Renale Funktion wachstumsretardierter Frühgeborener mit intrauteriner Perfusionsstörung im Vergleich zu nicht-wachstumsretardierten Frühgeborenen ohne intrauterine Perfusionsstörung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von Christin Forner geboren am 21.12.1984 in Grimma angefertigt an der Universität Leipzig, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung neonatologische Intensivstation Betreuer: Frau Prof. Dr. med. Eva Robel-Tillig Herr Prof. Dr. med. Ulrich Thome Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom 21.04.2015
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Renale Funktion wachstumsretardierter Frühgeborener mit ... C... · Referat: Die intrauterine Wachstumsrestriktion des Feten hat eine persistierende chronische intrauterine Hypoxie
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Abbildung 1 Entstehung der Vor- und Urniere aus dem intermediären Mesoderm. Modifiziert nach „Funktionelle Embryologie: Die Entwicklung der Funktionssysteme des menschlichen Organismus“ von Johannes W. Rohen und Elke Lütjen-Drecoll, Schattauer-Verlag (2012, 4. Auflage, S.110, Abb.60)
Aus dem nephrogenen Strang entstehen in kraniokaudaler Richtung die
verschiedenen Ausscheidungssysteme (Hautmann & Huland 2006).
Als erstes geht aus dem zervikalen Anteil des Mesoderms das Pronephros hervor
(Drukker & Guignard 2002). Die 7-10 soliden Kanäle werden nur rudimentär angelegt
und bilden sich gegen Ende der fünften Entwicklungswoche komplett zurück
(Cuckow et al. 2001, Hautmann & Huland 2006). Lediglich der Vornierengang,
welcher aus dem dorsal gelegenen Mesenchym hervorgeht, bleibt bestehen. Aus ihm
entwickelt sich der Wolff-Gang (Rohen & Lütjen-Drecoll 2012).
Abbildung 2 Schema der drei embryonalen Nierengenerationen im Bereich der dorsalen Rumpfwand. Modifiziert nach „Funktionelle Embryologie: Die Entwicklung der Funktionssysteme des menschlichen Organismus“ von Johannes W. Rohen und Elke Lütjen-Drecoll, Schattauer-Verlag (30. September 2012, 4. Auflage, S.111, Abb.61)
Während sich die Vorniere noch zurückbildet, entwickelt sich im mittleren Teil des
Mesoderms (thorakal und lumbal) das Mesonephros (Hautmann & Huland 2006). Es
bilden sich exkretorische Kanäle, welche sich bereits s-förmig biegen. An der blind
endenden medialen Seite des Kanals wölbt sich ein Kapillarknäuel hinein (Bowman-
Kapsel). Das andere Ende mündet in den Wolff-Gang (Rohen & Lütjen-Drecoll 2012).
Noch während sich kaudal Tubuli differenzieren, bilden sich kranial die
Urnierenkanälchen wieder zurück (Rohen & Lütjen-Drecoll 2012). Jedoch bleiben
regelmäßig einige der Tubuli bestehen und bilden sich beim Mann zu Ductuli
efferentes des Nebenhodens um (Hautmann & Huland 2006). Der Wolff-Gang bleibt
konnte gezeigt werden, dass die Nephronenzahl mit dem Geburtsgewicht korreliert
(Hughson et al. 2003). Darüber hinaus weisen Patienten mit arterieller Hypertonie
weniger Nephrone auf (Keller et al. 2003).
Als weiterer Mechanismus für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie und
Nierenfunktionsstörung gilt das im Rahmen der fetalen Programmierung veränderte
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. In Studien zeigte sich eine fetal erhöhte
Renin- und ACE-Aktivität (Langley-Evans et al. 1999).
Ein entscheidender Pathomechanismus für die Entwicklung der Niereninsuffizienz
nach intrauteriner Wachstumsretardierung stellt das Glukokortikoidsystem dar.
Tierexperimentell konnte bei IUGR-Ratten eine verminderte Expression des Enzyms
11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase II in den Nieren nachgewiesen werden (Bertram
et al. 2001). Darüber hinaus konnte auch in den Plazenten der Muttertiere von IUGR-
Feten eine verminderte Enzymaktivität gemessen werden (Struwe et al. 2007). Da
dieses Enzym die Umwandlung von aktivem Kortisol in inaktives Kortison bewirkt,
weisen IUGR-Feten eine erhöhte Kortisolkonzentration auf. Diese wird wiederum mit
der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie in Verbindung gebracht (Seckl &
Meaney 2004).
Auch extrarenale Mechanismen, wie endotheliale Dysfunktionen, werden als
Ursache einer gestörten Nierenfunktion diskutiert (Nuyt 2008).
1.5 Doppler- und Duplexsonografie
1.5.1 Prinzip der Doppler- und Duplexsonografie
1842 beschrieb der österreichische Physiker Christian Johann Doppler erstmalig den
Dopplereffekt (Doppler 1842). Darunter versteht man eine Verschiebung der
Sendefrequenz, die sich in Abhängigkeit von Bewegungsrichtung und
Geschwindigkeit des zu beschallenden und sich bewegenden Objekts (Blutströmung
im Gefäß) ändert (Amann-Vesti et al. 2012). Der Erythrozyt dient dabei als
Schallreflektor. Der an den vorbeiströmenden Erythrozyten reflektierte Ultraschall
zeigt gegenüber dem ausgesandten eine von der Blutflussgeschwindigkeit
Einleitung 8
abhängige Frequenzverschiebung (Dopplershift), so dass aus der
Frequenzverschiebung auf die Blutflussgeschwindigkeit geschlossen werden kann
(Steiner & Schneider 2012). Die Dopplershiftfrequenz ist proportional zur
Geschwindigkeit der reflektierenden Teilchen (Erythrozyten). Je höher die
Blutflussgeschwindigkeit ist, desto höher ist die Frequenzverschiebung (Amann-Vesti
et al. 2012, Steiner & Schneider 2012). Der Dopplereffekt tritt sowohl beim Auftreffen
auf den Schallreflektor als auch beim Abstrahlen vom reflektierenden Teilchen zur
Quelle auf (Amann-Vesti et al. 2012).
Daraus ergibt sich folgende Formel zur Berechnung der Bluflussgeschwindigkeit
(Steiner & Schneider 2012):
𝑣𝑣 = (∆𝑓𝑓 × 𝑐𝑐)/(2 × 𝑓𝑓 × 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐)
(v = Blutflussgeschwindigkeit (m/s), ∆𝑓𝑓= Frequenzdifferenz zwischen gesendeten und
empfangene Ultraschall (Hz), c = Schallgeschwindigkeit (m/s), f = gesendete
Ultraschallfrequenz (Hz), 𝑐𝑐 = Winkel zwischen Ultraschallstrahl und Gefäßachse)
Die Geschwindigkeitsmessung ist vom Winkel zwischen Schallstrahl und
Gefäßachse abhängig. Aus der o.g. Formel ergibt sich, dass bei einem
Einstrahlwinkel von 90° eine Messung der Frequenzverschiebung nicht möglich ist
(cos 90° = 0). Die Blutflussgeschwindigkeit wäre demzufolge auch 0 (s. Abb.3). In der
Literatur werden Einstrahlwinkel von <60° als Grenze für eine verlässliche Messung
der Flussgeschwindigkeit angegeben (Steiner & Schneider 2012).
