NUEVOS ANTIBIÓTICOS
NUEVOS ANTIBIÓTICOS
• Encuesta enviada en Oct 2011 a 1356 miembros EIN
• Respondieron 562 (41,6%)
• Preguntas sobre necesidad no satisfecha en el tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos
Pregunta sobre prioridad de necesidad no satisfecha de enfermedades infecciosas resistentes a diferentes tratamientos
Priorización de la estrategia necesaria para combatir infecciones resistentes
¿ Viejos vs nuevos ?
GRAM - Actividad
Producto Mecanismo de Acción Status/IndicacionesEnterob.
BLEEP.
aeruginosa
Ceftolozane/ Tazobactam
Zerbaxa® MSD
Cefalosporina antipseudomonas/Inhib. De β-
lactamasas
Comerc. USA IIAc, UTIcDiciembre 2014
Fase III/ NN, NAVSi Si
Ceftazidima/ AvibactamAvycaz® , Actavis
Cefalosporina antipseudomonas/Inhib. De β-
lactamasas
Comerc. USA IIAc, UTIcEnero 2015
Fase III/ NACSi SI
Ceftarolina/ AvibactamCefalosporina anti MRSA/Inhib.
De β-lactamasasFase III/ IIAc, UTIc Si no
Imipenem/Relebactam(MK-7655)
Carbapenem/Inhib. De β-lactamasas
Fase III/ IIAc, UTIc y NAC Si Si
Plazomicin(ACHN-490)
Aminoglicosido Fase III/ UTIc Si* No
Eravacyclina(TP-434)
Fluorociclina Fase III/ IIAc y UTIc Si* No
Brilacidin(PMX-30063)
Defensin-mimetics Fase II/ IPTB Si ?
Nuevos antibioticos frente Gramnegativos
Plazomicin• Aminoglucosido sintético derivado de sisomicina• No afectado frente enzimas modificadoras• Actividad frente E. coli y K. pneumoniae BLEE• Activo frente carbapenemasas KPC y VIM• Actividad similar a amikacina frente P. aeruginosa• Activa frente SASM y SARM
Estudios clínicos
• Fase 2 en ITUc comparativo levofloxacino– No diferencias
• Fase 3 comparativo colistina + meropen/tige– Bacteriemia/NN por enterobacterias Carbapen R
– En curso
Eravacycline
• Estructura similar a tigeciclina– 2 a 4 veces mas potente frente grampositivo
– 2 a 8 veces mas potente frente BGN
• No activo P. aeruginosa
• Formulación iv y oral
• Biodisponibilidad del 28%
• Actuación a nivel 30S ribosoma
Estudios clínicos
Fase II en cIIA
Fase III en cIIA y en cITU
antibiótico
“diana”
bacteriaX
impermeabilidad /
bombas de extracción
inactivación enzimática
modificación de la diana
impermeabilidad /
bombas de extracción
pérdida de porinas /
bombas de extracción
antibiótico
X inactivación enzimática
modificación de la diana
beta-lactamasas
cambios en las PBPs
beta-lactámico
X
beta-lactámico
beta-lactamasas
cambios en las PBPs
pérdida de porinas /
bombas de extracciónmecanismos deresistencia demicroorganismosGramnegativos
mecanismos deresistencia demicroorganismosGrampositivos
beta-lactamasas
pérdida de porinas /
bombas de extracciónPseudomonasaeruginosa
Enterobacterias
Mecanismo de resistencia en aislamientos clínicos de Pseudomonas aeruginosa multi-resistente
RieraJAC 2011
CabotAAC 2011
SoléJAC 2015
LlanesJAC 2013
nº de cepas 17175 190 204
B-lactamasas noinhibibles con clavulánico (%)
29 60-742450-57
bombas de extracción (%)
33-80 12-19 53-74 88
pérdida deporinas (%)
5465>5059
Inhibidores de beta-lactamasas
Nuevos antibióticos en combinación avibactam
Ceftazidima avibactam
