebe a oxidao). o
ciclo de redox da
vitamina K.
O Ca se liga nos fatores de coagulao clcio dependentes via
carboxiglutamico, formado
pela vit K. Sem a sua presena, a coagulao tm sua velocidade
diminuda drasticamente.
VIA COMUM DA COAGULAO
Dada a partir da ativao do fator 10 em 10a.
O 10a, em presena do 5a, ativa o fator 2 (protrombina) em
2a (trombina).
Depois de ativada, a protrombnase pode continuar
funcionando mesmo na ausncia do fator 7a.
O fator 2a, enzima proteoltica, converte fibrinognio em
fibrina.
-
Atua ao clivar do fibrinognio a cadeia alfa beta e gama,
formando a fibrina, que insolvel
e precipita.
Para ativar o 10, o 9 precisa do 8.
Trombina tambm converte fator 13 em 13a, fibrinognio em fibrina,
5 em 5a, 8 em 8a, ativa
7 diretamente. Ela tambm agrega plaqueta. Tambm ativa o fator 11
(duvida-se disso), criando um
reservatrio de coagulao (garantindo a via intrnseca).
5 e 8 so fatores acessrios, no so enzimas, mas so essenciais
para a reao.
O 13a favorece a polimerizao/agregao das fibrinas.
A agregao/ativao plaquetria feita pela trombina se d pela
clivagem do receptor
protease-ativado 4 (Par4, Par 1 em humanos) na superfcie das
plaquetas. Isso leva
liberao de ADP, serotonina e tromboxano A2, amplificando o
sinal. O recrutamento de
plaquetas a esse local pode ser devido a expresso de molculas
adesivas no endotlio.
H, depois, formao do plug de plaqueta-fibrina (plug permanente):
dada pela agregao de
fibrinas que formam uma rede que estabiliza e ancora a agregao
plaquetria (principalmente) e de outras
clulas sanguneas.
Ressalta-se que nem todas as plaquetas recrutadas so ativadas,
podendo muitas se soltarem
do trombo.
A integrina IIb3, receptora de fibrinognio nas plaquetas e
ativada pela protena dissulfeto
isomerase, muda de conformao quando ao plaqueta ativada e tem
sua afinidade
aumentada para seus ligantes, fibrinognio e fator de von
Willebrand.
Nem o fator von Willebrand e nem o fibrinognio so essenciais
para acumulao plaquetria.
Fatores tardios de sinalizao aumentam a afinidade da ligao
plaqueta-plaqueta: growth
arrest specfici gene 6, CD40L, efrina-Eph e signaling linfocyte
activation molecule
VIA EXTRNSECA DA COAGULAO
A via extrnseca acontece por estmulos de leso
tecidual, j que o TF necessrio para inici-la.
Fator tecidual (TF) tambm conhecido como
fator 3, uma glicoprotena de membrana
expressa fisiologicamente em todas as clulas
do organismo, pr-formado no subendotlio, com
exceo das sanguneas e do endotlio. Ocorre
expresso de TF nas clulas sanguneo e
endotlio em estado inflamatrio.
o Ou seja, resposta inflamatria pode provocar cogulos. A
inflamao gnese do
processo de reparo tecidual.
o Leso gera resposta inflamatria e tambm coagulao. E a resposta
inflamatria
estimula ainda mais a coagulao.
o TF medeia sinalizao celular em casos de angiiognese, progresso
tumoral,
metstase e manuteno da vascularizao do saco vitelnico.
o As plaquetas ativadas apresentam uma molcula de adeso chamada
de P-selectina.
Ela se liga, por meio da PSGL1, a microvesculas derivadas de
clulas diversas
(lecuccitos, moncitos, etc) que contm TF. Isso provoca propagao
do trombo.
o O TF das vesculas se encontra em forma latente, e ativado por
uma protena
dissulfido isomerase (secretada por clulas endoteliais e
plaquetas ativadas), sendo
ela talvez a responsvel por iniciar a coagulao caso no haja leso
tecidual.