Abbildung 3 Modifiziert nach Doppler- und Duplexsonographie der hirnversorgenden Arterien von Prof. Dr. med. Dr. Dipl. Ing. Bernhard Widder, S. 43,Kapitel 4.1 Dopplerabhängige Verfahren, Abb. 4.4 Abhängigkeit
Einleitung 9
der gemessenen Dopplerfrequenzverschiebung vom Kosinus des Winkels zwischen Schallstrahl und Gefäßverlauf, Springer-Verlag (2004, 6. Auflage)
1.5.2 Dopplerverfahren
Der continous-wave-Doppler (CW-Doppler) basiert auf einem kontinuierlichen
Sende- und Empfangsbetrieb, bei dem zwei Kristalle getrennt, aber kontinuierlich
und gleichzeitig arbeiten (Amann-Vesti et al. 2012, Steiner & Schneider 2012). Durch
das kontinuierliche Senden und Empfangen von Ultraschallwellen können hohe
Dopplershiftfrequenzen bei schneller Flussgeschwindigkeit wahrgenommen werden
(Steiner & Schneider 2012). Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in einer fehlenden
Tiefenselektivität. Sämtliche vom Schallstrahl getroffene Reflektoren, die eine
Frequenzverschiebung bewirken, tragen zum Dopplersignal bei (Hoskins 1990,
Steiner & Schneider 2012). Ein weiterer Nachteil ist die fehlende gleichzeitige B-Bild
Darstellung. Daraus resultiert eine fehlende Qualitätskontrolle des Einstrahlwinkels
(Steiner & Schneider 2012).
Im Unterschied dazu wird beim pulsed-wave-Doppler (PW-Doppler) nur ein
piezoelektrisches Moment verwendet. Dieser Kristall befindet sich abwechselnd im
Abbildung 4 Flusskurve der A. arcuata mit Darstellung der maximal systolischen Geschwindigkeit (gelber Pfeil) und enddiastolischen Geschwindigkeit (roter Pfeil). Modifiziert nach „Ultraschalldiagnostik in Pädiatrie und Kinderchirurgie: Lehrbuch und Atlas“ von Volker Hofmann, Karl-Heinz Deeg, Peter F. Hoyer, Thieme-Verlag (7. September 2005, 3. Auflage, S.436, Abb.14.10c)
3.3 Durchführung der Datenanalyse
Um die gesammelten Daten statistisch auswerten zu können, wurden sie nach
erfolgter nicht anonymisierter Eingabe in eine Datenbank (Excel 2007, Firma
Microsoft) anonymisiert in das Programm SPSS Statistics® (Version 22.0) importiert
und ausgewertet. Die Werte wurden mit Hilfe der deskriptiven Statistik analysiert und
die Parameter durch Mittelwert, Standardabweichung, Median, 25% und 75% Quartil
beschrieben und mittels Box-Whisker-Plots veranschaulicht. Prozentuale
Unterschiede wurden mit Hilfe von Balkendiagrammen dargestellt.
Für den statistischen Vergleich der Messwerte beider Gruppen wurde der
Beobachtungszeitraum von 14 Tagen in drei nahezu gleichgroße Abschnitte geteilt.
Für die Variablen mit nominalem Skalenniveau erfolgte die statistische Auswertung
mit Hilfe des „exakten Tests nach Fischer“. Dies betraf die Merkmale,
Geschlechterverteilung, Beatmungsform, Ödeme und Dopamintherapie.
Metrische Parameter wurden mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Tests getestet.
Die Daten galten als statistisch signifikant, wenn eine Irrtumswahrscheinlichkeit von
< 5% vorlag. Das Signifikanzniveau wurde somit auf p≤ 0,05 festgelegt.
Patienten und Methoden 18
Aufgrund einer teilweise unvollständigen Dokumentation oder fehlender Daten
mussten einige Frühgeborene, bei denen die Daten nicht vorhanden waren, bei der
Auswertung des jeweiligen Parameters ausgeschlossen werden. In Folge dessen
entstanden bei den einzelnen Variablen unterschiedliche Fallzahlen.
Ergebnisse 18
4 Ergebnisse
4.1 Patienten
Im Rahmen dieser Studie wurden 47 Frühgeborene untersucht, die alle in der
Universitätsklinik Leipzig geboren wurden. Es erfolgte eine Einteilung in zwei
Gruppen. Gruppe 1 wurden 23 SGA-Frühgeborene mit einer durchschnittlichen
Geburtsgröße von 34,4 cm und einem durchschnittlichem Geburtsgewicht von 830
Gramm zugeordnet. In Gruppe 2 konnten 24 AGA-Frühgeborene mit einer
durchschnittlichen Geburtsgröße von 38,8 cm und einem durchschnittlichem
Geburtsgewicht von 1321 Gramm ausgewertet werden. Beide Gruppen
unterschieden sich signifikant in Geburtsgewicht, Geburtslänge und
Gewichtsperzentile bei Geburt. Die SGA-Frühgeborenen wiesen definitionsgemäß
ein für das Gestationsalter unter der 10. Perzentile liegendes Gewicht auf (Voigt et
al. 2006).
Die beiden zu vergleichenden Gruppen sollten sich in Geburtsgewicht und
Geburtsgröße, jedoch nicht im Gestationsalter statistisch signifikant unterscheiden.
Die Gruppe der SGA-Frühgeborenen wies ein mittleres Gestationsalter von 29+4
Abbildung 5 Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum des Geburtsgewichts in Gramm (links) und der Geburtsgröße in cm (rechts) der SGA- & AGA-Frühgeborenen
Ergebnisse 19
SSW, die Vergleichsgruppe der AGA-Frühgeborenen ein mittleres Gestationsalter
von 29+0 SSW auf. Diese Differenz war statistisch nicht signifikant (s. Tab. 2).
SGA-FG AGA-FG p-Wert Gestationsalter (Wochen) 29+4 (±2,2) 29+0 (±2,5) 0,61 Geburtsgewicht (Gramm) 830 (±255) 1321 (±357) <0,001 Geburtsgröße (cm) 34,4 (±3,14) 38,8 (±4,0) <0,001 Gewichtsperzentile bei Geburt 4,5 (±2,47) 53,3(± 23,75) <0,001 Tabelle 2 Mittelwert und Standardabweichung des Gestationsalter, Geburtsgewichts, der Geburtsgröße und Gewichtsperzentile bei Geburt (mit jeweiliger Darstellung des p-Werts) der SGA- und AGA-Frühgeborenen
4.2 Geschlechterverteilung
Unter den insgesamt 47 Frühgeborenen dieser Studie waren 70% der Patienten
weiblich und 30% männlich.
In der Gruppe der SGA-Frühgeborenen waren 78% weiblich und 22% männlich. Die
Gruppe der AGA-Frühgeborenen enthielt zu 62,5% Mädchen und zu 37,5% Jungen.
Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen in der
Geschlechterverteilung traten nicht auf (p = 0,35).
Abbildung 6 Geschlechterverteilung der 47 Frühgeborenen in Prozent
4.3 APGAR-Wert
Die APGAR-Werte nach einer, fünf und zehn Minuten waren in beiden Gruppen im
Durchschnitt nahezu identisch (s. Tab. 3). Statistisch signifikante Unterschiede
ergaben sich somit nicht. Die mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Tests ermittelten p-
Werte waren stets >0,05.
Mittelwert SD
Median 25% Quartil
75% Quartil
SGA AGA SGA AGA SGA AGA SGA AGA SGA AGA
70 78 62,5
30 22 37,5
0%
50%
100%
SGA & AGA- FG SGA- FG AGA- FG
männliche Patienten
weibliche Patienten
Ergebnisse 20
1 min APGAR 6,5 7,0 1,7 0,8 7 7 6 6,5 7 7,5 5 min APGAR 8,0 7,7 0,9 0,9 8 8 8 7 8 8 10 min APGAR 8,2 8,3 1,0 0,8 8 8 8 8 9 9 Tabelle 3 Darstellung des Mittelwerts, der Standardabweichung, des Medians und des 25% und 75% Quartils der APGAR- Werte der SGA- (n=23) und AGA-Frühgeborenen (n=24)
4.4 Hämatokrit
Die Frühgeborenen der SGA-Gruppe wiesen in der ersten Lebenswoche einen
höheren Hämatokrit-Wert im Vergleich zu den Frühgeborenen der AGA-Gruppe auf.
Ab der zweiten Lebenswoche trat dieser Unterschied nicht mehr auf. In beiden
Gruppen zeigte sich im Laufe des Beobachtungszeitraums ein stetiger Abfall des
Hämatokrits. Über den gesamten Beobachtungszeitraum traten keine signifikanten
Unterschiede auf (s. Tab. 4).