Ceftarolina avibactam
Aztreonam avibactamavibactam
Ceftazidima-avibactam
• Aprobado FDA Enero 2015
• Previsión aprobación España 2017
• Indicaciones aprobadas: ITUc
• IIAc (+ metr)
–Fase 3: Neumonía nosocomial
Ceftazidima-avibactam
• Actividad frente BLEE y AmpC
• Actividad Klebsiellas KPC y OXA 48
• No actividad frente metalo betalactamasas
• Mala actividad frente a anaerobios
• Avibactam mejora poco la actividad frente P. aeruginosa y nada frente Acinetobacter
beta-lactamasas
pérdida de porinas /
bombas de extracción
ceftazidimaavibactam
(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)
Flamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents tested against urinary tract isolates from a global surveillance program 2011. Diag Microbiol Infect Dis 2014; 80: 233–8
(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)
dMeropenem no sensible CIM > 4 mg/L. eCeftazidima no sensible CIM >16 mg/L
Sader HS, et al. Antimicrobial Activity of Ceftazidime-Avibactam against Gram- Negative Organisms Collected from U.S. Medical Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684
• Estudio SENTRY entre 2009 y 2011 (Europa, USA, China)
• Aislados muestras respiratorias de pacientes con NN y NVM
• 2393 muestras NN en Europa, 3213 USA y 888 China
• 918 muestras NVM en Europa, 692 USA y 97 China
• Sensibilidad frente P. aeruginosa NN 92-96% NVM 79-95%
• Sensibilidad enterobacterias CMI 0,25-0,5 mg/L
La FDA aprobó su uso en el tratamiento de infecciones graves causadas por BGN
resistentes
ceftazidima-
avibactam
tratamientodirigido
Enterobacteriasproductoras decarbapenemasas(no metalo)
tratamientoempírico
Sepsis grave adquirida en una Unidad con prevalencia elevada de enterobacteriasproductoras de carbapenemasas (no metalo)
Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.
Nuevas alternativas terapéuticas
Ceftolozane-Tazobactam(Zerbaxa)
Aprobado FDA Dic 2014Aprobación España Marzo 2016
Indicaciones aprobadas: • ITUc. Comparador levofloxacino• IIAc (+ metr). Comparador meropenem
Fase 3 en curso:NVP. Comparador piperac-tazobact NCT01853982
Doble dosis
Fin estudio enero 2016ASPECT-NP. NVP: Comparador meropenem NCT02070757
– Doble dosisFin estudio febrero 2018
Ceftolozane-Tazobactam(Zerbaxa)
• Actividad potente frente a P. aeruginosa (CMI <4-16 veces ceftazidima)
• No afectado por bombas de eflujo no pérdida porinas
• Estable frente a betalactamasas Amp C
• La combinación con tazobactam mejora cobertura entero BLEE
• Ausencia de cobertura de carbapenemasas metalo y KPC
• Limitada actividad Staphylococcus sp
ceftazidima
ceftolozano
ceftolozano
Actividad frente a la mayoría de enterobacterias producto-ras de BLEEs y algunos microorganismos anaerobios
+
tazobactam
Dificulta el encaje en el centro activo de AmpC (afinidad 20 veces inferior a la de ceftazidima)
Menor riesgo de convulsiones que ceftazidima y cefepima.No es sustrato de bombas de “extracción”
Mayor permeabilidad de la pared bacteriana. Afinidad por PBP1b y PBP3 de P. aeruginosa > 2 veces superior a la de ceftazidima.