-
Essa disulfido isomerase essencial para a coagulao.
o Pela ausncia inicial de cofatores 8 e 5, h pouca formao de
trombina. Essa
pequena formao catalisa a gerao desses cofatores, e vai
aumentando ao
velocidade da reao.
O fator 7, pr-enzima, se transforma em 7a, uma serinoprotease,
por ao do TF em associao
a Ca e PI.
Fatores que se ligam ao Ca so vitamina K dependentes a vitamina
K forma cido gama
carboxiglutamico, por modificao ps-traducional (carboxilao) do
acido glutmico, para
dar um sitio de ligao ao Ca.
PI fosfolipdeo de carga negativa.
O fator 7a atua com TF, PI e clcio para ativar o 9 e o 10.
VIA INTRNSECA
A via intrnseca ocorre por:
Exposio de colgeno e proteoglicanos da
matriz (a carga negativa deles muito
importante para desencadeamento do
processo).
Ao de fatores internos do sangue: pr-
calicicrena, fator 12, cininognio de alto
peso molecular. Porm, esse fatores no so
essenciais.
Esses processos ativam o fator 12 em 12a.
O 12a ativa o 11, o 11a ativa o 9, o 9a na presena
do 8 ativa o 10 e a em diante.
Todo o processo demora cerca de 45s segundos para ativar.
Tambm pode ocorrer que o 12 ative calicrena que ative o 12, que
ative calicrena e assim em
diante. A calicrena tambm protena plasmtica, est envolvida na
inflamao.
A calicrena degrada o ziminognio de alta massa molecular (HMWK),
precursor do
hormnio inflamatrio bradicinina. Ela quimiottil para neutrfilo,
faz vasodilatao,
aumenta a permeabilidade vascular, promove dor (algesia).
Inibio e Regulao da Hemostasia
So moduladores negativos da coagulao:
- Fisolgicos
Antitrombina 3 a mais importante inibidora plasmtica.
uma serpina* que se liga nas enzimas ativadas (preferencialmente
a 10a) e na
trombina, mas no muito seletiva.
-
o * Serpinas (serino protease inhibitors) so inibidoras de
serinoproteases da cascata
de coagulao.
Substrato falso suicida (se encaixa no stio proteoltico da
enzima), forma complexo enzima-
inibidor irreversvel, sendo inibidora de alta afinidade.
Seu gene modulado negativamente por estrgeno. Assim, mulheres
que tomam
anticoncepcionais tm tendncia trombognica aumentada.
Serve de intermedirio para a ao anti-coagulante da heparina.
Usada como droga.
Heparina serpina anticoagulante.
GAG dentro do mastcito, junto a histamina e serotonina.
Complicaes
o Trombocitopenia (morte plaquetaria) e hemorragia.
o A longo prazo, quando complexada com o fator 4, sensibiliza o
sistema imune, ele
eles produzem anticorpos contra esse complexo.
o Osteporose.
Aes
o um importante ligante de fator 10a, inibindo naturalmente os
fatores de
coagulao.
o Inibe tambm 12a e 11a.
o Inibe agregao plaquetria.
o Remoo de quilomicrons do plasma.
o Liberao de TFPI (TF pathway inibitor)
Ela usada como droga, administrada de forma endovenosa ou
subcutnea.
Cofatores
o O cofator II da heparina, serpina, inibidor fraco da
trombina.
o Depende de AtIII, principal cofator.
Sulfato de protamina neutralizador da ao da heparina.
Heparina de baixo peso molecular a heparina despolimerizada. Ela
possui maior
biodisponibilidade, maior durao de ao, menos sangramento, menos
trombocitopenia.
Inibidor do fator tecidual importante serpina, responsvel por
alguns dos efeitos da heparina.
Protena C ativada serpina?.
O excesso de trombina faz com que a trombina se ligue a
trombomodulina (e com uma
protena S que estabiliza), isso por si s j impede a ao da
trombina.