Abbildung 7 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum des Hämatokrits der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 0,52 0,06 0,50-0,55 0,53 0,48 0,58 0,24
Ergebnisse 21
AGA-FG 24 0,49 0,08 0,46-0,53 0,49 0,45 0,56
Tag 5-9 N MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 23 0,47 0,05 0,45-0,49 0,46 0,43 0,51
0,81 AGA-FG 24 0,47 0,08 0,43-0,50 0,46 0,44 0,52
Tag 10-14 N MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 17 0,43 0,05 0,40-0,46 0,43 0,39 0,44
0,66 AGA-FG 22 0,43 0,06 0,41-0,46 0,44 0,38 0,46 Tabelle 4 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der Standardabweichung, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts des Hämatokrits der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
4.5 Mittlerer arterieller Druck
Während des Beobachtungszeitraums wurde bei jedem Patienten täglich der
höchste und niedrigste arterielle Blutdruck notiert. Aus den beiden Blutdrücken
wurde jeweils der mittlere arterielle Druck (MAD) errechnet. Um den p-Wert mittels
Mann-Whitney-U-Test zu ermitteln, wurde der Beobachtungszeitraum in drei
Abschnitte geteilt und zunächst für jeden Tag und im Anschluss für jeden Abschnitt
ein Mittelwert gebildet.
In Abbildung 8 wird der Verlauf des minimal mittleren arteriellen Blutrucks über
die ersten 14 Lebenstage dargestellt. In beiden Gruppen zeigte sich ein Anstieg des
Blutdrucks in der ersten Lebenswoche. In der zweiten Lebenswoche blieb dieser
nahezu konstant. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen
konnten nicht festgestellt werden (Tabelle 5).
Ergebnisse 22
Abbildung 8 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum des minimalem MAD in mmHg der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 35,29 5,19 32,99-37,59 34,37 31,83 39,17
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 16 39,99 4,16 37,78-42,21 38,93 37,07 43,90
0,10 AGA-FG 10 37,22 5,29 33,44-41,01 35,30 33,47 40,17 Tabelle 5 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts des minimalem MAD in mmHg der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
Ähnlich verhielt es sich beim Vergleich des maximalen mittleren arteriellen Blutdrucks. Auch hier zeigte sich innerhalb der ersten Lebenstage ein Anstieg in
beiden Gruppen. Am Ende der ersten Lebenswoche konnte sowohl in der SGA- als
auch in der AGA-Gruppe der höchste maximale MAD gemessen werden. In der
zweiten Lebenswoche fiel der maximale MAD in beiden Gruppen zunächst ab, um
dann im weiteren Verlauf relativ konstant zu bleiben.
Auch beim Vergleich des maximalen mittleren arteriellen Blutdrucks ergab sich
zwischen beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (s. Tab. 6).
Ergebnisse 23
Abbildung 9 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum des maximalem MAD in mmHg der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 50,24 5,84 47,65-52,82 51,17 45,58 53,83
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 16 50,86 4,66 48,38-53,35 51,03 47,57 52,93
0,52 AGA-FG 14 52,19 6,56 48,40-55,97 51,93 48,67 54,40 Tabelle 6 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts des maximalem MAD in mmHg der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
4.6 Postnatale Atmung und Beatmung
Innerhalb dieser Arbeit wurden bei den Patienten über den Beobachtungszeitraum
der ersten 14 Lebenstage die Beatmungsformen registriert.
Unterschieden wurde zwischen maschineller Beatmung, unterstützter
Spontanatmung (CPAP) und Spontanatmung ohne Atemhilfe.
Im Anschluss wurde mit Hilfe des exakten Tests nach Fischer der p-Wert für die
jeweiligen drei Abschnitte bestimmt.
Ergebnisse 24
Abbildung 10 stellt die prozentualen Häufigkeiten der jeweiligen Beatmungsform
über die ersten 14 Lebenstage dar. Dabei zeigte sich in beiden Gruppen ein
Rückgang der maschinellen Beatmung, wobei in der Gruppe der SGA-
Frühgeborenen über den gesamten Beobachtungszeitraum mehr Patienten
maschinell beatmet wurden.
Vor allem in den ersten Lebenstagen benötigten SGA-Frühgeborene eine
maschinelle Beatmung, während die Gruppe der AGA-Frühgeborenen vorwiegend
mit einer CPAP-Atemhilfe auskam. Im weiteren Verlauf zeigte sich in der AGA-
Gruppe eine deutliche Regredienz der Notwendigkeit der CPAP-Atemhilfe zu
Gunsten der spontanen Atmung ohne Atemhilfe. In der Gruppe der SGA-
Frühgeborenen war der Anteil der Patienten mit CPAP-Atemhilfe über den
gesamten Beobachtungszeitraum nahezu konstant, während die Häufigkeit der
maschinellen Beatmung im Verlauf ab- und die der spontanen Atmung ohne
Atemhilfe zunahm.
Auffällig war, dass in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen innerhalb der ersten drei
Lebenstage im Vergleich zur AGA-Gruppe mehr Patienten spontan ohne Atemhilfe atmeten, während die Patienten in der Gruppe der AGA-Frühgeborenen
an den ersten beiden Lebenstagen entweder maschinell beatmet wurden oder auf
eine CPAP-Atemhilfe angewiesen waren (s. Abb. 10).
Abbildung 10 Darstellung des prozentualen Anteils der spontan atmenden (mit und ohne Atemhilfe) und maschinell beatmeten SGA- und AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Um den p-Wert mit Hilfe des exakten Tests nach Fischer zu bestimmen erfolgte die
Aufteilung der ersten 14 Lebenstage in drei Abschnitte.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Tag
1Ta
g 2
Tag
3Ta
g 4
Tag
5Ta
g 6
Tag
7Ta
g 8
Tag
9Ta
g 10
Tag
11Ta
g 12
Tag
13Ta
g 14
SGA-FG
maschinelle BeatmungCPAPspontane Atmung ohne Atemhilfe
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Tag
1Ta
g 2
Tag
3Ta
g 4
Tag
5Ta
g 6
Tag
7Ta
g 8
Tag
9Ta
g 10
Tag
11Ta
g 12
Tag
13Ta
g 14
AGA-FG
maschinelle BeatmungCPAPspontane Atmung ohne Atemhilfe
Ergebnisse 25
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Anzahl der Patienten für die jeweiligen
Beatmungsformen innerhalb der Abschnitte. Dabei erscheinen Patienten, die
innerhalb eines Abschnitts immer spontan ohne Atemhilfe atmeten in der Gruppe
der spontanen Atmung. Patienten, die mindestens einmal auf CPAP-Atemhilfe
angewiesen waren, jedoch nie maschinell beatmet wurden, wurden der CPAP-
Gruppe zugeordnet und Frühgeborene, welche mindestens einmal während eines
Abschnitts maschinell beatmet wurden, fielen in die Gruppe der maschinellen
Beatmung.
Während des gesamten Beobachtungszeitraums zeigten sich keine statistisch
signifikanten Unterschiede (s. Tab. 7). Innerhalb des zweiten Abschnitts sind jedoch
deutliche Unterschiede in der Häufigkeit der CPAP-Atemhilfe und maschinellen
Beatmung zwischen beiden Gruppen zu erkennen (p-Wert 0,091).
Tag 1-4
Tag 5-9
Tag 10-14
SGA AGA SGA AGA SGA AGA Spontane Atmung 2 0 6 4 8 11 CPAP 7 15 6 14 9 10 Maschinelle Beatmung 14 9 11 6 6 3 p-Wert 0,36 0,091 0,557 Tabelle 7 Darstellung der spontanen Atmung mit/ ohne Atemhilfe und maschineller Beatmung der SGA- und AGA-FG (Anzahl) während der drei Abschnitte mit Darstellung des p-Werts
4.7 Ein- und Ausfuhr
Zur Erfassung der Bilanzierung wurde die Ein- und Ausfuhr der ersten 14
Lebenstage dokumentiert und zwischen beiden Gruppen verglichen. Die Menge
bezieht sich jeweils auf ein Kilogramm Körpergewicht. Im Anschluss wurden zur
Bestimmung des p-Werts drei Abschnitte gebildet, für jeden Lebenstag und
Abschnitt der Mittelwert errechnet und die jeweiligen Werte mittels Mann-Whitney-
U-Test auf signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen getestet. Beim
Vergleich der Einfuhr zeigte sich in beiden Gruppen ein kontinuierlicher Anstieg
über die ersten 14 Lebenstage.