beta-lactamasas
pérdida de porinas /
bombas de extracción
ceftazidimaavibactam
ceftolozanotazobactam
Puntos de corte FDA
EUCASTSensible ≤1 ≤4
Resistente >1 >4
Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosawith Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305
Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosawith Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305
Estabrook M, et al. In Vitro Activity of Ceftolozane-Tazobactam as Determined by Broth Dilution and Agar Diffusion Assays against Recent U.S. E coli Isolates from 2010 to 2011 Carrying CTX-M-Type ESBL. J Clin Microbiol 2014; 52: 4049
adición 4 mg/l de tazobactam
Adición 4 mg/l de tazobactam
• Evaluación de actividad in vitro de ceftolozane/tazobactam y comparadores frente 500 aislamientos de P. aeruginosa y 500 de enterobacterias de muestras respiratorias, intraabdominales y urinarias de 20 hospitales españoles entre Enero-septiembre 2013Métodos: EUCAST y CLSI
El mas potente frente P.aeruginosa incluido multi R
• Sensibilidad frente B. fragilis muy variable con CMI 90 entre 2 a 64 µg/ml
• Mas potente actividad frente grampositivosanaerobios (numero aislamientos pequeño)
El desarrollo de resistencias a ceftolozane –tazobactamfue mas lento que frente a otros antipseudomonicos
Ceftolozane/Tazobactam
• Dosis de 1,5 gr (ceftoloz 1gr/tazobact 0,5 gr) iv c/8 h– Doble dosis en NVP
• Ajuste si afectación renal– 750 mg c/8h con aclaramiento 30-50 ml/min– 375 mg c/8h con aclaramiento 29-15 mi/min– 750 mg inicial seguido de 150 mg c/8h en pacientes en HD– No alargar tiempo de administración (alt efecto tazobactam)
• Ceftolozane ligado 20% proteínas plasmáticas• 92% eliminación orina sin cambios• T>CMI para producir actividad bactericida ≈30%
Candela, papa
piensa
Estamos listos
Importancia de P. aeruginosa
• Primer microorganismo aislado en UCIsexcluidas bacteriemias secundarias a catéter– 25% aislamientos en NVM– 15-20% Infección orina y catéter urinario y
bacteriemia con foco no relacionado catéter iv
• Resistencias elevadas frente betalactamicosactuales y quinolonas (mayor en pacientes UCI)
• Mortalidad elevada en MR con tratamiento empírico inadecuado
orina (236)S (%) 85 82 80 93 82 62 94
secreciónrespiratoria (509)S (%)
82 996185786982
sangre (35)S (%) 77 97 91 77 8589 89
10 %
R
Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa. CHUAC 2014
CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,
AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina
20 % R35%
R
CTZ P/T MER TOB CIPmuestra
(nº)AMK
95 %
S
COL
83 77 946473906278 10 %
R
Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa en UCI CHUAC 2014
CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,
AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina
25-35 % R 35%
R
CTZ P/T MER TOB CIPmuestra
(nº )AMK
6%
R
COL
XX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Barcelona. Mayo 2016Comunicación oral 708
Bacteriemia en pacientes quemados: Tendencia evolutiva y cambios microbiológicos en los últimos 15 añosCeniceros A, Sousa D, Pertega S, Galeiras R, Mourelo M, Rodriguez M, Llinares P
Estudio retrospectivo de episodios de bacteriemia en pacientes ingresados en una Unidad de Quemados entre años 2000-2014
• 103 episodios (4,4%) 100 ingresos• Microorganismo causal + frecuente: P.seudomonas aeruginosa (18%)• Resistencia P. aeruginosa a carbapenemicos (2010-2014): 75%
ceftolozano-
tazobactam
tratamientodirigido
P. aeruginosaresistente a otrosB-lactámicos
tratamientoempírico
Neumonía asociada a VM
Sepsis grave en UCI
Sepsis grave en: neutropenia febril, tratamiento previo con un carbapenem o con corticoides, sonda urinaria permanente, grandes quemados, Fibrosis Q ..
Peritonitis persistente en paciente reoperado y con tratamientos previos con carbapenemicos(asociar metronidazol)
Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.
Nuevas alternativas terapéuticas
La aportación de los nuevos antibióticos
frente BGN va a ser importante
2191 aislados P. aeruginosa . Multidrug-resistant (31.9%) y extensivelydrug-resistant (24.6%) . 11.6% aislados susceptibles solo a colisitina
Sader HS, et al. Antimicrobial activity of ceftolozane/tazobactam tested againstPseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae with various resistance patternsisolated in European hospitals (2011–12). J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2713-22