Esse complexo tambm converte protena C inativa em ativada, que
degrada
proteoliticamente o fator 8a e o 5a.
Enzima dependente de vitamina K.
Fibrinlise
Plasmina originada do plasminognio presente no plasma, a nica
enzima serinoprotease que
degrada a rede de fibrina, por protease. Ou seja, a nica
responsvel pela fibrinlise.
A fibrinlise indica inicio do processo de reparo e
revascularizao.
-
Se altamente ativa, degrada o resto do plasma. Ela no pode ser
ativada em qualquer lugar,
apenas na superfcie do coagulo.
Sua protena precursora o plasminognio.
Ele promove tanto a quebra da fibrina e do fibrinognio como a
ligao entre as fibrinas.
Vias de ativao:
o Via do tecido enzima tPA ativa o plasminognio em plasmina
(ativador de
plasminognio tipo tecidual). Via mais segura, dado que s h
plasminognio no
cogulo.
o Via do sangue ativada pelo excesso de calicreina, que ativa
pro uroquinase
e uroquinase (ativador de plasminognio tipo uroquinase uPA,
SCUPA). A
uroquinase circulante, ativada pelo excesso de calicreina.
Precisa ser ativada com
moderao, preferencialmente s no tecido no lugar do cogulo (se no
h
degradao do fibrinognio disseminada no plasma).
o Fator XII, cininognio de alto peso molecular (HMWK),
pr-calicrena e fator XI
tambm so ativadores.
o Outro estmulo a retrao do cogulo.
Terapia tromboltica inclui principalmente os ativadores de
plasminognio. Isso provoca
queda dos nveis de fibrinognio, aumento da quantidade de
produtos de degradao de
fibrinognio e fibrina, ativao antiplaquetria e reduo no tamanho
do trombo.
o Estreptoquinase e uroquinase so usados como tratamento para
trombos.
Drogas que so enzimas defibrinogenadoras:
Arvin
Ancrod
- Drogas anticoagulantes
A droga anticoagulante ideal aquela que impede a formao
trombtica, mas possibilita a
hemstase.
O impedimento do fator 12 impede a formao de cogulos patolgicos,
mas no os naturais.
Inibidores farmacolgicos que quebram a interao P-selectina-
PSGL1, especialmente me
problemas em que as clulas endoteliais se tornam ativadas sem
que haja rompimento do
endotlio.
Lembrar que o paciente que toma anticoagulante oral demora 10
dias pra droga fazer efeito e 10 dias para o efeito sair, pois exe
com a taxa heptica de produo dos fatores de coagulao. J as
injetveis
possuem turnover rpido.
Principal toxicidade marcada hipoprotrombinemia que resulta em
equimose, prpura,
hematria e hemorragia.
Hirudina, argatroban, hirulog inibem trombina. Usadas no
tratamento de trombocitopenia pela heparina.
-
Warfarina (marevan) da famlia dos cumarnicos. Anticoagulante
usado de forma profiltica e
teraputica.
Anlogo antagonista da vitamina K inibe enzima epoxi redutase que
a regeneraria.
Pessoas que tomam Warfarina tm baixos nveis de K no fgado.
Administrao oral.
Deve gerar um tempo 50% maior que o normal do paciente para ter
funo teraputica.
Inibe os fatores, 2, 7, 9 e 10 (via extrnseca) atravs da inibio
desses fatores com o Ca,
pelo estado oxidado da vitamina K.
D risco hemorrgico severo. Warfarin tambm produz necrose,
basicamente devido funo
diminuda da protena C. Essa protena tambm requer -carboxilao de
cido glutmico para
que seja funcional.
Trasglutaminase nica que no serinoprotease. Tambm conhecida como
enzima 13.
Citrato/EDTA/oxaloacetato complexa com o clcio,
mantendo o sangue fluido na hora de armazenar sangue. uma
substncia quelante (forma sais complexos).
Inibidor especifico de fator 10 xarel ou rivarotroban,
so orais. Inibidor irreversvel e especifico de fator 10.