Ergebnisse 26
Abbildung 11 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum der Einfuhr in ml/kg KG der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen innerhalb der drei
Abschnitte ergaben sich dabei nicht (s. Tab. 8).
Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75%Quartil p- Wert SGA-FG 23 96,3 19,9 87,7-104,9 90,0 85,0 100,0
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 23 149,8 32,7 135,7-163,9 152,0 132,5 174,0
0,49 AGA-FG 22 145,3 13,4 139,3-151,2 146,0 134,0 156,0 Tabelle 8 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts der Einfuhr (in ml/kg KG) der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
Auch die Ausfuhr stieg zu Beginn des Beobachtungszeitraums in beiden Gruppen
kontinuierlich an, um dann innerhalb der zweiten Lebenswoche ein Plateau zu
erreichen und nachfolgend nahezu konstant zu bleiben (s. Abb. 12).
Ergebnisse 27
Abbildung 12 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum der Ausfuhr in ml/kg KG der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Trotz des nicht differenten Flüssigkeitsangebots schied die Gruppe der AGA-
Frühgeborenen im Vergleich zur SGA-Gruppe mehr Urin aus (s. Tab. 9). Statistisch
signifikante Unterschiede ergaben sich im ersten und zweiten Abschnitt (s. Tab. 9).
Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 66,8 20,5 57,7-75,9 61,3 56,0 80,0 0,02 AGA-FG 24 79,4 29,6 66,9-91,9 80,0 72,5 93,3
Tag 5-9 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 95,2 16,9 87,7-102,7 94,2 82,0 100,0 0,02 AGA-FG 24 107,3 33,5 93,2-121,5 108,0 95,3 120,5
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 16 119,3 30,2 10,3-135,4 119,0 99,0 149,0
0,98 AGA-FG 14 120,6 24,1 106,7-134,5 121,0 106,0 136,0 Tabelle 9 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts der Ausfuhr (in ml/kg KG) der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
4.8 Ödeme
Während des Beobachtungzeitraums wurde täglich das Auftreten peripherer
Ödeme registriert und qualifiziert. Die Qualifizierung der Ödeme wurde hierbei wie
Innerhalb der ersten Lebenstage wiesen Frühgeborene der AGA-Gruppe mehr
Ödeme auf. Ab der zweiten Lebenswoche zeigte sich dann eine stärkere
Ödemneigung in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen. Insgesamt konnte über den
Zeitraum der ersten beiden Lebenswochen in beiden Gruppen ein Rückgang der
Ödeme beobachtet werden, wenngleich dieser stärker in der Gruppe der AGA-
Frühgeborenen ausgeprägt war. Am Ende des Beobachtungzeitraums traten bei
den meisten AGA-Frühgeborenen keine peripheren Ödeme mehr auf.
Während die Frühgeborenen der SGA-Gruppe über nahezu den gesamten
Zeitraum Ödeme III° aufwiesen, konnten diese in der Vergleichsgruppe ab dem 10.
Lebenstag nicht mehr beobachtet werden.
In der nachfolgenden Grafik wird deutlich, dass Frühgeborene der AGA-Gruppe bei
Vorhandensein peripherer Ödeme hauptsächlich Ödeme I° aufwiesen.
Abbildung 13 Darstellung des prozentualen Anteils keiner Ödeme und Ödeme I°-III° der SGA- und AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Um den p-Wert mit Hilfe des exakten Tests nach Fischer zu bestimmen, wurden die
ersten 14 Lebenstage wieder in drei Abschnitte geteilt.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Anzahl der Patienten für die jeweiligen
Ausprägungsgrade peripherer Ödeme innerhalb der Abschnitte. In die Gruppe
„keine Ödeme“ wurden Frühgeborene eingeordnet, die innerhalb des jeweiligen
Abschnitts an keinem Tag Ödeme aufwiesen. Patienten, die mindestens an einem
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Tag
1Ta
g 2
Tag
3Ta
g 4
Tag
5Ta
g 6
Tag
7Ta
g 8
Tag
9Ta
g 10
Tag
11Ta
g 12
Tag
13Ta
g 14
SGA-FG
keine Ödeme Ödeme Grad 1Ödeme Grad 2 Ödeme Grad 3
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%Ta
g 1
Tag
2Ta
g 3
Tag
4Ta
g 5
Tag
6Ta
g 7
Tag
8Ta
g 9
Tag
10Ta
g 11
Tag
12Ta
g 13
Tag
14
AGA-FG
keine Ödeme Ödeme Grad 1Ödeme Grad 2 Ödeme Grad 3
Ergebnisse 29
Tag Ödeme I°, jedoch an keinem Tag Ödeme II° oder III° aufwiesen, wurden der
Kategorie „Ödeme Grad 1“ zugeordnet. In die Kategorie „Ödeme Grad 2“ kamen all
die Frühgeborenen, bei denen innerhalb des jeweiligen Abschnitts maximal Ödeme
II° und in die Kategorie „Ödeme Grad 3“ die Patienten, bei denen mindestens an
einem Tag innerhalb eines Abschnitts Ödeme III° festgestellt wurden.
In keiner der drei Abschnitte zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede.
Jedoch wird auch bei der Aufteilung in drei Abschnitte deutlich, dass bei
Frühgeborenen der AGA-Gruppe innerhalb der ersten Lebenstage (Abschnitt 1)
häufiger Ödeme im Vergleich zur SGA-Gruppe beobachtet werden konnten (p-Wert
0,072). Im zweiten Abschnitt (Lebenstag 5-9) wiesen deutlich mehr Frühgeborene
der SGA-Gruppe Ödeme II° auf, während in der Gruppe der AGA-Frühgeborenen
mehr Ödeme I° registriert wurden (p-Wert 0,067). Am Ende des
Beobachtungszeitraums (Lebenstag 10-14) wurden in der Gruppe der SGA-
Frühgeborenen mehr Ödeme als in der Vergleichsgruppe dokumentiert.
Tag 1-4
Tag 5-9
Tag 10-14
SGA AGA SGA AGA SGA AGA Keine Ödeme 4 0 5 5 12 16 Ödeme Grad 1 9 6 3 10 7 3 Ödeme Grad 2 6 12 11 4 2 5 Ödeme Grad 3 4 6 4 5 2 0 p-Wert 0,072 0,067 0,162 Tabelle 10 Darstellung des Ödemstatus der SGA- und AGA-FG (Anzahl) während der drei Abschnitte mit Darstellung des p-Werts
4.9 Flussgeschwindigkeiten der Arteria renalis dextra
Innerhalb der ersten beiden Lebenswochen konnten in der Gruppe der SGA-
Frühgeborenen an 10 Tagen höhere Resistenzindizes der Arteria renalis dextra im
Vergleich zur AGA-Gruppe gemessen werden. Vor allem während der ersten
Lebenstage war ein deutlicher Unterschied zwischen beiden Gruppen zu sehen.
Ergebnisse 30
Abbildung 14 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum des Resistenzindex der Arteria renalis dextra der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Signifikante Unterschiede im Resistenzindex innerhalb der drei Abschnitte ergaben
sich nicht. Die mittels Mann-Whitney-U-Test ermittelten p-Werte lagen stets >0,05
(s. Tab. 11).
Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert
Tag 5-9 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 0,81 0,11 0,76-0,86 0,80 0,72 0,88
0,36 AGA-FG 19 0,77 0,08 0,73-0,81 0,78 0,71 0,84
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 21 0,83 0,09 0,79-0,87 0,84 0,76 0,89
0,83 AGA-FG 19 0,82 0,10 0,77-0,87 0,85 0,73 0,89 Tabelle 11 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts des Resistenzindex in der A.renalis dextra der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
Der Pulsatilitätsindex der Arteria renalis dextra war an 11 der ersten 14
Lebenstage in der SGA-Gruppe höher als in der Gruppe der AGA-Frühgeborenen.
