RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI
RESISTENZA AGLI
ANTIBIOTICI
Penicillina G Batteri Gram negativi
Glicopeptidi Batteri Gram negativi
Macrolidi Enterobatteri (G-)
Aminoglicosidici Streptococchi (G+)
RESISTENZA NATURALE
RESISTENZA ACQUISITA
Comparsa della resistenza acquisita in alcuni patogeni umani
La resistenza agli antibiotici nello Staphylococcus aureus
• 1945, introdotta in terapia la Penicillina
• 1960, introdotta in terapia la METICILLINA
• 1970, introdotta in terapia la VANCOMICINA
• 1950, comparsa della resistenza alla Penicillina
• 1970, comparsa della resistenza alla METICILLINA (MRSA)
• 1997, comparsa della resistenza alla VANCOMICINA (VISA e VRSA)
Ceppi di S. aureus resistenti alla Meticillina (MRSA)
1992, 60% in Giappone,
1990, 20-40% Stati Uniti e Europa
Ceppi di Enterococcus faecium resistenti alla
VANCOMICINA
1989: 0.9%
1993: 7.9%
Ceppi di S.aureus a sensibilità intermedia alla Vancomicina (VISA)Ceppi di S.aureus resistenti
alla Vancomicina (VRSA)
1997, Giappone
1999, Europa
2001, Stati Uniti
La Repubblica,
1999
Basi genetiche della resistenza
1. Mutazione e selezione naturale2. Scambio e acquisizione di geni
per la resistenza tra ceppi e specie
Introduzione dell’antibiotico
Popolazione sensibile
Mutante resistente
Batteri sensibili morti
Popolazioneresistente
Mutazione e selezione naturale
Mutazione= 1/10-7 divisioni
Trasmissione genetica orizzontale
Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie
Meccanismi biochimici di resistenza
Inattivazione dell’antibiotico
Alterazione della struttura bersaglio
Espressione di un bersaglio alternativo
Modificazione della permeabilità di
membrana
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE L’ANTIBIOTICO
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O
INATTIVARE L’ANTIBIOTICO
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :ALTERAZIONE DEL BERSAGLIO MOLECOLARE DELL’ANTIBIOTICO
Meccanismo d’qzione della Vancomicina
Meccanismo di resistenza
alla Vancomicina
Espressione di un bersaglio alternativo
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA
Il batterio produce delle porine modificate che impediscono l’accesso dell’antibiotico.Esempio: resistenza di P.aeruginosa a IMIPENEM
Aminoglicosidi (e.g.gentamicina)
(e.g.,aac,aph) Acetiltrasferasi, fosfotrasferasi
Acetilando e / o fosforilando gli enzimi modificano gli aminoglicosidi
Pl.Pl:Tn
Trimetoprim- Sulfametossazolo(TMP-SMZ)
1)Sulfonamide: sulA
2) TMP:dfrB
1) DiidropteroatoSintetasi
2) Diidrofolatoriduttasi (DHFR)
1) Sovrapproduzione di acidop-aminobenzoico 2) Riduzione dell’affinità per DHFR
1) C
Ossazolidinoni rrn 23S rRNA Mutazioni nel dominio V di 23S rRNA componente del ribosoma 50S. Interferisce con il legante ribosomiale
Chinupristina- dalfopristina
1) Q:ermA,ermB,ermC
2) D: vat, vatB
1) Metilasiribosomiale
2)Acetiltrasferasi
1) Riduce il legame alla subunità ribosomiale 23S2) Modificazione enzimatica della dalfopristina
1) Pl,C
2) Pl
Basi genetiche della resistenza alla vancomicina
OPERONE VAN
Antibiotico Gene/i della resistenza
Prodotto/i genici
Meccanismo/i di resistenza
Locazione/i
β-Lattamici 1) blaZ
2) mecA
1) β-Lattamasi
2) PBP2a
1) Idrolisienzimatica delnucleo β-
Lattamico 2) Ridotta
affinitàper PBP
1) Pl:Tn
2) C:SCC mec
Glicopeptidi 1) VISA
2) VRSA
1) Peptidoglicano alterato
2) D-Ala-D-Lac
1) Intrappolamento
della vancomicina
nella parete cell
2) Sintesi di un
dipeptide con
ridotta affinità per la
vancomicina
1) C
2) Pl:Tn
Chinoloni 1) parC
2) gyrA o gyrB
1) ParC (o GrlA)
Componente della
Topoisomerasi IV
2) GyrA o GyrBcomponenti
dellagirasi
1,2) Mutazioni nella reg. QRDR, riducendo l’affinità del complesso enzima-DNA per i chinoloni
1) C
2) C
Meccanismo di resistenza agli antimicrobici di S. aureus
Resistenza alla Vancomicina
Pompe di efflusso in ceppi multi-farmaco resistenti
MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA
Resistenza alla tetracicline: Proteine tet-
efflux
Come contrastare l’antibiotico-resistenza
• Associazione di antibiotici con inibitori della resistenza (esempio Augmentin)
• Uso razionale degli antibiotici• Interferire con i processi di
trasferimento genetico orizzontale
Acido clavulanico
+
Amoxicillina
Barriera meccanica
Crescita lenta per riduzione di nutrienti
Crescita lenta per cambiamenti chimico-fisici nel biofilm
Sviluppo di un fenotipo biofilm specifico
Nel biofilm possono esprimersi meccanismi di resistenza diversa
Cellule superificiali
Cellule intermedie
Cellule più profonde
Protette dallo SLIME
Crescita rallentata
Esprimono un fenotipo biofilm specifico
MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI
NEI BIOFILM
Individuazione di nuovi bersagli
Sintesi di nuovi antibatterici
Fenomeni di resistenza in netta crescita
Sviluppo di antibioticiVecchie strategie
Sviluppo di antibioticiNuove strategie
CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE
1. ALTA TOSSICITA’ SELETTIVA
2.EFFETTI COLLATERALI E INDESIDERATI TRASCURABILI
3.AMPIO SPETTRO D’AZIONE
4.INATTIVO CONTRO I MICROBIOTI
5.ATTIVO SUI BIOFILM MICROBICI
6.INCAPACE DI PROVOCARE L’INSORGERE DI RESISTENZA
CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO MICRORGANISMI-OSPITE
IL RAPPORTO E’ INFLUENZATO DAI COMPORTAMENTI E DALL’AZIONE DELL’UOMO
USO NON CORRETTO DEGLI ANTIBIOTICI
METODI DI PRODUZIONE DEI CIBI
COMPORTAMENTI PERSONALI
VIAGGI/COMMERCI SU GRANDI DISTANZE
CAMBIAMENTI CLIMATICI
INNOVAZIONI TECNOLOGICHE
RESISTENZA
BSE
AIDSMALARIA
FORME VIRALI
BIOFILM BATTERICI, LEGIONELLA
The Millenium Development Goals,
WHO/OMS
http://www.who.int/mdg/goals/en