Inibidores de trombina tambm, junto aos especficos
de 10a, aos antirobticos de prxima gerao.
So inibidores da atividade plaquetria:
Drogas antiplaquetrias previnem a formao de
trombos, mas voc nunca inibe completamente a formao de
cogulo. Isso porque voc no d uma dose to alta e cogulos
de fibrina so formados (mas, como no tem agregao
plaquetria, esse cogulo no to eficiente).
NO antiagregante plaquetrio.
-
Prostaciclina I2 (PGI2) prostaglandina produzida em resposta ao
excesso de tromboxano a2,
inibindo-o. Age nos receptores de prostaglandina, sendo
antagonista do tromboxano.
Antiinflamatrios no esteroides inibem irreversivelmente a
ciclooxigenase (COX),
envolvida na formao de prostaglandinas (como a tromboxano A2 na
plaqueta). Faz parte da via de sntese
do cido aracdnico (precursor de todas prostaglandinas). melhor
tomar esse porque a via mais especfica
(atua no final da via).
Aspirina analgsico antipirtico diminui a agregao plaquetria,
prolonga o sangramento.
Inibidores da cicloxigenase (COX1 e COX2 inibidores, a 2 mais
especfica para aeras d einflamao e endotelio, e o 1 para todo o
organismo)
Antiinflamatrios esteroides inibem o incio da via, da
fosfolipase A2. Essas enzimas pegam
o cido aracdnico da membrana (folheto interno) e o quebram para
dar precursores para formao de A2.
Clopidogrel e ticlopidina inibidores do receptor sensvel a
ADP
e ATP (receptores purinrgicos da plaqueta), inbindo a ativao do
complexo GP IIb/IIIa (pelas
plaquetas). Mais eficaz.
Tirofiban se liga em GP IIa/IIIb.
Outros:
-
Sulfinpirazona (Anturane) droga uricosrica, aumento o tempo de
vida das plaquetas.
Dipiridamol vasodilatador coronrio
Ibuprofen derivados do cido propinico
Iloprost anlogo da prostaciclina
Combinaes de drogas antiplaquetas
So moduladores positivos da coagulao:
TNF inibe expresso gnica de trombomodulina no endotlio, no
havendo ativao de
protena C.
Inibidores da plasmina:
Alfa2 antiplasmina inibidora da plasmina. Excesso de plasmina d
risco de hemorragia
iminente.
PAI inibidor do ativador de plasminognio.
HRG glicoprotena rica em histidina.
C1-esterase inibidor (C1-I)
Protamina composto bsico que se complexa s cargas negativas da
heparina. Reverte a
atividade hemorrgica da heparina rapidamente, o que vantajoso.
Mas eles formam um complexo insolvel,
o que ruim.
Exames para Avaliao de Anomalias Hemostticas (testes de
screening)
Tempo de sangramento: nico que no exame de coagulao, mas de
agregao plaquetria.
Testes de tempo de sangramento de dedo e de lbulo de ouvido
refletem a hemostasia
primria, ou seja, a funo e nmero plaquetrios, a ao endotelial e
a presena de fator de
Von Willebrand e de fibringnio.
Geralmente demoram de 1 a 7 minutos.
Hemoflicos tem o MESMO tempo de sangramento.
TT: Tempo de trombina mede quantidade de fibrinognio, avaliando
a eficcia da via comum. Uma quantidade conhecida de trombina humana
pr-ativada adicionada ao plasma e o tempo necessrio
para a formao do cogulo medida, dando a velocidade com que
fibrina formada.
TP: tempo de protombina.
-
Se alongado, mostra falta de fatores de coagulao (pode ser usada
para avaliar funo de
fgado, presena de doenas ou ingesta de anticoagulantes orais
pelo paciente).
dado por adio no plasma de fosfolipideo de carga negativa, clcio
e fator tecidual.
O normal de 11 a 15s, analisa via extrnseca e comum. Medida pelo
INR, sendo o normal
entre 1 e 2. O maior que 4,5 apresenta risco hemorrgico
severo.