Besonders deutlich wurde der Unterschied in den ersten Lebenstagen. Über den
Verlauf der ersten beiden Lebenswochen konnte in beiden Gruppen ein Rückgang
des Pulsatilitätsindex beobachtet werden.
Ergebnisse 31
Abbildung 15 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum des Pulsatilitätsindex der Arteria renalis dextra der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Die bereits in Abbildung 15 dargestellten Unterschiede werden bei der Aufteilung
des Beobachtungszeitraums in drei Abschnitte an den Tagen 1-4 statistisch
signifikant (s. Tab.12). Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 2,21 0,95 1,79-2,64 2,06 1,49 2,91 0,04 AGA-FG 21 1,66 0,57 1,40-1,92 1,65 1,19 1,82
Tag 5-9 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 1,64 0,43 1,45-1,83 1,58 1,36 1,86
0,29 AGA-FG 19 1,48 0,26 1,36-1,61 1,55 1,20 1,71
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 21 1,72 0,56 1,47-1,98 1,73 1,37 1,86
0,79 AGA-FG 20 1,65 0,39 1,47-1,83 1,74 1,20 1,71 Tabelle 12 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts des Pulsatilitätsindex in der A.renalis dextra der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
Der Verlauf der systolischen Geschwindigkeit in der Arteria renalis dextra wird in
Abbildung 16 dargestellt. In der Gruppe der AGA-Frühgeborenen konnten höhere
Flussgeschwindigkeiten gemessen werden. Die systolische Geschwindigkeit stieg
über den Zeitraum der ersten 14 Lebenstage in beiden Gruppen an.
Ergebnisse 32
Abbildung 16 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum der systolischen Geschwindigkeit in der Arteria renalis dextra in cm/s der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Signifikante Unterschiede innerhalb der drei Abschnitte ergaben sich jedoch nicht.
Die mittels Mann-Whitney-U-Test ermittelten p-Werte lagen stets >0,05 (s. Tab. 13). Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert
Tag 5-9 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 31,6 8,7 27,8-35,5 30,1 26,4 35,5
0,85 AGA-FG 19 33,2 11,7 27,6-38,8 30,4 22,8 38,6
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 39,6 15,3 32,8-46,4 40,2 28,2 54,6
0,21 AGA-FG 20 46,0 14,0 39,5-52,6 45,2 33,0 55,5 Tabelle 13 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts der systolischen Geschwindigkeit in der Arteria renalis dextra in cm/s der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
Im Vergleich der diastolischen Geschwindigkeit wurden in der Gruppe der AGA-
Frühgeborenen höhere Werte gemessen. Wie die systolische Flussgeschwindigkeit,
steigt auch die diastolische Flussgeschwindigkeit in beiden Gruppen im Verlauf an.
Ergebnisse 33
Die bereits in der vorangegangen Grafik dargestellten Unterschiede werden bei der
Aufteilung des Beobachtungszeitraums in drei Abschnitte an den Tagen 1-4 und 10-
14 statistisch signifikant (s. Tab. 14). Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert
Tag 5-9 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert
Abbildung 17 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum der diastolischen Geschwindigkeit in der Arteria renalis dextra in cm/s der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 12,3 10,2 7,8-16,8 9,1 7,9 13,0 0,02 AGA-FG 19 19,2 11,6 13,6-24,8 18,9 9,8 24,5 Tabelle 14 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts der diastolischen Geschwindigkeit in der Arteria renalis dextra in cm/s der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
Abbildung 18 zeigt den Verlauf der mittleren Geschwindigkeit in der Arteria
renalis dextra beider Gruppen. Während der ersten vier Lebenstage wurden in der
Gruppe der AGA-Frühgeborenen niedrigere mittlere Flussgeschwindigkeiten
gemessen. Im Laufe der 14 Lebenstage nahm die mittlere Flussgeschwindigkeit
innerhalb beider Gruppen zu, wobei der Anstieg in der AGA-Gruppe deutlicher
ausfiel, so dass die Frühgeborenen der Vergleichsgruppe ab dem fünften
Lebenstag überwiegend höhere mittlere Flussgeschwindigkeiten als die
Frühgeborenen der SGA-Gruppe aufwiesen.
Abbildung 18 Darstellung von Median, oberes/unteres Quantil, Maximum/Minimum der mittleren Geschwindigkeit in der Arteria renalis dextra in cm/s der SGA- & AGA-Frühgeborenen über die ersten 14 Lebenstage
Innerhalb der drei Abschnitte ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (p-Wert
jeweils > 0,05).
Ergebnisse 35
Tag 1-4 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 21 13.4 4,2 11,5-15,3 12,3 10,4 13,8
0,12 AGA-FG 19 11,1 4,3 9,0-13,1 11,3 8,0 14,6
Tag 5-9 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 12,9 4,8 10,8-15,0 13,0 9,9 16,9
0,41 AGA-FG 19 14,9 6,2 11,9-17,9 15,2 9,7 18,2
Tag 10-14 n MW SD 95%KI Median 25% Quartil 75% Quartil p- Wert SGA-FG 22 15,3 9,0 11,3-19,3 15,9 6,9 19,9
0,29 AGA-FG 19 17,6 8,1 13,7-21,5 17,0 11,1 23,7 Tabelle 15 Darstellung der Anzahl, des Mittelwerts, der SD, des 95% KI, des Medians, des 25% und 75% Quartils und des p-Werts der mittleren Geschwindigkeit in der Arteria renalis dextra in cm/s der SGA- und AGA-FG (in 3 Abschnitte gegliedert)
4.10 Medikation mit Dopamin
Während der ersten 14 Lebenstage wurde täglich die Therapie mit Dopamin
dokumentiert. Im Laufe der ersten beiden Lebenswochen zeigte sich eine
insgesamt geringere Anwendung von Dopamin in der Gruppe der AGA-
Frühgeborenen. Ab dem 10. Lebenstag benötigte kein Kind der eutrophen Gruppe
Dopamin zur Unterstützung der Nierenperfusion. Die Gruppe der SGA-
Frühgeborenen erhielt an 12 der ersten 14 Lebenstage häufiger Dopamin als die
AGA-Gruppe (s. Abb. 19).
Abbildung 19 Vergleich der Gabe von Dopamin zwischen SGA- und AGA-Frühgeborenen während der ersten 14 Lebenstage in Prozent
Mit Hilfe des exakten Tests nach Fischer wurden signifikante Unterschiede in Bezug
auf die Gabe des Medikaments zwischen beiden Gruppen ermittelt. Dafür erfolgte
die Aufteilung der ersten 14 Lebenstage in drei Abschnitte.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Anzahl der Patienten, welche innerhalb der
jeweiligen Abschnitte Dopamin mindestens einmal, beziehungsweise nie erhalten
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Tag
1Ta
g 2
Tag
3Ta
g 4
Tag
5Ta
g 6
Tag
7Ta
g 8
Tag
9Ta
g 10
Tag
11Ta
g 12
Tag
13Ta
g 14
SGA-FG
Dopamin erhalten kein Dopamin erhalten
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Tag
1Ta
g 2
Tag
3Ta
g 4
Tag
5Ta
g 6
Tag
7Ta
g 8
Tag
9Ta
g 10
Tag
11Ta
g 12
Tag
13Ta
g 14
AGA-FG
Dopamin erhalten kein Dopamin erhalten
Ergebnisse 36
haben. Statistisch signifikante Unterschiede zeigten sich an den Lebenstagen 5-9.
Während innerhalb dieses Abschnitts lediglich zwei Frühgeborene der AGA-Gruppe
mindestens einmal Dopamin erhielten, benötigten 9 Frühgeborene in der SGA-
Gruppe Dopamin zur Unterstützung der Nierenperfusion. Im dritten Abschnitt
(Lebenstag 10-14) ergab sich ebenfalls ein deutlicher Unterschied in der
Dopamintherapie (p-Wert = 0,05).