Analisa via extrnseca.
TTPA ou aPTT: tempo de tromboplastina parcial ativada.
Usada para avaliar a via intrnseca e comum.
No a tromboplastina total (que a com PI, Ca, e FT). Na parcial
se tira o FT e se adiciona
cargas negativas. Isso mimetiza a via intrnseca.
O valor normal 25 a 45 s de coagulao.
Via intrnseca dependente de contato com carga negativa, nem
tanto de vit K.
Testes de coagulao para screening de defeitos hemostticos
Teste Defeito Efeito de anticoagulante teraputico
Tempo de sangramento Funo plaquetria Drogas antiplaquetas
Tempo de protrombina (PT) Defeito no sistema extrnseco
Monitoramento de anticoagulantes orais
Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)
Defeitos no sistema intrnseco Monitoramento da heparina
Tempo de trombina Defeitos na etapa final Monitoramento de
terapia fibrinoltica
Ensaios de fatores Defeitos de fatores individuais
1. TT (tempo de trombina) anormal em casos de DIC (coagulao
intravascular disseminada), com diminuio de fibrinognio ou com
heparina no sangue.
2. aPTT (tempo de tromboplastina parcial ativada) anormal em
deficincias congnitas de fatores, como hemofilia A (deficincia de
FVIII), na teraputica com heparina ou na presena de inibidores tipo
Lupus.
Estudo de mistura no laboratrio: partes iguais do plasma anormal
(do paciente) e de plasma normal so combinadas (mistura 1:1) e o
teste (p.ex., aPTT) repetido.
a. Corrigiu em geral, deficincia de fatores so corrigidas pela
mistura com o plasma normal.
-
b. No corrigiu inibidores (anticorpos contra fatores da
coagulao) e heparina no permitem o retorno do aPTT ao normal, aps
mistura.
O tratamento varia dependendo se a anomalia est num inibidor ou
na deficincia de um fator.
c. Se for uma deficincia de fator, o passo seguinte determinar
qual o fator deficiente atravs de um ensaio fator-especfico.
d. Se for presena de inibidor, a etapa seguinte determinar se o
paciente tem inibidor tipo Lupus ou est recebendo heparina.
e. O teste PNP d um resultado caracterstico em presena de
inibidor tipo lupus, no observado em presena de outros inibidores.
A heparina, entretanto, pode interferir com o teste, dando um falso
positivo.
Doenas da Coagulao
Doenas e fatores trombticos
Principais classes relacionadas protenas que modulam
negativamente a cascatas (freios). A
formao de trombos geralmente envolve trs fatores. Essas doenas
possuem um defeito, mas precisam de
outros fatores para desenvolver patologia, no so causa nica.
Geralmente, envolve fator hereditrio
(primrio) e adquiridos (secundrios) (por exemplo, def de protena
C, fumante e toma anticoncepcional). No
entanto, possvel trombose por causa nica disparada por fator
primrio. Deve-se suspeitar de causa
hereditria primria em evento trombtico em pessoa abaixo de 40
anos ou com trombose recorrente.
Deficincia Hereditria de Protena C que degrada fator 5a e 8a. A
protena S age como
cofator.
A deficincia hereditria de protena S tambm est relacionada com a
formao de cogulo.
Mutao no fator 5 de Leiden (resistncia APC) isoforma do fator 5,
resistente protelise
por protena C. Aparece em alta frequncia na populao.
Deficincia Hereditria de Antitrombina 3 ligada AT3, inibidora
natural da cascata. A cascata fica mais ativada, predispondo ao
desenvolvimento de trombos. E possvel deficincia de outras
serpinas
(cofator 2, heparina). Seu gene controlado por estrgeno.
Deficincia Hereditria de Fibrinlise ao contrrio das anteriores,
no relativamente comum,
mas rara.
Deficincia Hereditria de Gerao de trombina mutao no gene de
protrombina. A gera
trombina com mais facilidade.
Deficincia Hereditria de Plasmina muito rara, impede o sistema
fibrinoltico.
Hiperhomocistinemia.
-
Coagulao intravascular disseminada (DIC):
Sndrome, no doena.
Existe coagulao e dissoluo de cogulo, ambos desregulados.
Pode ser aguda, subaguda e crnica dependendo da velocidade de
consumo dos fatores de
coagulao.
Doenas relacionadas com DIC tumores, doenas autoimunes, prteses,
sepse,
insuficincia heptica aguda, etc.
o Na septicemia ocorre inflamao sangunea dada por vrus, bactrias
e fungos; o
indivduo est altamente infamado. A sepse doena de perfuso de
rgos. Na
sepse, h gasto de todos os fatores de coagulao e plaquetas num
dia. No outro,
ocorre morte por hemorragia por qualquer ponto.
Sua manifestao clnica pode ser trombose e/ou sangramntos.
Testes envolvem queda no numero de plaqueta e aumento em
produtos de degradao de
fibrinognio.
Causas secundrias predispem trombognse. So: Cncer; sndrome
antifosfolipdeo (anticorpo anticardiolipina e/ou lupus
anticoagulante); gestao; uso de contraceptivos orais; sndrome
nefrtica; sndromes mieloproliferativas; hiperlipidemias; diabetes;
obesidade; hemoglobinria paroxstica noturna; estado ps-operatrio e
leso tecidual (temporrio); vasculite; trombocitopenia induzida por
heparina; fibrilao atrial; tabagismo; lpus; anemia falciforme.
Infarto; homocistinria; prteses; repouso prolongado no leito.
Neoplasia tumores so hipersecretores de fator tecidual, que
desencadeador de
coagulao pela via extrnseca. Tambm secretam muito TNF (citocina
inflamatria), que
inibe a expresso gnica de trombomodulina (que ativa protena
C).
o Linfomas e leucemias provocam consequncias trombticas piores.
Os gstricos
tambm.
Septicemia LPS possui ao similar ao TNF, e induz resposta
inflamatria nos fagcitos,
que produziro TNF. O excesso da toxina diminui a expresso gnica
de trombomodulina. As
clulas de defesa, sanguneas e endoteliais passam a expressar
fator tecidual. A coagulao
disseminada ocorre principalmente em pequenos vasos. H tambm
liberao macia de NO
(pela produo dada pela iNOS). A morte por sepse demora de 15 a
30 dias. Fatores que
predispem sepse: idade (mais velhos so mais imunossuprimidos),
foco inflamatrio
primrio instalado (de qualquer extenso).
o Devido baixa PA ecogulos, h baixa funo renal. O ndice de
creatina passa a
subir rapidamente, indicand falncia renal. Alm da sequena renal,
h heptica e
cardaca.
o Na sepse: h vaso lesado por si, e tambm vaso lesado que atua
no HMWK, ativando
calicreina e liberando bradicinina. H liberao de PL
(fosfolipdeos) no processo
inflamatrio. E tambm porque na inflamao as clulas imunogicas
expressam TF
na sua membrana (induo dada por IL1 e IL6 em resposta
inflamatria exarcebada).
o Vasculite inflamao de vasos, formando cogulos.
Diabetes provoca leso de endotlio. H resposta imunolgica
deprimida e migrao de
fibroblasto deprimida. Problema de circulao, resposta imune e
cicatrizao. O diabtico
muito predisposto sepse.
A hemlise que ocorre na doena Malria promove hemlise, e promove
promao de
cogulo. H tambm anemias que provocam hemlise, como a falciforme
(quando uma
normal passa pelo capilar, ela se deforma. A falciforme, por ter
forma diferente, se quebra
ruptura mecnica).
Paciente com glomerulite nefrognica tem perda de protenas,
inclusive aquelas dos
fatores de coagulao, protenas do complemento.
-
Em doenas reumticas, fazemos anticorps contra elementos
intracelulares, e isso provoca
lise de clulas.