Tag 1-4
Tag 5-9
Tag 10-14
SGA AGA SGA AGA SGA AGA Dopamin erhalten 5 6 9 2 4 0 Kein Dopamin erhalten 18 18 14 22 19 24 p-Wert 0,53 0,015 0,05 Tabelle 16 Darstellung der Anzahl der SGA- und AGA-FG, welche während der jeweiligen Abschnitte Dopamin erhalten/ nicht erhalten haben (mit Darstellung des p-Werts)
Ergebnisse 37
4.11 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse
• Beim Vergleich des mittleren arteriellen Blutdrucks konnte zwischen beiden
Gruppen kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.
• SGA-Frühgeborene wurden während des gesamten Beobachtungszeitraums
häufiger maschinell beatmet.
• Während sich die Einfuhr (pro kg KG) nicht signifikant unterschied, zeigte
sich in der Vergleichsgruppe (AGA-FG) innerhalb der ersten beiden
Abschnitte (Lebenstag 1-9) eine statistisch signifikant höhere Ausfuhr (pro kg
KG).
• In der zweiten Lebenswoche wurden in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen
mehr Ödeme als in der Gruppe der AGA-Frühgeborenen dokumentiert.
• Der Resistenzindex der Arteria renalis war vor allem während der ersten
Lebenstage in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen höher als in der AGA-
Gruppe.
• Der Pulsatilitätsindex der Arteria renalis zeigte im ersten Abschnitt
(Lebenstag 1-4) statistisch signifikant höhere Werte in der Studiengruppe
(SGA-Frühgeborene).
• In der AGA-Gruppe war die systolische Flussgeschwindigkeit der Arteria
renalis an 13 Tagen der ersten beiden Lebenswochen höher als in der SGA-
Gruppe.
• An den Tagen 1-4 und 10-14 konnten in der Gruppe der AGA-
Verschiedene Studien untersuchten bereits den Zusammenhang zwischen SGA-
Frühgeborenen und dem erhöhten Risiko einen arteriellen Hypertonus in der
Kindheit, Adoleszenz und im Erwachsenalter zu entwickeln (Barker 2006, Gortner
2007). Eine Erniedrigung des Geburtsgewichts um 1000 Gramm ist mit einer
Erhöhung des systolischen Blutdrucks um 3-6 mmHg im Erwachsenenalter assoziiert
(Cheung et al. 2000, Barker 2006).
Huxley et al. verglichen 2002 55 Studien, welche sich mit der Frage nach einer
inversen Korrelation zwischen Geburtsgewicht und dem erhöhten Risiko für arterielle
Hypertonie im Jugend- und Erwachsenenalter befassten. Generell konnte dies in der
Mehrzahl der Studien nachgewiesen werden. Je größer die Fallzahlen der Studien
jedoch waren, desto geringer fiel die negative Korrelation aus, so dass man davon
ausgehen muss, dass neben dem Geburtsgewicht vielfältige Faktoren einen Einfluss
auf die spätere Entwicklung eines arteriellen Hypertonus haben.
Neben einem chronisch erhöhtem Cortisol-Spiegel (t al. 2001) haben ehemals IUGR-
Kinder eine geringere Nephronenzahl (Luyckx & Brenner 2005). Auch
Veränderungen im Renin-Angiotensin-System mit erhöhter Renin- und ACE-Aktivität
werden diskutiert (Langley-Evans et al. 1999). Des Weiteren wird ein durch
intrauterin restriktives Wachstum induzierter Elastinmangel in der Gefäßwand
beschrieben, wodurch es zu einer geringeren Elastizität der arteriellen Gefäße
kommt (Cheung et al. 2004; Levent et al. 2009).
Während das Risiko für arterielle Hypertonie als Langzeitfolge intrauteriner
Wachstumsrestriktion hinreichend erforscht wurde, liegen nur vereinzelt Daten über
den arteriellen Blutdruck IUGR-Frühgeborener unmittelbar postnatal vor.
Im Rahmen der vorliegenden Studie konnten während der ersten beiden
Lebenswochen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des mittleren arteriellen
Blutdrucks festgestellt werden. Dies korreliert mit den Ergebnissen der Studie von
Robel-Tillig et al., in der sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen SGA-
und AGA-Frühgeborenen ergab (Robel-Tillig et al. 2003). Zum selben Ergebnis
kamen Matsuoka et al. 2007. Auch in der Arbeit von Jaime C. Smal et al. aus dem
Jahr 2009 konnten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des mittleren
Diskussion 43
arteriellen Blutdrucks nachgewiesen werden. Innerhalb der SGA-Gruppe zeigte sich
jedoch eine inverse Korrelation zwischen dem Geburtsgewicht und arteriellem
Blutdruck. Die SGA-Frühgeborenen mit dem geringsten Geburtsgewicht wiesen den
höchsten arteriellen Blutdruck auf.
5.2.4 Pulmonale Adaptation
In der Studie von Jang et al. (2011) zeigte sich, dass unter den IUGR-Frühgeborenen
eine statistisch signifikant vermehrte Notwendigkeit bestand, diese endotracheal zu
intubieren. Baschat et al. wiesen 2000 nach, dass eine positive Korrelation zwischen
der Schwere der intrauterinen Wachstumsrestriktion und der Dauer der postnatalen
maschinellen Beatmung besteht. Diese Ergebnisse stimmen mit denen der
vorliegenden Arbeit überein. SGA-Frühgeborene wurden während der ersten beiden
Lebenswochen häufiger und über einen längeren Zeitraum maschinell beatmet als
die Vergleichsgruppe. Vor allem während der ersten Lebenstage benötigten viele
SGA-Frühgeborene eine maschinelle Beatmung, während Frühgeborene der AGA-
Gruppe hauptsächlich mit einer CPAP-Atemhilfe auskamen.
Auffallend war jedoch, dass an den ersten drei Lebenstagen mehr SGA-
Frühgeborene als AGA-Frühgeborene spontan ohne Atemhilfe atmeten. Eventuell
stellt die unmittelbar postnatal gute pulmonale Situation SGA-Frühgeborener einen
Anpassungsmechanismus der intrauterin anhaltend chronischen Hypoxie dar. Dieses
Phänomen ist jedoch nur von kurzer Dauer. Im weiteren Verlauf spiegelte sich die
schlechtere Lungenfunktion IUGR-Frühgeborener aufgrund der intrauterin gestörten
pulmonalen Entwicklung wider. In der vorliegenden Arbeit atmeten ab dem 8.
Lebenstag mehr AGA-Frühgeborene als SGA-Frühgeborene spontan ohne
Atemhilfe. Während der Bedarf an einer CPAP-Atemhilfe innerhalb der SGA-Gruppe
über den gesamten Beobachtungszeitraum nahezu konstant blieb, sank dieser in der
AGA-Gruppe zu Gunsten der spontanen Atmung ohne Atemhilfe.
Für die schlechtere pulmonale Funktion SGA-Frühgeborener wird neben strukturellen
Veränderungen wie einer verdickten Blut-Luft-Schranke eine geringere Anzahl an
Alveolen im Gegensatz zu AGA-Frühgeborenen verantwortlich gemacht (Maritz et al.
2001). Tierexperimentell konnte bei IUGR-Feten ein verminderter Surfactantgehalt
nachgewiesen werden (Lin et al. 1991). Bei chronisch anhaltender intrauteriner
Diskussion 44
Hypoxie kommt es zu einer Reduktion der pulmonalen Perfusion mit nachfolgend
negativer Auswirkung auf das Lungenwachstum (Abman et al. 1987).
5.2.5 Renale Adaptation
Die Beurteilung der renalen Adaptation IUGR-Frühgeborener erfolgte im Rahmen
dieser Studie anhand der Urinausscheidung, des Ödemstatus und der renalen
Perfusion.
Die intrauterine Wachstumsrestriktion zieht bereits pränatal, aufgrund chronischer
Hypoxie, eine Vielzahl hämodynamischer Veränderungen nach sich. Die Schwere
der Hypoxie und die daraus resultierende Beeinträchtigung der Organperfusion
lassen sich mit Hilfe der Dopplersonografie beurteilen. Während Herz und Hirn
vermehrt perfundiert werden, setzt bei Organen wie Darm, Niere und Haut eine
sogenannte „Sparschaltung“ ein (Saling 1966).
Dopplersonografisch zeigt sich diese hämodynamische Umverteilung unter anderem
in einer Erhöhung des Pulsatilitätsindex der Aorta descendens (Arabin et al. 1987)
und folglich auch der A. renalis (Vyas et al. 1989). Einen signifikanten Anstieg des
Pulsatilitätsindex in der Arteria renalis von IUGR-Feten im Vergleich zu AGA-Feten
wurde in der Arbeit von Arduini und Rizzo aus dem Jahr 1991 beschrieben.
Der Pulsatilitätsindex der A. renalis korreliert negativ mit der Menge des
Fruchtwassers bei IUGR-Feten (Arduini & Rizzo 1991). Mari et al. schlossen aus
einem höheren Pulsatilitätsindex der Arteria renalis im Vergleich zur Arteria
mesenterica superior eine Bevorzugung der Perfusion des Darms gegenüber der
Niere (Mari et al. 1995).
Im Gegensatz dazu stellte die Studiengruppe um Benavides-Serralde auch bei
schwerer intrauteriner Wachstumsrestriktion keine signifikante Zunahme des
Pulsatilitätsindex der Arteria renalis bei IUGR-Feten fest (Benavides-Serralde et al.
2011). In den Untersuchungen von Stigter et al. ergab sich ebenfalls keine inverse
Korrelation zwischen IUGR-Feten und dem Pulsatilitätsindex der Arteria renalis
(Stigter et al. 2001).
Diskussion 45
Konträr zu den Ergebnissen von Stigter et al. und Benavides-Serralde et al. wies die
Arbeitsgruppe um Kempley nicht nur pränatal einen signifikant höheren
Pulsatilitätsindex der Arteria renalis bei IUGR-Feten im Vergleich zu nicht-IUGR-
Feten nach. Auch postnatal blieb der signifikante Unterschied bestehen (Kempley et
al. 1996).
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie korrelieren mit denen von Kempley et al.
Zwischen dem ersten und vierten Lebenstag konnte ein statistisch signifikant höherer
Pulsatilitätsindex der Arteria renalis in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen im
Vergleich zur Gruppe der AGA-Frühgeborenen gemessen werden. Im Verlauf der
ersten beiden Lebenswochen glichen sich die Pulsatilitätsindizes beider Gruppen an.
Dabei zeigte der Pulsatilitätsindex in der Gruppe der AGA-Frühgeborenen über den
Beobachtungsraum der ersten zwei Lebenswochen eine geringere Regredienz als
der Pulsatilitätsindex in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen.
Auch der Resistenzindex war in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen vor allem
während der ersten 10 Lebenstage im Durchschnitt höher als in der
Vergleichsgruppe der AGA-Frühgeborenen. An 10 der ersten 14 Lebenstage wies
die Gruppe der SGA-Frühgeborenen einen höheren Resistenzindex im Vergleich zur
AGA-Gruppe auf. Gegen Ende des Beobachtungszeitraums glichen sich auch die
Resistenzindizes beider Gruppen an.
Im Rahmen der intrauterinen Wachstumsrestriktion zeigt sich pränatal eine
signifikante Abnahme der maximalen Flussgeschwindigkeit in der Arteria renalis. In
Folge dessen kommt es zu einer verminderten renalen Perfusion mit Abnahme der
Urinproduktion und des Fruchtwassers (Stigter et al. 2001).
In der vorliegenden Untersuchung blieb die pränatal verminderte renale Perfusion
auch postnatal bestehen. In der Gruppe der SGA-Frühgeborenen konnte an 13 der
ersten 14 Lebenstage eine niedrigere systolische Flussgeschwindigkeit im
Vergleich zur Gruppe der AGA-Frühgeborenen gemessen werden. Signifikante
Unterschiede zeigten sich jedoch nicht. In beiden Gruppen wurde über den Zeitraum
der ersten beiden Lebenswochen ein Anstieg der systolischen Flussgeschwindigkeit
beobachtet.
Diskussion 46
In der Arbeit von Kempley et al. ergaben sich in Bezug auf die mittlere Flussgeschwindigkeit der Arteria renalis sowohl prä- als auch postnatal signifikante
Unterschiede zwischen der SGA- und AGA-Gruppe (Kempley et al. 1996). Bereits
1993 konnte die Arbeitsgruppe um Kempley eine signifikant erniedrigte mittlere
Flussgeschwindigkeit in der Arteria renalis IUGR-Frühgeborener nachweisen
(Kempley et al. 1993). In der vorliegenden Arbeit wies die Gruppe der SGA-
Frühgeborenen an 10 Tagen der ersten beiden Lebenswochen eine geringere
mittlere Flussgeschwindigkeit auf. Ein signifikanter Unterschied bestand jedoch nicht.
Auch die diastolische Flussgeschwindigkeit war an 11 der ersten 14 Lebenstage
in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen niedriger als in der AGA-Gruppe mit
signifikantem Unterschied an den Lebenstagen 1-4 und 10-14.
1987 konnte die Arbeitsgruppe um Deutinger eine signifikant geringere
Urinproduktion bei IUGR-Feten gegenüber nicht wachstumsrestriktiven Feten
nachweisen. In der vorliegenden Arbeit zeigte sich bei nicht differentem
Flüssigkeitsangebot beider Gruppen zwischen dem ersten und neunten Lebenstag
eine signifikant geringere Urinausscheidung in der Gruppe der SGA-
Frühgeborenen im Vergleich zur Gruppe der AGA-Frühgeborenen.
Deutinger et al. wiesen 1987 bereits nach, dass eine verminderte renale Perfusion zu
einer signifikant geringeren Urinproduktion und somit zu einem Oligohydramnion
führt (Deutinger et al. 1987). 1991 untermauerte Miura im Rahmen einer Studie diese
These. Er beschrieb eine negative Korrelation zwischen dem Pulsatilitätsindex der
Arteria renalis und der Urinproduktion von IUGR-Feten (Miura 1991). Die Studie von
Kusuda et al. konnte 1999 zeigen, dass eine lineare Korrelation zwischen dem
mittleren renalen arteriellen Blutfluss und der Urinausscheidung besteht. Je höher
der mittlere renale Blutfluss IUGR-Frühgeborener war, desto besser schieden diese
Urin aus. Kusuda et al. beschrieben in der Arbeit einen Schwellenwert des mittleren
renalen Blutflusses von 10cm/s, ab dem eine adäquate Urinausscheidung stattfindet
(Kusuda et al. 1999).
Bei erhöhtem Pulsatilitäts- und Resistenzindex und geringerer renaler
Blutflussgeschwindigkeit in der Gruppe der IUGR-Frühgeborenen konnte auch in
dieser Studie ein Zusammenhang zwischen verminderter renaler Perfusion und
statistisch signifikant geringerer Urinausscheidung nachgewiesen werden.
Diskussion 47
Die postnatal persistierende Minderperfusion der Niere bei ehemals IUGR-Feten
spiegelt sich in vermehrtem Auftreten von Ödemen in der zweiten Lebenswoche
wider. Am Ende des Beobachtungzeitraums wiesen die meisten AGA-
Frühgeborenen keine peripheren Ödeme mehr auf. Auch im Ausprägungsgrad
peripherer Ödeme zeigten sich Unterschiede. Während in der Gruppe der SGA-
Frühgeborenen bis zum Ende des Beobachtungszeitraums Ödeme III° auftraten,
konnten diese in der Gruppe der AGA-Frühgeborenen ab dem 10. Lebenstag nicht
mehr beobachtet werden. Bei AGA-Frühgeborenen zeigten sich hauptsächlich
Ödeme I°.
Zusammenfassend ließen sich in der Gruppe der SGA-Frühgeborenen sowohl
erniedrigte Flussgeschwindigkeiten in der Arteria renalis als auch erhöhte
Pulsatilitäts- und Resistenzindizes messen. Dies spricht für einen verminderten
Blutfluss zur Niere, der sich klinisch in einer signifikant geringeren Urinausscheidung
mit vermehrter Ödembildung äußert. In Folge dessen erhielten SGA-Frühgeborene
häufiger Dopamin zur Unterstützung der Nierenperfusion mit statistisch signifikantem
Unterschied an den Lebenstagen 5-9.