Lpus anticoagulante: lpus sempre destri endotlio. Ele tem
anticorpos para PI carga
negativa. Ele possui alongamento de tempo aPTT (uso para
diagnostico, mais comum que
hemofilia). doena altamente procoagulante, pois provoca leso de
endotlio.
Doenas e fatores que favorecem o sangramento
Hemofilia ocorre deficincia hereditria do fator 8 (hemofilia
tipo A, ligada ao sexo e recesiva)
ou 9 (tipo B, autossmico recessivo). Conseguem realizar a via
extrnseca, mas logo o fator 7 acaba e a via
intrnseca no a substitui; Assim, h cura do sangramento por um
tempo e depois ele volta (o cogulo foi
dissolvido).
A hemofilia A pode ser leve, diagnosticada na vida adulta; ou
severa, menos
predominante, com presena de sangramentos frequentes e histrico
familiar. 1/3 dos
hemoflicos no tem histrico familiar.
O tratamento pode ser administrao de purificado de fator ou
transfuso de plasma.
Desmopressinas estimulam a produo de fator 8 e de Von
Willebrand.
Doena de Von Willebrand ausncia ou deficincia do fator de Von
Willebrand. tratado por
plasma criogenizado e por desmopressinas. Possui tempo de
sangramento aumentado e pode ter PTTA
aumentado.
Normalmente, os dois fatores (VIII e vWF) ocorrem juntos,
formando um complexo. O termo complexo fator VIII refere-se ao
complexo no covalente formado pelas duas protenas (VIII + vWF).
Sndrome de Bernard-Soulier a plaqueta no possui receptor de Von
Willebrand (gp1b).
Sndrome de Grasman sndrome de ausncia do receptor de
fibrina/fibrinognio na plaqueta
(gp2b).
Anemia por ausncia de vitamina B6 afeta a produo de
megacariticos. Leucomas e linfomas
tambm.
Plaquetopenias podem ocorrer por consumo exagerado de plaquetas,
como acontece na sepsis.
Na doena heptica grave no h presena srica de fatores de coagulao
(ausncia de produo
pela doena). O individuo pode ter alongamento de tempo de
sangramento.
Trombocitopenia significa baixo numero de plaquetas.
Nmero normal de plaquetas 150 a 400 mil.
O inibidor tipo Lupus uma imunoglobulina, geralmente IgG ou IgM,
que interfere com os testes
de coagulao baseados em lipdeos (PT e aPTT). H vrios testes para
o inibidor tipo Lupus, sendo o mais
-
comum o PNP (platelet neutralization test teste de neutralizao
de plaquetas). Adiciona-se uma preparao
bruta de fosfolipdeos de plaquetas mistura do aPTT e repete-se o
teste.
H defeitos de hemostasia primria na leucopenia, que esto
presente em Gaucher, certos
leucomas, dengue, etc.
Fator de lieben isoforma do fator 5 que no sofre degradao
proteoltica. Favorece a
trombose.
Formao de trombos e a inflamao
Trombose e inflamao esto relacionados mutuamente, por
envolvimento de mediadores
inflamatrios (endotoxina, TNF alfa e CD40L), expresso de TF em
moncitos e endotlio ativado e TF
circulante.
Micropartculas patolgicas podem carregar o TF ativo, como
aquelas derivados de clulas
cancerosas.
O aumento de trombose em pacientes com cncer dado,
provavelmente, por presena de TF em
tumores, fator X-activating cistein protease, glicoprotenas
mucinosas (que se ligam P-selectina), ativao
do MET oncogene e presena de micropartculas de TF
circulantes.
O rompimento da placa arterosclertica expe colgeno, provocando
formao trombtica. Isso se
associa a TF associados a macrfagos e ao trombo. Lipdeos
oxidados esto relacionados com a ativao
plaquetria atravs do CD36.
REFERNCIAS:
http://www.nejm.org/doi/ref/10.1056/NEJMra0801082#t=article#t=references