Der Verlauf der Parameter deutet darauf hin, dass die pränatal bestehende
Minderperfusion der Nieren vor allem in den ersten Lebenstagen in der Gruppe der
SGA-Frühgeborenen weiterhin persistiert, sich im Laufe der ersten beiden
Lebenswochen jedoch verbessert und der Vergleichsgruppe annähert.
Diskussion 48
5.3 Diskussion der Methoden
Im Rahmen der Arbeit wurden postnatal 23 wachstumsretardierte und 24 nicht-
wachstumsretardierte Frühgeborene beobachtet. Dabei unterschieden sich die
Gruppen statistisch signifikant im Geburtsgewicht und Geburtsgröße, jedoch nicht im
Gestationsalter und Geschlecht.
Die Frühgeborenen beider Gruppen wurden über einen Zeitraum von zwei Wochen
untersucht. Viele vorangegangene Studien über das postnatale Outcome
wachstumsrestriktiver Frühgeborener wiesen einen kürzeren Beobachtungszeitraum
auf (Smal et al. 2009). Die Studie über die postnatale renale Perfusion
wachstumsretardierter Frühgeborener von Kempley et al. 1996 beobachtete die
Kinder bis zum 9. Lebenstag.
Die Fallzahl dieser Studie ist mit insgesamt 47 Frühgeborenen niedriger als
vorangegangene Studien, die sich ebenfalls mit dem postnatalen Outcome
wachstumsretardierter Frühgeborene beschäftigten (Smal et al. 2009, Robel-Tillig et
al. 2003). Es existieren jedoch auch Arbeiten, die auf geringere Fallzahlen aufgebaut
sind. Kempley et al. untersuchten in der Arbeit von 1996 13 wachstumsrestriktive
Frühgeborene. Hinzu kommt, dass es nicht immer möglich war, die renale Perfusion
jedes Frühgeborenen täglich zu messen, so dass sich die Fallzahl an einigen Tagen
nochmal verringerte. Zusammenfassend wäre eine größere Fallzahl wünschenswert
gewesen.
Wichtigster Parameter zur Beurteilung der postnatalen Nierenfunktion stellte die
Messung der renalen Perfusion dar. Diese wurde bei jedem Frühgeborenen in der
Arteria renalis dextra von dorsal durchgeführt. Die dopplersonografischen
Messungen wurden dabei jedoch von verschiedenen Personen vorgenommen. Dies
könnte trotz definierter Messstelle zu Verzerrungen der Daten führen.
Die Bestimmung des Ödemstatus wurde hauptsächlich seitens des Pflegepersonals
vorgenommen. Die Einteilung in die Schweregrade 1-3 ist subjektiv und kann von
Person zu Person unterschiedlich eingeschätzt werden.
Der arterielle Blutdruck wurde non-invasiv mittels Blutdruckmanschette bestimmt. Im
Rahmen dieser Arbeit wurde sowohl der minimale diastolische und systolische als
auch der maximale diastolische und systolische arterielle Blutdruck für jeden Tag des
Diskussion 49
Beobachtungszeitraums ausgewertet. Damit werden nur Spitzenwerte, jedoch keine
tatsächlichen Mittelwerte erfasst. Des Weiteren können bei fehlerhafter Auswahl der
Neben einer postnatal renalen Minderperfusion IUGR-Frühgeborener zeigte sich im
Rahmen der Studie eine pulmonale Beeinträchtigung. SGA-Frühgeborene wurden
häufiger und über einen längeren Zeitraum maschinell beatmet.
Aufgrund der bisher geringen Studienlage über die postnatale renale Perfusion
ehemals intrauterin wachstumsrestriktiver Feten sind weitere Studien mit eventuell
größeren Fallzahlen nötig.
Diese Studie soll dazu beitragen, die Datenlage zur postnatal renalen Perfusion
IUGR-Frühgeborener zu verbessern. Mit zunehmendem Wissen über die renale
Situation IUGR-Frühgeborener ist es möglich, standardisierte Follow-up- und
Therapieprotokolle in der Neonatalperiode und darüber hinaus zu entwickeln und
somit die bereits bekannten Langzeitrisiken, wie Niereninsuffizienz und arterielle
Hypertonie, zu reduzieren.
Zusammenfassung der Arbeit 52
6 Zusammenfassung der Arbeit
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
Renale Funktion wachstumsretardierter Frühgeborener mit intrauteriner
Perfusionsstörung im Vergleich zu nicht-wachstumsretardierten Frühgeborenen ohne
intrauterine Perfusionsstörung
eingereicht von: Christin Forner
angefertigt an der Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin in
Leipzig, neonatologische Intensivstation
betreut von Frau Prof. Dr. med. Eva Robel-Tillig & Herrn Prof. Dr. med. Ulrich Thome
September 2014
Die intrauterine Wachstumsrestriktion des Feten hat eine persistierende chronische
intrauterine Hypoxie und eine Kreislaufzentralisation zu Gunsten lebenswichtiger
Organe zur Folge. Während Gehirn und Herz vermehrt perfundiert werden, setzt in
Organen wie Darm, Niere und Haut eine „Sparschaltung“ ein (Saling 1966).
Bereits seit den 1980er-Jahren beschäftigt man sich mit den Langzeitfolgen
intrauteriner Wachstumsretardierung (Barker et al. 1993). Seit einigen Jahren wird
auch die postnatale Adaptation IUGR-Frühgeborener zunehmend erforscht. Dabei
standen bisher vor allem die kardiale und zerebrale Situation im Vordergrund (Ley et
al. 1992, Robel-Tillig et al. 1997). Über die postnatale Nierenfunktion IUGR-
Frühgeborener existieren bisher nur wenige und zum Teil kontroverse Aussagen
(Kempley et al. 1993, Kolarovszka et al. 2008).
Aufgrund dessen erfolgte im Rahmen dieser Studie der Vergleich der postnatalen
Nierenfunktion 23 IUGR-Frühgeborener mit intrauteriner Perfusionsstörung mit 24
AGA-Frühgeborenen ohne pränatale Perfusionsstörung über einen Zeitraum der
ersten 14 Lebenstage hinsichtlich klinischer und dopplersonografischer Parameter.
Zusammenfassung der Arbeit 53
Dopplersonografisch ließen sich postnatal bei Frühgeborenen mit intrauteriner
Perfusionsstörung ein erhöhter Pulsatilitäts- und Resistenzindex sowie erniedrigte
Flussgeschwindigkeiten der Arteria renalis nachweisen. Eine signifikant geringere
Urinausscheidung und vermehrte Ödembildung im Vergleich zu AGA-Frühgeborenen
waren die Folge. Aufgrund der verminderten Nierenperfusion benötigten SGA-
Frühgeborene häufiger Dopamin zur Unterstützung der renalen Perfusion.
Hinsichtlich des arteriellen Blutdrucks ergaben sich keine statistisch signifikanten
Unterschiede.
Neben postnatal renaler Minderperfusion in Folge intrauteriner Wachstumsrestriktion
war auch die pulmonale Situation postnatal beeinträchtigt. SGA-Frühgeborene
wurden häufiger und über einen längeren Zeitraum maschinell beatmet.
Zusammenfassend persistiert die bei IUGR-Feten bekannte Minderperfusion der
Niere im Rahmen der Kreislaufzentralisation auch postnatal, so dass sowohl
diagnostische als auch therapeutische Konsequenzen für die neonatologische Praxis
zu bedenken sind.
Das Ziel ist es, mit zunehmendem Wissen über die renale Situation
wachstumsretardierter Frühgeborener die bereits bekannten Langzeitrisiken, wie
arterielle Hypertonie und Niereninsuffizienz zu reduzieren und somit ehemals IUGR-
Frühgeborenen ein weitgehend komplikationsarmes Leben zu ermöglichen.
Literaturverzeichnis 54
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